Granulomatosis de Wegener, Curso y Evolución

Hasta en un 86% de los casos se pueden evidenciar algunas formas de morbilidad permanente, como son: pérdida auditiva, deformidad nasal, estenosis traqueal, disminución de la visión, restricción pulmonar o lesión renal29.

El curso de la enfermedad es variable, existiendo casos con evolución muy benigna, hasta otros con evolución muy agresiva que en pocos días ponen en peligro la vida del paciente. Esto ha motivado a algunos autores a tratar de identificar varias formas de GW; es así como se ha propuesto dividir los casos en: “GW limitada” o “no renal” (compromiso pulmonar solamente) y “GW clásica”35, 97. El primer grupo tiene un curso benigno, responde bien a los esteroides y es de buen pronóstico; carece de compromiso renal, o si lo tiene no se trata de una glomerulonefritis sino una forma de angiitis benigna. Algunos consideran que dicha forma limitada no se puede considerar una GW, sino una forma de vasculitis granulomatosa localizada91. Es de anotar que como se comentó antes, el compromiso renal puede ser más tardío. Otro término que se ha empleado para esta forma limitada al tracto respiratorio de una vasculitis granulomatosa es el de “granulomatosis patérgica”, condición que se ha visto asociada a colitis ulcerativa97-98.

La mortalidad ha sido modificada por los tratamientos indicados en la enfermedad. Primero con el advenimiento de los glucocorticoides hacia 1950. La mortalidad en la era pre-esteroidea, era del 83% en 5 meses, para tener luego una sobrevida promedio de 12.5 meses99. Con la adición de ciclofosfamida en el tratamiento se obtiene una remisión de la enfermedad en el 75% de los casos29. Las recaídas de todas formas son comunes (Hasta en un 50% de casos), situación que se puede estar modificando en el momento dada la indicación de tratamientos de mantenimiento a largo plazo con dosis bajas semanales de metotrexate y/o trimetoprin-sulfametoxasol (T-S)100-104. La mortalidad se presenta principalmente por insuficiencia renal, enfermedad pulmonar e infecciones29.

Es de anotar que la cifras indicadas en cuanto morbimortalidad, pueden verse afectadas por el retardo en el diagnóstico, condición que en países desarrollados puede presentarse hasta en el 30% de casos29.

Los pacientes de edad tienen una evolución algo diferente, con una morbilidad mayor, principalmente a nivel del sistema nervioso y muscular. Se presenta un compromiso similar al de la polimialgia reumática, hecho que puede confundir inicialmente el diagnóstico105. Se ha descrito además un cuadro de vasculitis pulmonar muy agresiva que es causa importante de muerte106. Los efectos tóxicos de los medicamentos son más prominentes, y pueden contribuir a la morbimortalidad107-108. Es claro también que un temor de parte del médico por indicar los medicamentos en las dosis recomendadas puede influenciar también el control de la enfermedad106. Las sobreinfecciones son más comunes en este grupo etario107. Hay quienes postulan que el tratamiento convencional de esteroide más ciclofosfamida, es menos exitoso que en el joven106.

Paraclínicos

Pruebas generales de laboratorio:
Entre un 65 y 75% de los pacientes con GW presentan grados variables de anemia normocítica normocrómica, un 40% tienen leucocitosis y/o trombocitosis29. La leucopenia y la trombocitopenia, son secundarias al tratamiento. La velocidad de sedimentación globular (VSG), se encuentra elevada al igual que la proteína C reactiva (PCR), siendo buenos indicadores de actividad91. Hasta en el 60% de los casos hay positividad en el factor reumatoideo (FR), el cual se puede elevar en forma importante78. Las inmunoglobulinas (Ig M, Ig G, Ig M, Ig A) se encuentran elevadas en momentos de actividad de la enfermedad91. Los niveles de complemento suelen estar normales o ligeramente elevados91. Las crioglobulinas rara vez están positivas al igual que los ANAS y las células LE. Se han descrito casos aislados de coagulopatía de consumo91. El Parcial de Orina, muestra grados variables de hematuria, proteinuria, cilindruria (principalmente de tipo hemático)1.

ANCAs

Son anticuerpos contra proteínas contenidas en los gránulos azurófilos citoplasmáticos del neutrófilo. También pueden ser detectados en línea promielocítica HL-60109. No presentan reacción contra linfocitos ni contra eosinófilos110. Luego de ser fijados en alcohol los neutrófilos se cargan positivamente, y se fijan en sitios de carga negativa a nivel citoplasmático111. Su migración se da en diferentes sitios dependiendo del tipo de gránulo. El suero del paciente es aplicado a los neutrófilos y luego fijados, aplicándose entonces antiinmunoglobulina fluorescente, para poner en evidencia varios tipos de patrones111.

Los c-ANCAs, patrón clásico o citoplasmático a la inmunofluorescencia (Figura 4), reconoce a la PR3110, una serin-proteinasa neutra de 29KD. Se han informado en forma aislada en la literatura igual patrón de inmunofluorescencia en presencia de anticuerpos dirigidos a proteínas catiónicas de 57 KD y otra de 45 KD110. Los c-ANCAs tienen una asociación grande con la GW1, aunque también se ha descrito en forma muy ocasional en enfermedad de Kawasaki112, poliarteritis nodosa (PAN), poliangiitis microscópica (PAM) y síndrome de Churg-Strauss78. Los c-ANCAs constituyen en la actualidad una prueba de bastante utilidad para apoyar el diagnóstico de GW, siendo una prueba sensible (66%) y específica (98%)1. Sus títulos son importantes como marcadores de actividad1, 16, 18, e incluso como predictores de recaídas113.

Figura 4. Inmunofluorescencia indirecta utilizando neutrófilos
como sustrato. Obsérvese la fluoresceína tiñendo el citoplasma
de las células dando el patrón citoplasmático o -ANCA.

Los p-ANCAs, o con patrón perinuclear a la inmunofluorescencia (Figura 5), tienen como antígeno los gránulos con mieloperoxidasa fundamentalmente (90% de los casos)110, aunque se han informado anticuerpos que generan este patrón contra antígenos diferentes, entre ellos: elastasa113, catepsina G114, lactoferrina115, azurocidina116. Los p-ANCAs se presentan con frecuencia en PAM, GNPI-RP25-26 y uveítis idiopática117. Condiciones donde puede tener importancia clasificatoria. Se ha sugerido por ejemplo, clasificar las glomerulonefritis rápidamente progresivas (con formación de medias lunas), en tres tipos: las mediadas por complejos inmunes, las mediadas por anticuerpos antimembrana basal y las “pauciinmunes”, o p-ANCAs positivas.

Figura 5. Inmunofluorescencia indirecta utilizando neutrófilos
como sustrato. Obsérvese la fluoresceína tiñendo el borde de los
núcleos de las células dando el patrón periférico o pANCA.

Estas últimas a su vez se dividen en forma idiopática, y asociada a vasculitis (GW o PAN)118 (Tabla 2).

Tabla 2. Algoritmo del análisis serológico de las glomerulonefritis rápidamente
progresivas. ANCA: Anticuerpo Anticitoplasmático del neutrófilo, MBG: MSembrana
Basal Glomerular, CI: Complejos Inmunes, GN: Glomerulonefritis. Basado en Ref. 118

Con menos frecuencia y títulos bajos los p-ANCAs se han encontrado en diferentes condiciones clínicas como son: PAN110, lupus eritematoso sistémico (LES)119, artritis reumatoidea con vasculitis115, 120, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn121-122, hepatitis autoinmune123, neoplasias124, uso de algunos medicamentos como la hidralazina y los antitiroideos125, fibrosis quística126, cromomicosis127, paracoccidioidomicosis128, síndrome de Sjögren129, dermatomiositis129, policondritis recurrente130, síndrome antifosfolípidos131, endocarditis infecciosa132 y sarcoidosis133.

Otro patrón de ANCAs llamado específico o no específico, con una fluorescencia citoplasmática uniforme no granular, tiene poca importancia clínica133. Se han observado en un sinnúmero de condiciones autoinmunes133.

Radiología

Es importante destacar aquí el aspecto de la placa de tórax en la GW. El hallazgo más importante son los nódulos entre 1 y 5 cms. de diámetro que se encuentran en los lóbulos inferiores y medios de ambos pulmones (Figuras 6 y 7)134. Pueden cavitarse o presentar patrones migratorios134. Por lo regular duran entre 8 y 12 semanas, aunque se han informado casos de persistencia mayores134. Hasta en un 20% de los casos se aprecian derrames pleurales de diferente grado29. Se aprecian infiltrados alveolares difusos en el contexto de una hemorragia alveolar difusa135. En forma menos frecuente se encuentran linfadenopatías tanto hiliares como mediastinales78 y patrones de compromiso intersticial78. La TAC de tórax define mejor estos hallazgos radiológicos.

Se debe realizan diagnóstico diferencial con metástasis, neumonías o tuberculosis.

Figura 6. Nódulos múltiples de diferente tamaño, localizado
en los lóbulos medios y superiores de ambos hemitórax.

Figura 7. Nódulo pulmonar en la región
superior de hemitórax izquierdo