Antimalaricos en el Tratamiento de la Artritis Reumatoidea

José Félix Restrepo Suarez
Profesor Asistente de Medicina Interna y Reumatología.
Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Colombia.

La Cloroquina(CQ) y la Hidroxicloroquina(HCQ) son 4 aminoquinolonas que se utilizan en el tratamiento de las enfermedades reumáticas; son los únicos antimaláricos que se utilizan en la práctica clínica diaria. Difieren solo por la sustitución de un grupo hidroxietil por un etil en el aminonitrogeno terciario de la cadena lateral de la Cloroquina. La hidroxicloroquina es la mas prescrita en los Estados Unidos; en nuestro medio se utiliza más la Cloroquina, posiblemente por las limitaciones económicas de nuestro país.

Estas drogas se derivan de la corteza del árbol peruano Cincona o Quina. Los agentes activos, la cinconina y la quinina, fueron aislados por Pelletier y Caventau en 18201 . Posteriormente se desarrollaron la Cloroquina y la Hidroxicloroquina con el ánimo de minimizar la toxicidad por antimaláricos. En 1959 Hobbs2 y asociados reconocieron que el tratamiento con estas drogas por largo inducían toxicidad retiniana, lo que condujo a una disminución importante de su uso.

La Cloroquina, fue utilizada inicialmente durante la segunda guerra mundial para combatir la malaria, desde entonces esta y los compuestos relacionados se conocen como antimaláricos. La CQ y la HCQ, se han utilizado en el tratamiento de las enfermedades del tejido conectivo desde principios de los 50s.

Farmacocinética

La farmacocinética de ambas se caracteriza por acumulación extensa en los tejidos, con grandes volúmenes de distribución, lo cual las lleva a tener largas vidas medias. Para alcanzar niveles estable en el plasma se necesitan aproximadamente 3 a 4 meses, lo cual puede explicar su acción terapeútica retardada3 Se absorben rápidamente después de la administración oral en aproximadamente en un 74% y el promedio de absorción para una dosis de 200 mgs de HCQ varia de 1.9 a 10 horas4 La mayoría de la droga absorbida se excreta en la orina sin cambios, pero una pequeña porción se metaboliza.

Aproximadamente 8% puede ser encontrado en la heces . Pequeñas cantidades de CQ pueden encontrarse en el plasma, células rojas y orina incluso 5 años después de la última dosis5 . Se han propuesto niveles séricos óptimos para HCQ entre 700 y 2100 ng/ml en Artritis Reumatoidea (AR), sin que se haya establecido definitivamente el rango.

Antimaláricos y embarazo

Con respecto a su utilización en el embarazo, la FDA ( Food and Drug Administration) en USA cataloga la HCQ como del grupo “C”, es decir, que el riesgo no puede descartarse, no hay estudios en humanos y los resultados en animales para riesgo fetal han sido positivos para riesgo fetal o carentes de él. Sin embargo, los potenciales beneficios pueden justificar el riesgo potencial de estos. La HCQ atraviesa la placenta y la concentración fetal es 50% con respecto al de la madre. La toxicidad de la droga sobre la madre y el feto es escasa. No hay datos sobre si afecta o no la fertilidad y se contraindica en la lactancia ya que se elimina por la leche materna6 .

Efectos secundarios

La mayor toxicidad de los antimaláricos es la retinopatia, que puede llevar a alterar la agudeza visual y es un evento raro. Aun así, al compararlo con otras drogas modificadoras de la enfermedad, tienen la menor toxicidad y son los menos costosos para monitorizar. En un meta-análisis de 66 estudios con drogas de segunda línea se demostró que los antimaláricos y el metotrexate fueron los menos tóxicos, y las sales de oro intramuscular las más tóxicas.

7 En 940 pacientes estudiados entre 1985 y 1993 solo se documentó un caso de retinopatía probable/posible, por lo cual sugirieron los autores realizar un examen oftalmológico completo al inicio y luego anual o dos veces por año, sin embargo, no hay consenso entre reumatológos, oftalmólogos generales y oftalmólogos especialistas en retina acerca de cómo debe monitorizarse y diagnósticarse la toxicidad ocular por HCQ8 . La retinopatía como tal es extremadamente rara a la dosis que se utilizan actualmente estas drogas: 5 mg/Kg/día para la CQ y 6 mgs/Kg/día para la HCQ.

El mayor riesgo para la toxicidad ocular parece ser la la dosis acumulada mayor de 800 gramos y la edad mayor de 70 años. Una dosis mayor de 6,0-6,5 mg/kg de HCQ, particularmente en pacientes con función hepática y renal anormal, puede incrementar el riesgo de toxicidad retiniana9-10 (Figura 1). De modo que los pacientes que estén recibiendo CQ o HCQ se les debe pedir que informen cuanto antes cualquier síntoma visual, particularmente si tienen dificultad de observar rostros o frases completas,fotofobia, disminución de la visión nocturna, o pérdida de la visión periférica.

La meta del monitoreo de la HCQ es detectar toxicidad retiniana de manera temprana y que sea eventualmente reversible. Si no hay factores de riesgo, se recomienda un examen oftalmológico del campo visual central cada 6 a 12 meses, ya que este es el sitio inicial de la toxicidad por los antimaláricos. Como método de tamizaje algunos recomiendan la prueba de Amsler ( Figura 2) o la modificada de Amsler, que puede ser realizada por el médico familiar del paciente.

Otros efectos secundarios que se han informado con esta medicación11 son los gastrointestinales como indigestión, diarrea, nausea, vómito, pérdida de peso; mucocutáneos como alopecia, sequedad de piel, prurito, rash cutáneo que puede ser exfoliativo, liquenoide, maculopapular, morbiliforme o urticariforme; neuromusculares como convulsiones, dificultad para la acomodación visual, cefalea, insomnio, movimientos involuntarios, lasitud, reacción miasteniforme, confusión mental, nerviosismo o irritabilidad, ototoxicidad con sordera y tinitus, polineuropatía, sicosis tóxica, disfunción vestibular; discrasias sanguíneas como leucopenia, agranulocitopenia y anemia aplástica; toxicidad cardiaca, especialmente bloqueo cardiaco completo12 , falla cardiaca o miopatía progresiva, al igual que psoriasis pustular13. Puede ser una causa de cardiopatía en pacientes que reciben por largo tiempo esta medicación, que en la mayoría de los casos no se sospecha. En estos pacientes en quienes se sospeche cardiomiopatía por antimaláricos debe considerarse la biopsia endomiocárdica con propósito diagnóstico y terapeútico14.

Mecanismos de acción

El mecanismo de acción de estas drogas es desconocido. Se ha propuesto que tanto la CQ como la HCQ incrementan el pH en las vacuolas intracelulares y altera el proceso de degradación de proteinas por las hidrolasas ácidas en los lisosomas, el ensamblaje de macromoléculas en los endosomas y las modificaciones post-traslacionales de proteínas en el aparato de Golgi, todo lo cual conduce a una interferencia con el procesamiento antigénico en los macrófagos y otras células presentadoras de antígenos.

Los compartimentos citoplasmáticos ácidos se requieren para que la proteína antigénica sea digerida y se acople con las cadenas alfa y beta del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH)de clase II. Como resultado los antimaláricos disminuyen la formación de complejos de proteínas del CMH y los péptidos antigénicos que se requieren para estimular a los linfocitos T CD 4 + y se produce una disminución en la respuesta inmune contra péptidos autoantigénicos.15 En algunos trabajos se ha documentado la disminución significativa de la IL-10 en pacientes con AR de reciente comienzo tratados con ciclosporina más HCQ 16.

En un estudio de Karres y cols se demostró el potente efecto antiinflamatorio de la CQ sobre la síntesis de citoquinas pro-inflamatorias (IL-1 B, TNF alfa e IL-6) inducida por endotoxinas, lo cual sugiere que esta medicación puede ser útil no solo en enfermedades con inflamación crónica como la AR, sino también en inflamación inducida por bacterias17.

También se ha demostrado en estudios in vitro la inhibición de la producción de citoquinas como el Interferon-gamma, TNF alfa e IL-6 inducida por fitohemaglutinina y/o lipopolisacáridos en células mononucleares de sangre periférica, al ponerlas en contacto con CQ o HCQ.18 Otros han demostrado la inducción de apoptosis en celulas endoteliales humanas in vitro, lo cual podría ser un índice de disminución de la angiogénesis19 . La acción de estos medicamentos se ha estudiado en macrófagos de ratones20 en donde se demuestra su acción inhibitoria sobre la liberación de ácido araquidónico, eicosanoides, factor de necrosis tumoral alfa y de IL-1 Beta.

La acción sobre el ácido araquidónico es mayor por cloroquina y quinacrina y en menor proporción por HCQ. Aquella sobre IL-1 Beta y factor de necrosis tumoral alfa es mayor por quinacrina y en menor proporción por cloroquina. Pueden disminuir la inflamación en la piel por un efecto fotoprotector atribuible a la absorción de la luz ultravioleta a una modificación de una respuesta anormal de los tejidos a tal radiación21 , lo cual podría explicar la mejoría que experimentan los pacientes con Lupus y lesiones cutáneas. Por su mecanismo de acción tan diverso y probablemente diferente a otros medicamentos inductores de remisión, estas drogas pueden complementar otras en la terapia combinada de la AR.

Uso clínico y terapia combinada

Se han utilizado con buena efectividad en diversas enfermedades reumáticas como el Lupus Eritematoso Sistémico (LES), osteoartritis erosiva22, artritis seronegativas, Artritis Reumatoidea Juvenil, Fascitis Eosinofílica, Dermatomiositis Juvenil, artritis por depósito de cristales de pirofosfato de calcio y Sindrome de Sjögren23 . En un estudio a 5 años que comparó la eficacia de la hidroxicloroquina, con D-penicilamina, aurotiomalato sódico y auranofin, la HCQ resultó efectiva como droga de primera linea y como mantenimineto en pacientes con AR, al igual que las otras.24

En algunos estudios25 se ha demostrado que la HCQ es menos tóxica, pero igualmente menos efectiva que la CQ. Por otro lado en un meta-análisis de estudios de placebo y controles se sugirió que la CQ a dosis de 250 mg/dia es más efectiva que la HCQ a la dosis de 400 mgs/dia26 . La dosis diaria de la HCQ pueden afectar los resultados obtenidos, ya que 800 mgs/dia de HCQ fue mas efectiva que 400 mgs/dia, pero no hubo diferencias estadísticamente significativa entre 400 y 200mgs/dia, aunque los resultados favorecieron los que recibían mayor cantidad de dosis.27

En estudios abiertos se ha demostrado una eficacia de los antimaláricos del 60 al 70 %, al igual que una capacidad de inducir remisión completa o mejoría mayor del 75% en 28% de pacientes con AR.28 )%29 . Peña M, evaluó la CQ o HCQ en 76 pacientes con AR por un periodo de dos años . Los parámetros utilizados para evaluar la respuesta fueron la clínica, el factor reumatoideo, la radiología y los efectos colaterales. La respuesta clínica fue buena en 39 (51%), regular en 28(36%) y nula en 9 (13%).También se observó en el mismo periodo detención de las lesiones radiológicas en 12 pacientes 15%) Los efectos colaterales que se presentaron fueron nauseas, vómitos y diarrea en pocos pacientes30 .

En la actualidad, la mayoría de pacientes con AR están siendo tratados con varios medicamentos para tratar de inactivar la enfermedad. Casi siempre utilizamos un antiinflamatorio no esteroideo asociado a uno o mas drogas inductoras de remisión (DMARDs, del inglés Disease-Modifying Antirheumatic Drugs). Teniendo en disposición diferentes DMARDs, es importante escoger adecuadamente el tratamiento para cada paciente, conocer su farmacocinética, su mecanismo de acción, los efectos secundarios, y la posibilidad de que la asociación con otras drogas puedan aumentar la eficacia sin incrementar la toxicidad de ellas. Todos las DMARDs actualmente en uso clínico han demostrado en estudios cortos de 36-48 semanas, aleatorizados y controlados, que son mas efectivos que el placebo con respecto al control de la inflamación y mantener o mejorar la capacidad funcional.

Un estudio reciente encontró que el 99% de los reumatólogos en USA utilizan la terapia combinada. Un 24% de todos los pacientes reumáticos están recibiendo terapia combinada. Las combinaciones mas frecuentemente utilizadas son metotrexate-hidroxicloroquina, metotrexate-sulfasalazina y metotrexate-hidroxicloroquina-sulfasalazina con un 98%, 84% y 69% respectivamente31. Nosotros estudiamos la forma de tratamiento de la AR que utilizaban los reumatólogos colombianos y encontramos que los DMARDs que utilizan actualmente con mas frecuencia son el metotrexate (90%), CQ (51%), HCQ (24%) y sulfasalazina (15%); la combinación mas utilizada es la de metotrexate-cloroquina (29%). La utilidad de la CQ y la HCQ en AR, asociadas a otros tratamientos en terapia combinada, ha sido comprobada en diversos estudios.

La asociación de HCQ con metotrexate se comparó en un estudio de seis meses de duración de 40 pacientes con AR, quienes fueron asignados al azar para recibir HCQ 200 mgs/día y placebo (20 pacientes ) e HCQ más metotrexate 7,5 mgs/semanales (20 pacientes). Se hizo análisis de seis variables clínicas, cinco pruebas de laboratorio y un estudio radiológico. Todas las variable clínicas y dos de laboratorio fueron influenciadas positivamente por la terapia combinada durante los seis meses del estudio. También hubo una menor progresión radiológica en el grupo de terapia combinada, lo cual sugiere que la combinación de la HCQ con el MTX es mas potente que la HCQ en el tratamiento de la AR32 .No solo es mas favorable la combinación de estas dos medicaciones en la inducción de la remisión de la enfermedad reumatoidea activa, sino que la HCQ es capaz de mantener como droga única la remisión por largos periodos de tiempo33.

En otro estudio con 88 pacientes se demostró que la asociación de metotrexate con CQ fue mas efectiva que el metotrexate con placebo. Todos los parámetros medidos excepto el dolor mostraron mejoría. Los efectos adversos fueron un poco mayores en el grupo de terapia combinada pero no fue significativo este hallazgo.34 En la mayoría de estudios doble ciego y controlados, los antimalaricos tienen una eficacia clínica igual a las sales de oro o la penicilamina 11. La combinación de HCQ, sulfasalazina y metotrexate fue más efectiva que el metotrexate sólo o la combinación de HCQ y sulfasalazina en un estudio controlado y aleatorizado de 2 años en que participaron 102 pacientes35 Los pacientes que recibieron la triple terapia tuvieron una eficacia de 80% comparada con una del 40% con las del grupo de sulfasalazina-hidroxicloroquina y 38% con los que recibieron metotrexate como única droga.

La toxicidad no se incrementó en el grupo de triple terapia y las drogas fueron toleradas igual que el metotrexate solo.La HCQ puede disminur la toxicidad ocasionada por los esteroides al disminuir los efectos hiperlipémicos de éstos36. En conclusión los antimaláricos, CQ e HCQ, son drogas que han demostrados ser eficaces en la inducción de remisión de la AR bien sea solas o en combinación con otras DMARDs, con un margen terapeútico seguro. Hay que seleccionar muy bien el paciente, hacerle los controles clínicos, especialmente el examén oftalmológico y el seguimiento con paraclínicos cuando se requiera con el fin de obtener la máxima eficacia con pocos o ningún efecto secundario indeseable.

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