Proteinuria en Niños

Giovanna Vargas Bayona, Pediatra Universidad El Bosque.
Ricardo Gastelbondo Amaya, Nefrólogo Pediatra Fundación Cardio-Infantil, Clínica Colsubsidio, Profesor Universidad El Bosque, Universidad El Rosario, Universidad Javeriana.

Introducción

La proteinuria y sus consecuencias fueron descritas por Hipócrates, y sólo hasta el siglo xvii se encontró relación entre el síndrome nefrótico y la enfermedad renal. Richard Bright reconoció que la excreción de proteínas era causa del síndrome nefrótico, proporcionando un importante dato para el vínculo de anormalidades estructurales renales con la proteinuria.1 Posteriormente, la proteinuria fue considerada más una reflexión de las alteraciones en la integridad de los túbulos y glomérulos, definiéndose proteinuria glomerular y tubular. Además se replanteó que la persistencia de la proteinuria era un resultado adverso e incrementaba la mortalidad de estos pacientes.2-6 Durante los pasados 30 años, un dato epidemiológico considerable mostró en pacientes adultos un aumento en la relación de proteinuria o albuminuria con enfermedad vascular.7-10 No obstante, el mecanismo de esta asociación es un enigma para los investigadores. Los datos clínicos y epidemiológicos sugieren, además, que las alteraciones metabólicas como la resistencia a la insulina, dislipidemias e hipertensión, frecuentemente coexisten en estos pacientes. Durante la década pasada la proteinuria fue estudiada por su gran importancia, y recientes estudios experimentales y clínicos sugieren que la proteinuria es un factor de riesgo independiente para la progresión de la enfermedad renal.7-12

La proteinuria es uno de los indicios más importantes de enfermedad renal en niños, pero puede ocurrir en niños y adolescentes sanos cuando se presenta de una manera aislada o intermitente. Esta es el resultado de un aumento en la permeabilidad glomerular, una disminución de la reabsorción tubular de las proteínas presentes en el filtrado glomerular u otros mecanismos, como la producción excesiva de proteínas como en el mieloma múltiple o por proteínas de Tamm-Horsfall que son producidas por inflamación tubulointersticial.

La fracción filtrable (FF) de las proteínas depende del tamaño, forma y carga de sus moléculas; la mioglobulina con peso molecular (PM) de 17000 daltons tiene una FF de 0,75, en tanto que la albúmina con PM de 69000 daltons tiene una FF de 0,01.13

La proteinuria se define como el exceso de 150 mg/día. Puede ser resultado de la patología (glomerular o tubular) y no patológica (postural, fiebre, deshidratación y ejercicio).

Es un temprano signo de enfermedad renal y puede también jugar un rol en la progresión de daño glomerular. La proteinuria asintomática es común, pudiendo ser transitoria o persistente. La proteinuria transitoria puede ser una condición benigna y no requiere evaluación. La proteinuria persistente comúnmente resulta de desórdenes tubulares y asociados con aumento de la permeabilidad glomerular tales como síndrome nefrótico, nefritis glomerular (ej. postinfecciosa, membranosa, membrana-proliferativa, LES, IgA), y defecto genético: síndrome de Alport, esclerosis mesangial.

Procesamiento Renal de las Proteínas

El movimiento de las proteínas a través de la pared capilar glomerular es regulada por varios factores, incluyendo la rata de flujo plasmático glomerular, fuerzas hidrostáticas y oncóticas, el tamaño molecular, las cargas y configuración de las proteínas, y las propiedades intrínsecas de la pared capilar. El tamaño de la barrera para la filtración es apropiada para la albúmina. Progresivamente, las proteínas pequeñas son filtradas incrementando la cantidad. La mayoría de las proteínas ultrafiltradas a nivel glomerular son reabsorbidas en el túbulo proximal. Las dos terceras partes de la proteína eliminada por los niños es albúmina, y una tercera parte es la combinación de globinas y proteína de Tamm-Horsfall. Esta proporción se invierte en adultos.14

Definición y Detección  de la proteinuria

Normalmente la orina tiene proteínas pero llamamos “proteinuria” a la excreción mayor del límite normal. En adultos el límite es aproximadamente 150 mg/día. En niños, el límite superior de la excreción de proteínas es influenciado por algunas variables (ej. postura, ejercicio y dieta), usando como límite superior la cifra de 150 mg/día. Aproximadamente la mitad de las proteínas son derivadas del plasma, siendo la albúmina la de mayor cantidad. El límite normal de excreción de albúmina es aproximadamente 30 mg/día. El resto de proteína urinaria normal es la proteína de Tamm-Horsfall, una mucoproteína de función desconocida producida en el túbulo distal.

Medición

El método de detección por medio de la cinta se basa en la reacción química producida por la presencia de proteínas en la orina, las cuales, al modificar el pH, hacen variar el color del azul de bromofenol en grados variables según su concentración.15

Existe otro método de detección por medio de las cintas reactivas basado en la reacción electroquímica de las proteínas con eosina y colorante de May Grunwal, el cual varía de color de la mezcla impregnada en papel filtro de azul a rosado, de acuerdo con la cantidad de proteína presente en la orina. Con este método se evitan las reacciones falsas positivas por uratos.16

1. Cualitativa. En la orina, la proteína es comúnmente detectada por el test rápido (dipstick) y es reportada:

• Negativa
• Trazas
• 1 + (aprox. 30-99 mg/día)
• 2 + (aprox. 100-299 mg/día)
• 3 + ( aprox. 300-999 mg/día)
• 4 + (1000-2000 mg/día)

La reacción de dipstick no puede medir con exactitud la excreción de proteína. La interpretación del grado de proteinuria con método cualitativo depende de la densidad específica de la orina y la presencia de otros factores que pueden interferir en la reacción, como una orina muy alcalina, contaminación de ciertas bacterias gramnegativas o contaminación por detergentes o antisépticos17. El método para detectar proteinuria con ácido sulfosalicílico es más sensible que las tiras de papel.

El dipstick detecta primariamente albuminuria y es menos sensible para otras formas de proteinuria (ej. proteínas de bajo peso molecular, la proteína Bence-Jones, gammaglobulinas). El color profundo de la reacción de dipstick aumenta de manera semicuantitativa con aumento de la concentración de la proteína urinaria. El dipstick puede ser positivo a pesar de una excreción de proteína normal, cuando la orina es concentrada, o ser negativa cuando la orina está muy diluida, en presencia de cantidades grandes de penicilina, preparaciones de yodo o PAS.13

Hay influencia definida de la edad en la eliminación normal de proteína durante la infancia, las mujeres eliminan un poco más de proteína que los hombres antes de la adolescencia y en los primeros años de esta.20-21 Las cifras según las edades se explican en el cuadro 1.22

Cuadro 1. Relación entre edad y proteinuria significativa.

Edad	Límite superior de la normalidad (mg)
2 _ 12 meses	155
3 _ 4 años	140
4 _ 10 años	190
10 _ 16 años	250

2. Semicuantitativa. Recientemente, el uso de la relación de proteína y creatinina urinaria, da resultados que se correlacionan con la determinación de proteína en una muestra de 24 horas.18 La proporción de proteína: creatinina en orina (mg/dl:mg/dl) igual o mayor de 0,2, determinada en la primera orina de la mañana, se considerará significativa.19 La excreción de creatinuria es relativamente constante en pacientes con función renal relativamente normal. La determinación de la relación es especialmente útil en la cuantificación de proteinuria cuando una recolección urinaria en un tiempo no ha sido tomada. La razón inferior a 0,5 en niños menores de 2 años de edad, y menos de 0,2 en niños mayores o 4 mg/m2/hora, sugiere una excreción de proteína normal. Una razón mayor de 2 sugiere una proteinuria en rango nefrótico.

Relación proteinuria: creatinuria

< 0,2	Normal
0,2 – 0,5	Leve
0,5 – 2	Moderada
> 2	Severa

Los resultados de falsos positivos de proteinuria puede ser encontrada con ambos test dipstick (hematuria macroscópica, contaminación con clorexidina o benzalconio, pH > 8, y terapia con fenazopiridine) y método con ácido sulfosalicílico (agentes de contraste para imagenología, tratamiento con penicilina o cefalosporina, tolbutamida, sulfonamide).

3. Cuantitativa. Se realiza con recolección de orina en 24 horas.

• 0-4 mg/m2/h Normal
• 4-6 mg/m2/h Leve
• 6-40 mg/m2/h Moderada
• > 40 mg/m2/h Severa (rango nefrótico)

Clasificación de Proteinuria

La proteinuria puede ser dividida en dos categorías. La proteinuria no patológica en la que la excreción de proteína excesiva aparentemente no está relacionada con estado de enfermedad. El nivel de proteinuria es menor de 1g/día y nunca es asociado con edema. En cambio la proteinuria patológica resulta de alteraciones glomerulares o tubulares. Las causas de proteinuria se muestran en el cuadro 2.24

Proteinuria postural (ortostática)

Corresponde al 60% de todos los niños con proteinuria y la cifra puede ser mayor en adolescentes. Los niños con esta excreción ligera de proteínas es normal en posición supina y no se encuentra en la orina producida durante el decúbito. En la posición vertical, la cantidad de proteína urinaria puede aumentar 10 veces o más. La proteinuria es usualmente descubierta en uroanálisis de rutina, siendo su etiología desconocida.23 Varias hipótesis han sido consideradas en la patogénesis de este tipo de proteinuria, como los cambios de flujo renal en relación con los cambios de posición y acción del sistema renina angiotensina- aldosterona, los cuales se exageran con el ejercicio en algunos individuos (la mayoría ocurre en adolescentes de sexo femenino). También al presentarse congestión del parénquima renal o lesiones glomerulares mínimas puede estar presente. La hematuria está ausente y la depuración de creatinina y complemento C3 es normal. La biopsia renal (no necesaria en la evolución) es normal o muestra alteraciones inespecíficas. En el niño asintomático con proteinuria de bajo grado, un estudio para la proteinuria postural puede ser indicada. El niño puede tener una actividad diaria normal evitando la posición supina. La incidencia en jóvenes adultos es 1-1,7% y en adolescentes 5-6%.

El diagnóstico se establece al investigar proteinuria en dos muestras de orina: una tomada antes que el niño se levante de la cama, previa micción 12 horas antes, y otra después de varias horas de actividad. Un hallazgo de excreción de proteína normal en la primera muestra y aumento de excreción proteica en posición vertical nos indica una proteinuria ortostática.

Un estudio en adultos sugiere que la proteinuria postural es un proceso benigno,25 pero datos similares no son comparables para los niños. El seguimiento del niño es necesario (a menos que la proteinuria se resuelva) para evidenciar enfermedad renal (hematuria, hipertensión, disminución de la función renal o excesiva proteinuria > 1g/día).

Glomerulonefritis aguda

Glomerulonefritis crónica

Nefritis hereditaria

Síndrome nefrótico idiopático

Síndrome nefrótico congénito

Enfermedad de Alport

Nefropatía IgA (enfermedad de Berger)

5. Glomerulopatías secundarias

Lupus eritematoso sistémico

Púrpura anafilactoide

Poliarteritis nodosa

Amiloidosis renal

Diabetes mellitus

Lúes congénita

6. Enfermedad tubulointersticial primaria

Nefropatía por reflujo

Nefritis instersticial aguda

7. Malformaciones congénitas de riñón y vías urinarias

Hipoplasia renal segmentaria

Malformaciones quísticas: riñón poliquístico, nefronoptisis

8. Tubulopatías renales

Síndrome de Fanconi

Acidosis tubular renal

Proteinuria por fiebre

Es una proteinuria transitoria que puede ser encontrada en niños con fiebre > 38,3oC.26,27 El mecanismo de proteinuria asociado a fiebre es desconocido. La proteinuria puede exceder de 2+ en el dipstick y puede ser considerada benigna si se resuelve cuando acaba la fiebre.

La proteinuria por deshidratación es producida por uratos que impiden la reacción del ácido sulfosalicílico.

Proteinuria por ejercicio

La proteinuria con hematuria puede encontrarse después del ejercicio vigoroso.28,29 El nivel raramente excede de 2+ en el dipstick. La alteración puede considerarse benigna si la proteinuria se resuelve después de 48 horas de reposo.

De acuerdo con los hallazgos cuantitativos de la proteinuria se puede orientar el diagnóstico, como se muestra en la figura 1.64

Patogenia de la Proteinuria

La búsqueda de enfermedad subyacente, glomerular o tubular debe tener una historia clínica completa, investigando transtornos de crecimiento y desarrollo; polidipsia o poliuria; sordera, problemas visuales, reflujo vesico-ureteral (RVU), anemia crónica, enfermedad renal grave o antecedentes de insuficiencia renal. En recientes estudios se ha encontrado que la proteinuria no solamente es resultado de la lesión glomerular y pérdida de sus propiedades de permeabilidad selectiva, sino que las interacciones de las células tubulares y la proteína tienen consecuencias inflamatorias y fibrinogénicas que pueden contribuir al daño intersticial y fibrosis. Frecuentemente la asociación de fibrosis intersticial y reducción de la función renal en pacientes con proteinuria persistente presta creencia a este importante concepto.11,30-35 Normalmente, únicamente cantidades pequeñas de albúmina acceden al espacio urinario y la mayoría de ella es absorbida por los túbulos proximales. Sin embargo, con la pérdida de cargas negativas y electronegatividad y/o el desarrollo de poros grandes, produce la filtración de grandes cantidades de proteínas en el espacio urinario asociado a alteraciones en la función hemodinámica glomerular, particularmente por aumento de la presión capilar. Esto también ha sido demostrado porque la reducción sistémica, principalmente la presión capilar glomerular, está asociada con reducción en el grado de proteinuria.36,37

Preferencialmente los inhibidores de la ECA y más recientemente los agentes bloqueadores del receptor de la Angiotensina II, son efectivos en la reducción de la presión capilar glomerular demostrando así un efecto dramático en la excreción de proteínas.36-39 En humanos, la excreción de proteínas disminuye aproximadamente en 40%, siendo un efecto independiente a la reducción de presión arterial sistémica.

Proteinuria tubular

En individuos sanos, la filtración de cantidades de proteínas de bajo peso molecular (ej. lisozimas, cadenas livianas de inmunoglobulinas, b2-microglobulina, insulina y hormona de crecimiento) son normalmente reabsorbidos en el túbulo proximal.40,41 La lesión en el túbulo proximal resulta en la disminución de la capacidad de reabsorción y la pérdida de estas proteínas de bajo peso molecular en la orina. Tal proteinuria raramente excede de 1 g/día y no está asociada a edema. La proteinuria tubular puede ser vista en desórdenes adquiridos y congénitos, que puede estar asociados con otros defectos de la función tubular proximal tales como glucosuria, fosfaturia, bicarbonato y aminoaciduria (cuadro 2). La proteinuria tubular raramente presenta un dilema en el diagnóstico, porque la enfermedad subyacente es usualmente detectada antes de la proteinuria.

Pacientes asintomáticos que tienen persistencia de la proteinuria, generalmente tienen más proteinuria glomerular que tubular; esta puede ser distinguible por electroforesis de la orina.

En la proteinuria tubular, la migración de las proteínas de bajo peso molecular, primariamente de la región a y b, es detectada excepto la albúmina. Cuando hay proteinuria glomerular se debe principalmente a la albúmina.42

Proteinuria glomerular

La causa más común de proteinuria patológica es el aumento de la permeabilidad de la pared capilar glomerular. La cantidad de proteinuria glomerular puede tener un rango < 1 a > 30 g/día. La proteinuria glomerular puede ser definida selectivamente por pérdida de proteínas plasmáticas de bajo peso molecular (incluyendo la albúmina) o no selectiva (pérdida de albúmina y proteínas de gran peso molecular como IgG). Muchas formas de glomerulonefritis se acompañan de proteinuria no selectiva. La proteinuria no selectiva se ve frecuentemente en síndrome nefrótico de cambios mínimos donde hay bastante posibilidad de respuesta a esteroides.

La proteinuria glomerular es un signo temprano de enfermedad renal. Aunque la proteinuria es el resultado de la enfermedad renal, este puede también jugar un rol en la progresión del daño renal.44 El paso anormal de proteínas a través de la pared capilar glomerular y mesangial puede ser promovida por una lesión glomerular. La filtración de grandes cantidades de proteína puede ser entonces exponer los túbulos proximales a agentes (ej. transferrina, componentes complemento, lipoproteínas) que son directamente tóxicos para las células tubulares. Además, el sobrepaso de células tubulares proximales con proteínas puede activar un número de genes, inicialmente para la producción de factores de crecimiento, vasoactivos (endotelina-1) e inflamatorios [proteína quimiotáctica monocito, integrinas y, Rantes (activación normal de la expresión de células T y su secreción) en el túbulo proximal], agentes que pueden también iniciar lesiones túbulo intersticiales.45,46 Además, el nivel de proteinuria está asociado con varios estados de enfermedad.47,48

La determinación de la selectividad de la proteinuria se basa en la proporción de la depuración de dos proteínas de peso molecular diferente. Las proteínas apropiadas para esta prueba son la albúmina o transferrina y gammaglobulina G, determinándose en la siguiente fórmula:64

Este índice es utilizado para determinar la etiología, patología y pronóstico de ciertas formas de proteinuria.

La determinación de proteinuria selectiva es generalmente de bajo valor clínico por cruce de selectividades entre las diferentes formas de enfermedad renal. El uso de corticoides en pacientes con síndrome nefrótico se basa en otros factores y además un índice alto (> 20) no excluye la posibilidad de responder a esteroides.64

La detección temprana de proteinuria previene o demora la progresión de la enfermedad siendo un mecanismo desconocido. Si es posible la detección temprana de la proteinuria nos ayuda a reconocer el inicio de la enfermedad para un apropiado tratamiento antihipertensivo (drogas inmunosupresoras, agentes antiproteinúricos como inhibidores de la ECA, inhibidores de receptores de angiotensina II y/o Aines).49-50

Recientes estudios sugieren que la microalbuminuria es un marcador más sensible para la enfermedad renal que la proteinuria. La importancia de la microalbuminuria asintomática como factor de riesgo para la enfermedad renal y cardiovascular es enfatizada por la iniciación de la proteinuria y albuminuria. El patrón de oro del programa de “Proteinuria, Albuminuria, Riesgo, Distribución, Detección y Eliminación (Parade)”32 de la Fundación Nacional del Riñón de EE. UU.,51 incluye la educación de la población y médicos acerca de la albuminuria y screening universal para albuminuria.

Recientemente, el estudio de la eficacia de ramipril en nefropatía demostró que la proteína excretada en orina fue el más importante predictor clínico de pérdida de tasa de filtración glomerular (TFG) y últimamente desarrollo de etapas finales de falla renal.52 En este estudio, la proteinuria de aproximadamente 1 g/24 horas fue asociada con una pérdida de TFG de 0,13 +/- 0,21 ml/min/1,73 m2 y una tasa de sobrevida renal anual de 97%; una proteinuria aproximadamente 2 g/24 horas fue asociada con una pérdida de TFG de 0,48 +/- 0,22 ml/min/1,73 m2 y una tasa de sobrevida renal anual de 87,5%; mientras que una proteinuria de aproximadamente de 4 g/24 horas fue asociada con una declinación de TFG de 0,90 +/- 0,37 ml/min/1,73 m2 con una tasa de sobrevida renal anual de 78,8%.53

Proteinuria Asintomática Persistente

La proteinuria asintomática es benigna y puede ser transitoria o persistente. La proteinuria transitoria es la que desaparece en un parcial de orina subsecuente. Esto puede ser visto como una condición benigna. La proteinuria persistente es definida como la proteinuria que aparece en niños sanos sin hematuria y persiste por tres meses. La prevalencia de la proteinuria en niños de edad escolar puede ser alta: 6%.54 La cantidad de proteinuria es usualmente < 2 g/día, y no está asociada con edema.

Experimentalmente, la proteinuria persistente ha sido asociada con incremento importante en la acumulación de proteínas (albúmina e Ig G) en el citoplasma de los túbulos proximales. La pérdida de la integridad de la membrana basal y la expulsión de contenidos de células tubulares dan como resultado un proceso inflamatorio y fibrosis.43,56-58 La administración de grandes cantidades de albúmina a ratas normales fue asociado al desarrollo de una masiva “sobrecarga” de proteinuria y posteriormente glomeruloesclerosis, inflamación intersticial y fibrosis.30 Esto ha sido estudiado in vitro y se encontró que las células tubulares, al estar expuestas a grandes cantidades de proteína, muestran un cambio en su fenotipo con aumento de la expresión de una variedad de citoquinas inflamatorias y fibrogénicas, por ejemplo la producción de proteína 1 quimiotáctica del monocito, endotelina-1, activación del complemento y activación normal de la expresión de células T y secreción (Rantes) por las células del túbulo proximal.59-61

Recientemente la activación del factor nuclear Kappa Beta (NFkB) también ocurre en las células del túbulo proximal por la sobrecarga de proteínas. Este factor es importante en la activación de la cascada inflamatoria, incluyendo los macrófagos, siendo este el mecanismo fundamental frecuentemente observado en la respuesta inflamatoria y terminando en fibrosis vista en enfermedades con proteinuria persistente.62,63

Las causas de proteinuria incluyen proteinuria postural, glomerulonefritis membranosa o membranoproliferativa (algunos evolucionan a insuficiencia renal), hepatitis B, pielonefritis, nefritis hereditaria, anormalidades ambientales y proteinuria “benigna”. La evaluación del niño con proteinuria persistente, asintomático, se resume en la figura 2. Los hallazgos importantes de la historia incluyen hematuria, frecuencia, disuria, pérdida de peso, edema, disminución de la audición e historia familiar. Los medicamentos a tener en cuenta son: Aines, Oro, penicilaminas e inhibidores ECA. Dentro del examen físico la evidencia de edema, masa en flanco e hipertensión. Si el laboratorio es normal, excepto para bajo grado de proteinuria (150-1000 mg/día), la biopsia renal no estaría indicada porque la evidencia para la enfermedad progresiva es raramente encontrada. Cada paciente debe tener un examen anual consistente en evaluación física, uroanálisis, depuración de creatinina y proteinuria de 24 horas.43

El estudio de la proteinuria se basa en una historia clínica completa, incluyendo antecedentes personales y familiares para que de esta manera se realice una buena orientación al paciente. Se divide en tres etapas como se muestra en el cuadro 3.24

Las indicaciones de biopsia renal

Cuadro 3. Plan de estudio de un niño con proteinuria.

1. Etapa I (pediatra)

a. Uroanálisis matutino con sedimentación

b. Análisis en decúbito y ambulatorio

2. Etapa II (pediatra)

a. Electrolitos en sangre, BUN, creatinina, proteínas séricas, colesterol

b. Títulos de antiestreptolisinas, complemento C3, anticuerpos antinucleares, calciuria y creatinuria 24 horas, Ag S hepatitis B, Ac Ig M hepatitis C, HIV, serología, test de falciformía, crioglobulinas

c. Recolección orina 12 horas, en decúbito y ambulatorio

d. Ecografía renal, píelografía IV, cistouretrografía de vaciamiento

3. Etapa III (Nefrólogo)

a. Biopsia renal

b. Tratamiento de la enfermedad establecida

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