Granulomatosis de Wegener

*Carlos Alberto Cañas Dávila, Internista Reumatólogo. Clínica Valle del Lilly-Cali;
**José Félix Restrepo Suárez, Internista Reumatólogo.Profesor Asociado.Coordinador
Unidad de Reumatología. Departamento de Medicina Interna. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional de Colombia. Bogotá;***Antonio Iglesias Gamarra, Internista
Reumatólogo. Profesor Titular. Unidad de Reumatología.Departamento de Medicina
Interna. Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Colombia. Bogotá

Resumen

Objetivo: Realizar una revisión de la literatura médica reciente con respecto a los aspectos etiopatogénicos y clínicos de la Granulomatosis de Wegener (GW).

Fuente de Datos: Se realiza una búsqueda en la base de datos Medline (1990-2000) que comprendiera tópicos relacionados con etiología, epidemiología, patología, patogenia y clínica de la GW.

Selección del estudio: Se estudiaron 650 resúmenes, encontrando que 125 de ellos informaban tópicos relacionados con el tema que deseabamos estudiar. Se prosiguió con la consecución de los artículos. Algunas referencias bibliográficas de éstos artículos se consideraron fundamentales para nuestro objetivos y se decidió su consecución.

Extraccion de los datos: Los artículos se clasificaron de acuerdo a sus objetivos y estrategias de ejecución, según se trataran de revisiones, artículos originales o informe de casos. Procedimos a su lectura y análisis, para la posterior elaboración de la revisión.

Síntesis de datos: Se realiza una compilación de la información basándose en un modelo que contiene los siguientes tópicos: definición, historia, epidemiología, etiopatogenia, patología, aspectos clínicos, curso y evolución, paraclínicos, criterios diagnósticos, marcadores de actividad y tratamiento.

Conclusion: La Granulomatosis de Wegener es una enfermedad infrecuente, cuyo conocimiento patogénico y terapéutico en la actualidad es bastante amplio. Plantea al clínico como reto inicial, un diagnóstico oportuno. Se resalta en forma especial el estudio de los anticuerpos anticitoplasmáticos del neutrófilo (ANCAs) con importancia patogénica, diagnóstica y de seguimiento, además de la terapéutica actual, que ha contribuido a la reducción de la mortalidad.

Summary

Objective: To review the recent medical literature with regard to the etiopathogenic and clinical aspects of the Wegener’s Granulomatosis (WG)

Data source: We carried out a search in the Medline’s database (1990-2000) that comprise topics related with etiology, epidemiology, pathology, and clinical aspect of WG.

Study selection: 650 abstracts were studied, finding that 125 of them informed topics related with the topic that we wanted to study. Then we got the articles. Some bibliographical references of these articles were considered fundamental for our objectives and we decided to got it too.

Data extraction: The articles were classified according to their objectives and execution strategies, as they were revisions, original articles or cases report. We proceeded to their reading and analysis, for the later elaboration of the revision.

Data synthesis: We made a selection of information based in the following model: definition, history, epidemiology, etiopathogenesis, pathology, clinical aspects, course and evolution, diagnosis criteria, activity markers and treatment.

Conclusion: WG is an infrecuent disease. The pathogenic and the therapeutic aspects are motives of recent and important advances in the medicine research, specially the state of the knowledge of antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCAs) and therapeutic tools which had decrease the mortality of this disesase.

Introducción

La Granulomatosis de Wegener (GW), es una enfermedad relativamente rara, pero que cuando se presenta al clínico plantea diversos aspectos diagnósticos y terapéuticos complejos. Para los investigadores, es motivo de una gama bastante interesante de aspectos patogénicos desde el descubrimiento de los anticuerpos anticitoplasmáticos del neutrófilo (ANCAs), y sus interacciones diversas con el endotelio y diferentes células del sistema inmune.

Lo anterior aunado al creciente desarrollo del conocimiento en el campo de las moléculas de adhesión y de las citoquinas, tanto en lo que respecta a aspectos fisiopatológicos como en lo relacionado con su utilidad como marcadores de actividad de la enfermedad. Motivados por una patología apasionante como es la Granulomatosis de Wegener, cuyo conocimiento se va despejando con el avance de la ciencia, se decide realizar la presente revisión con el propósito de aportar en forma resumida y práctica, algunos frentes que plantea la enfermedad.

Materiales y Métodos

Realizamos una búsqueda amplia en la base de datos Medline haciendo énfasis en los últimos diez años (1990 – 2000), en lo que respecta a la GW en cuanto su etiología, epidemiología, patología, patogenia y aspectos clínicos.

Se estudiaron 650 resúmenes, encontrando que 125 de ellos informaban los tópicos objetivos de nuestra revisión, procediendo a la consecución posterior de los artículos originales. Luego de realizar su lectura, encontramos de utilidad ampliar la bibliografía con algunos de los artículos referenciados en dichos trabajos.

Los artículos se clasificaron de acuerdo a sus objetivos y estrategias de ejecución, según se trataran de revisiones, artículos originales o informe de casos. Procedimos a su lectura detallada, análisis y ordenamiento, para la posterior elaboración de la revisión.

Definición

La Granulomatosis de Wegener es una enfermedad de etiología desconocida caracterizada por un complejo clínicopatológico en el contexto de una vasculitis granulomatosa de los tractos respiratorios alto y bajo, glomerulonefritis y grados variables de vasculitis de vasos de pequeño calibre1.

Historia

La concepción actual que tenemos de una enfermedad relativamente compleja como es la Granulomatosis de Wegener, es el resultado de la evolución de la medicina a partir de la mitad del siglo XIX.

El cambio de viejos paradigmas condujo a la medicina que disfrutamos en el presente; poco a poco los médicos se fueron alejando de las concepciones mágicas, escudriñando por diferentes métodos las causas de las enfermedades. Se desarrolla así la medicina experimental, la microbiología, la patología, la radiología, todas disciplinas que cambiaron para siempre el enfoque de la ciencia médica.

La ocurrencia de un paciente con las manifestaciones de la Granulomatosis de Wegener en la antigüedad, podría haber sido motivo de disquisiciones religiosas, mágicas, elucubraciones donde se confunde lo sobrenatural con lo natural.

Los médicos de tiempos posteriores a Hipócrates, cuyos conceptos eran irrefutables, se basaron seguramente en profundas divagaciones filosóficas, en un mundo donde se empezaba a especular sobre el por qué de las cosas, y eso era lo importante2.

Así, los médicos por varios siglos explicaron las enfermedades realizando juicios complejos pero con pocas o nulas respuestas terapéuticas, lo que fue generando entre los pacientes un ambiente de escepticismo, e incluso de burla. Con la presencia de Pasteur en la medicina, la concepción empieza a ser diferente hasta nuestros días.

Hoy en día un paciente viéndose severamente comprometido en su estado general y en varios órganos, como es el caso de la GW, exige a su médico un diagnóstico preciso, etiológico, fisiopatogénico, basado siempre en confirmaciones paraclínicas que cada vez van siendo más complejas.

Pero para poder dar una respuesta aproximada a dichos interrogantes, la medicina tuvo que avanzar en el campo de las vasculitis, los tumores, las enfermedades granulomatosas, conceptos basados en el desarrollo de la anatomopatología. También haber buscado hasta la saciedad un agente infeccioso, haberle aplicado todos los métodos que se iban desarrollando desde los puntos de vista diagnóstico y experimental.

En 1931, Heinz Klinger describe el primer caso de la enfermedad que nos ocupa, considerándola como una forma de poliarteritis nodosa (PAN)3. En 1936 Friedrich Wegener, describió la triada: vasculitis necrotizante granulomatosa de los tractos respiratorios alto y bajo, vasculitis sistémica y glomerulonefritis necrotizante focal4. En 1954, Jacob Godman et al., ampliaron estos conceptos en más casos y depuraron mejor los aspectos patológicos de la enfermedad5. Nuevas publicaciones van ampliando diversos aspectos clínico patológicos de la GW6-11.

En 1964 aparecieron las primeras descripciones de anticuerpos dirigidos contra antígenos citoplasmáticos de granulocitos por parte de Faber et al12, y en 1973, por Allan Wiik, se realizaron las investigaciones que permitieron llegar a la conclusión de la existencia de anticuerpos anticitoplasmáticos del neutrófilo (ANCAs), y que su presencia se asocia con enfermedades colágenovasculares13.

En 1982, Davies et al., encuentran ocho pacientes con ANCAs positivos, que presentaban artralgias, mialgias, hematuria y en cuatro de ellos hemoptisis, con cambios vasculíticos, y desarrollo de glomerulonefritis necrotizante segmentaria con formación de medias lunas sin depósito de complejos inmunes14.

En 1984, Hall et al. describen cuatro pacientes más con cuadros clínicos articulares, renales y pulmonares similares, dos de ellos además con vasculitis cutánea y dos con síntomas gastrointestinales15. Esto orienta seguramente a Fokko Van den Woude et al. para que en 1985, concluyan luego de investigar sueros de pacientes con GW, que la presencia de un patrón especial en la inmunoflorescencia llamado “patrón citoplasmático” de los ANCAS (cANCAs), tendría una especificidad de 95% para el diagnóstico de la GW16; hechos que fueron posteriormente confirmados por otros17-18.

Los títulos de los ANCAs se correlacionan directamente con el grado de actividad de la enfermedad, y se empieza a considerar su importancia patogénica (W. L: Gross et al. en 1986)19. Otro patrón de ANCAs, el “periférico” (pANCAs), se empieza a correlacionar con otros tipos de vasculitis como la PAN, el síndrome de Churg Strauss20-21, así como la glomerulonefritis necrotizante pauciinmune rápidamente progresiva (GNPI-RP)22-24, y otras enfermedades autoinmunes, como resultado de investigaciones hacia la década de los 80´s.

En 1988 Falk y Jennette, llegan al concepto de que los anticuerpos dirigidos contra la proteinasa 3 (PR3), y contra la mieloperoxidasa (MPO), se correlacionan con la presencia de cANCAs y pANCAs así como de GW y poliangiitis microscópica (PAM), respectivamente25-26. Estos hallazgos fueron confirmados por otros27.
Dos hechos muy importantes en cuanto el desarrollo del tratamiento de la GW, fueron el descubrimiento de la cortisona y su utilidad en la enfermedad que nos ocupa, hacia 195028, y el efecto terapéutico de la ciclofosfamida al principio de la década de los 90´s, que modificó radicalmente el pronóstico de la enfermedad, llegándose a remisiones en la gran mayoría de los pacientes, aumentando muy significativamente la supervivencia. Estos trabajos fueron llevados a cabo por un grupo de investigadores del Instituto Nacional de Salud de Los Estados Unidos (NIH), liderado por Gary Hoffman, Gail S. Kerr y Anthony S. Fauci29.

En 1972 se describieron los dos primeros casos de GW en Colombia, por parte de los profesores Gabriel Toro, Odilio Méndez S., Hernán Alvarado C., Egon Lichtenberg y Jaime Castillo G.30

Epidemiología

La GW es una enfermedad de ocurrencia escasa. Se ha identificado en diferentes grupos etarios desde los 6 a los 92 años, con una edad media de 41 años31. Se presenta con igual frecuencia entre hombres y mujeres, sin embargo, algunas series de pacientes han informado ligeramente más frecuente en hombres que mujeres con una relación de 1.7:11. Es más común en blancos, con un porcentaje de 91%, frente a los casos de raza negra con 8%31.

La prevalencia en Estados Unidos es de 3 por 100.000 habitantes32, y en cuanto a la mortalidad, nos aproximamos al problema con un estudio epidemiológico, el cual informa que entre 1979 y 1988, se registraron 1784 muertes relacionadas con la enfermedad. Los casos nuevos se registraron principalmente entre las estaciones de primavera (34.5%) e invierno (29.8%)33, dato que para algunos apunta hacia una etiología viral desencadenante34.