Tirosinosis

Reporte de un Caso

Dra. Liliana Cabeza Monroy, Residente III de Pediatría, Departamento de Pediatría, Universidad de Cartagena.
Dra. Miriam Barbosa Urbanes, Neuróloga Pediatra, Departamento de Pediatría, Universidad de Catagena.
Dr. Ciro Alvear Sedan, Bioquímico Clínico, Departamento de Bioquímica Universidad de Cartagena.

Resumen

Objetivo. Presentar el caso de tirosinosis de un paciente que se constituyó en reto diagnóstico debido a que su sintomatología no fue específica, y alertar al gremio médico sobre el índice de sospecha.

Materiales y métodos. Historia clínica de paciente con tirosinosis, y paraclínicos que confirman diagnóstico presuntivo.

Caso clínico. Femenino de 9 meses, con cuadro de 15 días con deposiciones líquidas abundantes y vómitos. Posteriormente fiebre, rinorrea, tos, disnea y crisis motoras generalizadas, que evolucionan a estatus epiléptico.

Producto del cuarto embarazo. Parto normal. Alimentación con leche materna y complementaria. Desarrollo psicomotor adecuado. Hermanos sanos. Taquicárdica, taquipnéica, febril, buen estado nutricional, llanto persistente, tirajes intercostales, crépitos bilaterales, hepatomegalia grado II. No sostén cefálico, hiperextensión de cuello y tronco, miembros hipertónicos hiperrefléxicos. Equimosis en sitios de venopunción. TAC cerebral: edema difuso en región frontal. LCR normal.

Electroencefalograma: onda aguda frontal izquierda. Tamizaje metabólico en orina: prueba de nitrosofnaftol y azúcares reductores positivos. Cromatografía en capa fina de aminoácidos en plasma y orina: aumento marcado de banda tirosina y moderado glicina. Cromatografía de gas y espectrofotometría de masa: ácido láctico aumentado, 3-hidroxibutirato, 2-oxoglutarato, paracetamol, 4-hidroxifenilacético y N-acetiltirosina. Tirosina en suero: 4.05 mg/dl (n < 2).

Conclusión. Los errores innatos del metabolismo deben sospecharse ante la presencia de: acidosis metabólica, vómitos persistentes, trastornos del neurodesarrollo, crisis epilépticas inexplicables o hepatomegalia. Esta paciente presentó esta sintomatología posterior a proceso infeccioso, sin datos de afección en etapa neonatal. Los exámenes de laboratorio permitieron comprobar, una vez descartado cuadro séptico, que se trataba de un trastorno metabólico: tirosinosis.

Palabras clave: tirosinosis, error innato del metabolismo.

Summary

Objective. To present a case of tirosinosis, in a patient who constituted a challenge diagnosis because the symptoms were not specific, and to alert the medical community about the suspicion index.

Methods and materials. Clinical history of patient with tirosinosis, and paraclinics that confirm presumptive diagnosis.

Clinic case. Feminine of 9 months, with history of 15 days with abundant liquid depositions and vomiting. Later fever, rinorrea, cough, disnea, and motor crisis, which evolutionated to epileptic status. She was the product of the fourth pregnancy. Childbirth was normal and was feeded with maternal and complementary milk. She had a suitable psychomotor development and healthy brothers. At fisical examination she presented tachycardia, tachypnea, fever, good nutritional state, persistent weeping, intercostals retractions, bilateral crepits, hepatomegaly. Not cephalic maintain, hypereflexic hyperextension of neck and trunk, hypertonic members. Equimosis at venopuntion sites. Cerebral TAC: diffuse edema in frontal region. Normal CSF. Electroencephalogram: acute wave frontal left. Urine Metabolic sift tinkles: test of nitrosofnaftol and positive sweeten reducers. Chromatography in fine layer of plasma amino acids and tinkles: increase marked of tirosina band and moderate glicin. Gas chromatography and espectrophotometry of mass: lactic acid increased, 3-hidroxibutirato, 2-oxoglutarato, paracetamol, 4-hidroxifenilacético and N-acetiltirosina. Tirosina in serum: 4.05 mg/dl (n < 2).

Conclusion. The inborn errors of the metabolism must be suspected before the presence: metabolic acidosis, persistent vomits, upheavals of neurodevelopment, inexplicable epileptic crisis or hepatomegalia. This patient presented this later symptoms to infectious process; without data of affection in neonatal stage. The laboratory examinations allowed to verify once discarded septic picture that was a metabolic upheaval: tirosinosis

Key words: tirosinosis, inborn errors of the metabolism.

Introducción

Los errores innatos del metabolismo constituyen un grupo de trastornos bioquímicos provocados por mutaciones de genes que codifican proteínas específicas. Son de gran trascendencia con consecuencias clínicas y patológicas como secuelas neurológicas severas, cirrosis hepática y/o muerte si no se inicia manejo adecuado temprano.1,2

Dentro de los errores innatos se encuentran los defectos del metabolismo de los aminoácidos, los más importantes son la alteración de la fenilalanina y tirosina. La tirosina es utilizada en la síntesis proteica y como precursor de dopamina, epinefrina, noradrenalina, melanina y tiroxina. Su exceso (hipertirosinemia) se produce con deficiencia de algunas enzimas implicadas en su metabolismo.3,4

El objetivo de este trabajo es presentar un caso de tirosinosis, en un paciente que se constituyó en un reto diagnóstico porque su sintomatología clínica no fue específica y alertar al gremio médico sobre el índice de sospecha clínica y la necesidad de detección temprana de los errores innatos del metabolismo.

Caso Clínico

Lactante menor femenina de 9 meses de vida, quien ingresa el 7 de mayo de 2003 procedente de Magangué (Bolívar), por cuadro de 15 días de evolución, con deposiciones líquidas abundantes amarillentas sin moco, sanguinolentas, y vómitos en número 4 -7 veces día. A la semana presenta picos febriles de 38 y 39°C asociado a rinorrea, tos húmeda no productiva y dificultad respiratoria progresiva; 72 horas después presenta varias crisis tónicas generalizadas, autolimitadas, conversión de la mirada, asociadas a fiebre. El cuadro progresa, presentando crisis tónico clónicas generalizadas de más de 30 minutos de duración (2) con compromiso persistente de conciencia, por lo cual lo remiten.

Antecedentes familiares: negativos

Antecedentes personales: producto del cuarto embarazo de madre de 26 años, no controlado. Parto extrahospitalario sin complicaciones. Recién nacido a término con Apgar normal. Peso: 3,2 k; talla: 50 cm. Período neonatal normal. Alimentación con leche materna (exclusiva hasta los 3 meses) y dieta rica en carbohidratos. Desarrollo psicomotor normal antes del inicio de la enfermedad. Inmunizaciones incompletas sin carné. Hermanos sanos. No consanguinidad entre padres.

Examen físico

FC: 160x’ FR:60x’ T: 39°C TA: 90/50 Peso: 7 kg Talla: 70 cm. Irritable, llanto persistente, fontanelas y suturas normales, pupilas isocóricas foto reactivas; hidratada. Tirajes intercostales y subcostales. Ruidos cardíacos rítmicos, no soplos, abundantes crépitos bilaterales. Abdomen globoso con peristálsis aumentada, hepatomegalia de 5 cm por debajo de reborde costal derecho. Extremidades eutróficas con edema grado II. Equimosis en sitios de venopunción. Sistema nervioso: seguimiento visual y auditivo inconstante, miembros hipertónicos hiperrefléxicos, sensibilidad conservada, pares craneales sin alteraciones. No sostén cefálico ni control troncular, hiperextensión de cuello y tronco. Fondo de ojo: normal.

Se ingresa con diagnóstico de:

1. Lactante menor eutrófica.
2. Estatus epiléptico.
3. Neumonía bilateral.
4. Sospecha de meningitis bacteriana.

Se hospitaliza y se inicia manejo con impregnación con fenitoina, diazepam para yugular crisis, ceftriaxona endovenosa a 100 mg/kg/día. Se solicitan paraclínicos que evidencian anemia leve, con leucocitosis y neutrofilia, PCR elevada, radiografía de tórax con opacidad lobar superior derecha e infiltrados mixtos bilaterales. Silueta cardiotímica normal. Ionograma normal. Citoquímico, gram y cultivo de líquido cefalorraquídeo normales. Uroanálisis normal.

La paciente durante la evolución presenta deposiciones de características melénicas asociadas a salida de contenido en borra de café por sonda nasogástrica, se decide solicitar nuevos exámenes: plaquetas normales en número y pruebas de coagulación prolongadas; se inicia entonces vitamina K y transfusión de plasma fresco congelado.

El cuadro neurológico persiste con compromiso del sensorio, regresión psicomotora, hipertonía y reflejos osteotendinosos exaltados. Se solicita TAC cerebral simple que evidencia hipodensidad difusa en región basal de lóbulos frontales y convexidad de frontoparietales. Electroencefalograma en sueño inducido anormal por la presencia de onda aguda frontal izquierda.

Valorado por neuropediatría, se considera realizar tamizaje en orina y cromatografía de aminoácidos en sangre, para descartar error innato del metabolismo asociado a estas imágenes tomográficas.

El tamizaje metabólico en orina reporta prueba de nitrosofnaftol positiva y azúcares reductores positivos. Cromatografía en capa fina de aminoácidos en plasma y orina muestra aumento marcado de banda correspondiente a migración de tirosina y aumento moderado de glicina. Cromatografía de gas acompañada de espectrofotometría de masa, muestra patrón de ácido láctico muy aumentado, 3 hidroxibutirato, 2 oxoglutarato, paracetamol, 4 hidroxifenilacético y N acetiltirosina. Posteriormente se solicitan niveles séricos de tirosina, que reportan: 4.05 mg/dl (n< 2).

Se inicia tratamiento con dieta pobre en tirosina. Es dada de alta con recomendaciones nutricionales y cita control.

Discusión

La tirosinosis constituye un grupo de trastornos de carácter hereditario con alteración del metabolismo de la tirosina que ocasiona niveles elevados de ésta y sus metabolitos, lo cual inhibe varias funciones de transporte y actividad enzimática.1-5

Esta entidad es considerada dentro del grupo de enfermedades raras, con una incidencia en la población general de 1 por cada 100.000 recién nacidos vivos.3

En EE.UU., en 1991, la incidencia reportada fue de 1 en 47.000 nacidos vivos; en Canadá 1 en 2.500 recién nacidos vivos y en Suecia 1 en 100.000 nacidos vivos. No existen diferencias de género y es más frecuente en raza blanca (Canadá y norte de Europa).5

Existen varios tipos de tirosinosis de acuerdo con la enzima deficitaria.

La tirosinosis tipo I o tirosinemia hereditaria (también llamada hepatorrenal), es causada por mutación del gen que codifica la enzima fumaril acetoacetatohidrolasa (15q23-q25). Comprende distintas manifestaciones clínico-patológicas que involucran hígado, riñón y nervios periféricos. Los hallazgos clínicos varían desde hepatopatía severa en etapa del lactante hasta cirrosis hepática en el niño de mayor edad, dependiendo del grado de actividad funcional de la enzima deficitaria. Este tipo de tirosinosis es la que esta más frecuentemente asociada al desarrollo de carcinoma hepatocelular como consecuencia de acumulación de metabolitos tóxicos, graves alteraciones con mutación genética e influencias en el ciclo celular.1,3,5

Tirosinosis tipo II, o tirosinosis con compromiso oculocutáneo o síndrome de Rinchner- Hanhart. Se produce por deficiencia de tirosina aminotransferasa, enzima que limita la tasa de catabolismo de la tirosina (mutación del gen localizado en 16q22-q24). Esta afección está caracterizada por déficit mental, hiperqueratosis punteada palmoplantar y úlceras corneales herpetiformes. El déficit mental no se observa en la totalidad de los pacientes y por lo general es leve a moderado.4,5

La tirosinosis tipo III es causada por déficit de 4 hidroxifenilpiruvato dioxigenasa. Se han descrito pocos casos en la literatura. Determina diversos grados de afección neurológica, especialmente el desarrollo de conducta autodestructiva. No presenta lesiones renales ni hepáticas.4,5

Fisiopatogenia

La tirosinosis más estudiada es la tipo I. Se ha descubierto que los niveles más altos de fumarilacetoacetato hidrolasa (FAH) se encuentran en las células hepáticas, pero también están presentes en las vellosidades coriónicas, los amniocitos, los fibroblastos, los linfocitos y los eritrocitos. La disminución de esta en la tirosinosis tipo I origina distintas alteraciones orgánicas (renal, hepática y nerviosa), debidas a la acumulación de metabolitos tóxicos como fumaril-acidoacetato, succinil-acetoacetato, y succinil-acetona.5,6

El daño hepático y renal es causado por la succinilacetona y sus precursores inmediatos (fumarilacetoacetato y maleloacetato) que interactúan con grupos sulfidrilos en el hígado y riñón; inhibe la delta aminolevulinato D hidratasa, una enzima clave en la síntesis de porfobilinógenos. Además la succinilacetona puede inhibir el transporte renal de glucosa y aminoácidos.6-9

El compromiso neurológico se explica por ser la succinilacetona un análogo estructural del ácido delta aminolevulínico (ALA) y un inhibidor competitivo de ALA deshidratasa, con el consecuente aumento del ALA (neurotóxico), similar a lo que sucede en las crisis de Porfiria.6,7

Manifestaciones Clínicas

Las manifestaciones clínicas de la tirosinosis tipo I se pueden presentar en dos formas: forma temprana y forma tardía.

La forma temprana de tirosinosis tipo I se manifiesta por fallo de medro, vómitos, diarrea, olor a repollo, hepatoesplenomegalia, fiebre, ictericia, distensión abdominal, edema, crisis epilépticas, tendencia al sangrado con predominio de melenas y epistaxis, y enfermedad hepática progresiva. La muerte suele ocurrir en el primer año de vida (generalmente entre los 3 y 9 meses) por insuficiencia hepática en pacientes no tratados.5,8-11

Entre más pronto se inicie la sintomatología, el pronóstico es más desfavorable, con una mortalidad del 60% al año de vida en los pacientes cuya sintomatología inicia a los 2 meses.4,5

La aparición de crisis epilépticas agrava aún más la sintomatología en estos pacientes. Estas crisis clínicamente se dividen en dos fases: la primera fase con parestesias, vómitos, signos autonómicos (hipertensión, taquicardia e íleo) y en ocasiones parálisis; seguida de un período de recuperación que ocurre dentro de la primera semana.6

En la forma de presentación tardía, la tirosinosis tipo I se manifiesta por enfermedad hepática crónica y disfunción tubular renal (síndrome de Fanconi) con raquitismo hipofosfatémico; también se ha observado cardiomiopatía hipertrófica obstructiva, polineuropatía, hipertensión y hepatomas. La muerte ocurre durante la primera década de vida.4-6

Las manifestaciones clínicas de la tirosinosis tipo II incluyen desde erosiones herpetiformes corneales leves y úlceras dendríticas, hasta placas corneales y conjuntivales. La neovascularización puede ser marcada y a largo plazo se pueden observar cicatrices corneales, nistagmo y glaucoma. Inicialmente aparece con epífora, fotofobia, dolor y enrojecimiento ocular por depósito de tirosina, y posteriormente aparecen las lesiones cutáneas. Estas se pueden iniciar como pápulas no pruriginosas, dolorosas o erosiones descamativas que luego se vuelven hiperqueratósicas, usualmente confinadas a palmas y plantas, en la punta de los dedos y en las eminencias tenar e hipotenar.5,12,13

En la tirosinosis tipo III las manifestaciones clínicas inician entre el primer mes y los 17 meses de vida, varían en distintos grados de trastornos neurológicos: déficit mental, retraso psicomotor, crisis epilépticas, ataxia y conducta autodestructiva.4

Diagnóstico

Los exámenes de la tirosinosis tipo I evidencian disminución de la albúmina sérica, prolongación de los tiempos de coagulación, y leve aumento de las transaminasas. La ecografía abdominal y biopsia hepática se realizan en sospecha de cirrosis o carcinoma. La electromiografía es muy importante para la evaluación y evolución del compromiso neurológico.5,6

Utilizando la Espectrometría de Masa en Tándem (ETM), se logra realizar tamizaje de manera más completa y eficiente.10,14,15

El diagnóstico se confirma por la evidencia de ácido delta aminolevulínico (en cromatografía de aminoácidos o por técnicas de medición específicas), por la cromatografía de gases en orina mostrando la presencia típica de succinil-acetona, succilnilacetoacetato, ácido parahidroxi-feniláctico, ácido parahidroxifenilacético y ácido parahidroxi-fenilpirúvico; el aumento de tirosina y metionina en sangre, determinación de alfafetoproteína, y por la determinación de la actividad enzimática en fibroblastos y en muestras de biopsia hepática (diagnóstico definitivo).4,5,8,9,12,15,16

Se puede realizar diagnóstico prenatal midiendo la elevación de la succinilacetona en el líquido amniótico, mediante análisis de la fumarilacetoacetato hidrolasa en células amnióticas o en vellosidades coriónicas.11

Esta paciente presentó, como manifestación inicial, compromiso del sistema nervioso precipitado por infección respiratoria baja y gastrointestinal. Entre las distintas etiologías sospechadas que explicaran causalidad del estatus epiléptico se encontraban inicialmente meningitis bacteriana y trastorno hidoelectrolítico secundario a episodio diarreico, igualmente se sospechó en enfermedad cerebrovascular isquémica. No existían datos de ingesta de fármacos, contacto con tóxicos, ni traumatismo. Así mismo se consideró probable error innato del metabolismo ante ciertos hallazgos que se correlacionaban con signo, sintomatología y evolución del cuadro (crisis epilépticas de difícil control, regresión psicomotora, hipertonía, hepatomegalia, vómitos persistentes, sumados a imágenes tomográficas de hipodensidad difusa en lóbulos frontales y anormalidades electroencefalográficas).

Una vez sospechado se realiza búsqueda, la cual identifica alteración en el metabolismo de la tirosina con presencia de metabolitos en el tamizaje en orina, aumento de la banda de tirosina en la cromatografía de aminoácidos y niveles séricos de tirosina elevados. Aun en espera de clasificación definitiva de tipo de tirosinonemia con identificación del déficit enzimático.

Manejo

Las dietas bajas en tirosina y fenilalanina en combinación con vitamina C reducen espectacularmente los niveles séricos de tirosina. Sin embargo, en algunos de los pacientes no es posible detener el progreso de la enfermedad, sólo con la dieta, siendo necesario el trasplante hepático.17-21

El NTBC (inhibidor de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa) previene la acumulación de fumarilacetoacetato, succinilacetona y ALA, mejorando la función hepática, renal y evitando la aparición de crisis neurológicas.13 Este medicamento ha sido probado en más de 180 pacientes, los cuales lo recibieron con una edad media de 9 meses cuando comenzaron a recibir terapia combinada con dieta baja en proteínas, incrementando tasa de supervivencia de un 29 a un 88%. La dosis se inicia a 1 mg/kg/día, y se modifica según normalización de actividad enzimática y disminución de metabolitos tóxicos en sangre y orina.20

Algunos autores han utilizado hematina (inhibidor de ALA sintetasa) para corregir las crisis neurológicas con daño hepático mientras se realiza el trasplante, sin embargo, los estudios son poco concluyentes.14,21

Asimismo, se les debe brindar asesoría genética a estos pacientes debido a que las tirosinosis (tipo I y II) son de herencia autosómica recesiva, con un 25% de riesgo para su aparición.

Una alternativa futura será el reemplazo enzimático y la terapia génica.

En conclusión, la sintomatología de cada error metabólico es habitualmente poco específica y sólo personas sensibilizadas en estos trastornos pueden sospechar su presencia y solicitar estudios para el diagnóstico definitivo. Por ello, todo programa de salud debe desarrollar campañas de tamizaje neonatal como una medida preventiva eficaz y esencial.

El estado debe coordinar un sistema de prevención, diagnóstico y tratamiento de niños identificados con desórdenes del metabolismo, pues requieren especial cuidado. Anticipar al desorden metabólico con tamizaje presintomático, diagnóstico y manejo temprano para evitar y/o disminuir eventuales secuelas, es la mejor forma de manejo.

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