JAVIER RAMIREZ FIGUEROA, MD
Internista- Reumatólogo, Hospital Militar Central
Universidad Nacional – Bogotá. Especialista Clínicas Médicas.
I.S.S. Cúcuta.
La Artritis Reumatoidea (AR), es una enfermedad caracterizada por inflamación sinovial poliarticular y erosión progresiva del cartílago y el hueso(1)
Aunque su etiología es desconocida, existe evidencia importante de que la enfermedad es perpetuada por citoquinas liberadas por las células T, en respuesta a un estímulo autoantigénico presente en las articulaciones(2,3).
Quienes tratan pacientes con AR, fácilmente perciben que el espectro clínico de la enfermedad es amplio y que existe un grupo de pacientes con una evolución agresiva los cuales se pueden identificar por una combinación de marcadores bien definidos (actividad erosiva, presencia de factor reumatoideo, títulos elevados de proteína C reactiva y la presencia del epítope reumatoideo)(4), los cuales requieren de un tratamiento temprano y agresivo.
La fisopatogenia de la AR, es compleja y compromete la infiltración y activación de varias poblaciones celulares y la liberación de muchos mediadores inflamatorios y destructivos, incluyendo citoquinas, prostaglandinas y metaloproteinasas. Los investigadores han sugerido que la interleuquina 1 B (I L-1B) y el Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF alfa) juegan un papel central en la patogénesis de la enfermedad(5).
La Ciclosporina A (CyA), es un undecapéptido cíclico aislado de un metabolito de los hongos Tolypocladium infflatum y Cylindrocarpon lucidum(6), descubierto en 1972 y usado ampliamente en el manejo de los pacientes transplantados.
En adelante se revisará la farmacocinética, el mecanismo de acción, la evidencia clínica de su utilidad, los efectos secundarios más importantes y las guías para el tratamiento de la AR con CyA.
Farmacocinética
Hasta el momento, se conocen nueve ciclosporinas pero solo la A, C y G tienen propiedades inmunológicas(7).
La droga, tiene una biodisponibilidad del 30 % en promedio y esta influenciada por la bilis y los alimentos(6). La concentración pico en sangre es de 1 a 8 horas y el sitio primario de absorción es el intestino delgado. Aproximadamente el 60-70 % del medicamento es tomado por las células sanguíneas principalmente los eritrocitos.
La ruta de eliminación principal es la vía biliar (90%) y es metabolizada por el sistema citocromo P450(8).
La Ciclosporina es lipofílica y para su mejor biodisponibilidad se desarrolló la preparación basada en microemulsión (Neoral)(9).
Mecanismo de acción
La CyA, actúa específica y reversiblemente sobre los linfocitos, en particular sobre las células T CD4+. La acción primaria sobre el sistema inmune es la inhibición de la síntesis y expresión de la interleuquina-2 (IL-2).
La CyA, difunde a través de la membrana celular, luego se une a la Cyclofilina en el citoplasma de la célula para formar un complejo con la Calcineurina(9), la cual tiene una actividad de fosfatasa. La Inhibición de la actividad de fosfatasa de la Calcineurina por el complejo CyA-Ciclofilina impide la unión del factor nuclear de las células T activadas, el cual estimula la transcripción del RNA mensajero para la IL-2 y otras citoquinas. En forma práctica se puede decir que la CyA bloquea la producción de la IL-2, la cual es clave en la activación y expansión clonal de las células T(10).
Evidencia clínica
La tendencia actual en el tratamiento de la AR, es iniciar mas temprano y con mayor agresividad los medicamentos inductores de remisión, con el fin de retardar la aparición de las deformidades.
Existe suficiente evidencia clínica, sustentada en estudios bien diseñados, doble ciego, placebo controlados(11-14), que permiten confirmar la eficacia de la CyA en el tratamiento de esta enfermedad. Las dosis utilizadas en estos estudios oscilan entre los 2,5 y los 10 mg/Kg. /día, con una tendencia a disminuir la dosis en la medida de la respuesta del paciente o ante la presencia de la toxicidad renal, documentada por la elevación de las cifras de creatinina.
Por otra parte en varios estudios(15-17), se ha podido comprobar el retardo en la progresión radiológica. Llama la atención en estos estudios que el medicamento se utilizó en pacientes con AR temprana a diferencia de los estudios anteriores cuya característica es la utilización del medicamento en pacientes con enfermedad de larga data o que no habían respondido a otros tratamientos de segunda línea.
También existen estudios comparativos de CyA con Cloroquina(18) y con Azatioprina(21), donde los resultados de las dos drogas son comparables. Las dosis utilizadas de Ciclosporina fueron de 2,5 mg/Kg./día y de 4,2 mg/Kg./día respectivamente.
Otra de las estrategias en el tratamiento de la AR es la combinación de medicamentos y es aquí donde quizás podemos obtener la mayor utilidad de la CyA, al usarla junto a otros medicamentos con mecanismo de acción diferente(10).
En un estudio multicéntrico Tugwell et al (19) utilizando 148 pacientes con AR quienes tenían una respuesta parcial al metotrexate demostraron que la CyA en combinación con el metotrexate era superior al metotrexate y placebo en todas las variables estudiadas incluyendo dolor, evaluación global por el médico y el paciente, estado funcional, número de articulaciones inflamadas y número de articulaciones dolorosas. La dosis promedio utilizada fue de 3 mg/Kg./día y la creatinina aumentó en promedio 12 + o – 24 mmol/l.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios más importantes son: la nefrotoxicidad y el aumento de las cifras tensionales(22). Feutren examinó los factores de riesgo para la nefropatía inducida por CyA en pacientes con enfermedades autoinmunes y concluyó que utilizando dosis menores de 5 mg/Kg./día y evitando el aumento de la creatinina por encima del 30 % de su nivel basal se podía minimizar el desarrollo de la toxicidad renal(23).
Otros efectos secundarios incluyen: Elevación de las aminotransferasas, Hirsutismo transitorio, hipertrofia gingival, polienuropatía y trastornos gastrointestinales.
El desarrollo de infección bacteriana no ha sido un problema con este medicamento como tampoco se ha podido demostrar un incremento en el riesgo de malignidad ni en la mortalidad de los pacientes con AR tratados con CyA (24).
Recomendaciones para el tratamiento
Las recomendaciones actuales están formuladas por el consenso internacional sobre CyA de 1996(20).
Previo al inicio del tratamiento el paciente debe tener evaluación de las cifras basales de creatinina en dos oportunidades diferentes, pruebas de función hepática, potasio sérico y parcial de orina.
La dosis recomendada de inicio es de 2,5 a 3,5 mg/ Kg/ día, administradas dos veces al día. Estas dosis han sido establecidas en estudios con pacientes de origen anglosajón principalmente, las cuales podrían ser altas para nuestra población; por este motivo el autor prefiere iniciar el tratamiento con dosis más bajas 1 –2 mg/Kg. día y observar la respuesta del paciente.
Las contraindicaciones establecidas son:
1) Pacientes con malignidad previa o actual.
2) Hipertensión arterial no controlada
3) Disfunción renal previa al inicio del tratamiento
4) Aumento de las aminotransferasas dos veces por encima del nivel normal.
La respuesta clínica se observa después de la 4ª a 8ª semanas. Si existe una respuesta subóptima la dosis de la CyA puede incrementarse de 0.5 a 1 mg/Kg./ día, a intervalos de 1 a 2 meses sin sobrepasar los 5 mg/Kg/día.
La dosis puede disminuirse en igual proporción, una vez que se haya estabilizado la enfermedad por tres meses, hasta las dosis más baja efectiva. Si después de tres meses la máxima dosis es parcialmente efectiva, otra medicación debe adicionarse al tratamiento o reemplazarla definitivamente.
Dada su mejor biodisponibilidad es preferible utilizar las preparaciones basadas en microemulsión(21).
Un cuidado especial merecen los pacientes mayores de 65 años, los pacientes con hipertensión controlada y el uso concomitante de AINEs, por el mayor riesgo de desarrollar toxicidad.
El uso de drogas que interfieran con la biodisponibilidad de la CyA (Ketoconazol, eritromicina, antagonistas del calcio, antagonistas H2 y anticonvulsivantes y rifampicina , aminoglicósidos), debe ser tenido en cuenta para el ajuste de las dosis.
En condiciones premalignas previas, el embarazo y lactancia se deben sopesar los riesgos frente a los beneficios del tratamiento.
La función renal y la presión arterial debe ser monitorizada inicialmente cada 2 semanas por tres meses y luego cada mes. Si la creatinina sérica incrementa por encima del 30% del nivel basal del paciente la dosis diaria debe disminuirse por 0,5 a 1 mg/Kg/día. Si después de reducir la dosis la creatinina permanece elevada debe ser suspendido el tratamiento por un mes y luego reiniciar si el nivel de creatinina disminuye a menos del 15 % del nivel basal del paciente. Si se desarrolla hipertensión esta debería ser tratada con antihipertensivos principalmente inhibidoras de la enzima convertidora de la angiotensina, ya que los anticálcicos, al utilizar el sistema citocromo P450, incrementan los niveles de la medicación.
Los niveles sanguíneos de la CyA no son necesarios para el seguimiento.
Bibliografía
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