Quinolonas en Pediatría

Dr. Ricardo Polanía.
Pediatra, Infectólogo.
Hospital Rosario Pumarejo de López, (Valledupar)

Introducción:

Las fluoroquinolonas son nuevos derivados del ácido nalidíxico, los cuales surgen como potentes antibacterianos, con promisorios beneficios en infeccione severas.

El ácido nalidíxico fue la primera quinolona utilizada desde 1962 y modificaciones en su estructura produjo agentes tales como, el ácido oxolínico, ácido pipemídico y la cinoxina, los cuales representan a las quinolonas de primera generación. El ácido nalidíxico tiene actividad contra la mayoría de las bacterias gram negativas que causan infección urinaria, siendo las especies de Pseudomonas resistentes a este antimicrobiano y poco activo contra microorganismos gram positivos, por lo que su indicación principal fue en el tratamiento de infecciones de vías urinarias.

A Partir de cambios en la estructura química de este fármaco surgen las quinolonas de segunda generación llamadas ácidos quinolon-carboxílicos ó 4-quinolonas. Este término ha sido usado como un nombre genérico para el esqueleto común de 4-oxo-1,4-dihidroquinolinas. La adición de un grupo piperacinyl en posición 7 y un átomo de flúor en posición 6 crea un grupo de agentes antibacteriano llamadas piperacinyl fluoroquinolonas o simplemente fluoroquinolonas.

Estas contienen un átomo de flúor que les confiere actividad contra especies gram postivas como Staphylococcus, y un anillo piperazínico con el cual su espectro de actividad es más amplio contra especies gram negativas aerobias y P. aeruginosa. La primera de este grupo fue la norfloxacina y a partir de ella, por pequeños cambios estructurales, surgieron la enoxacina las cuales tienen algunos usos veterinarios y otras para el consumo humano. Otras fluoroquinolonas más recientes son la difloxacina, lomefloxacina, levofloxacina, sparfloxacina, trovafloxacina, clinafloxacina y la grepafloxacina.

Estudios experimentales han determinado la toxicidad de las quinolonas sobre el cartílago articular en animales jóvenes, por lo que se ha restringido su uso en niños. Estos efectos se observan principalmente en las articulaciones con cápsula sinovial soportan peso y evolucionan en días o semanas. Las lesiones histopatológicas típicas encontradas son ampollas, fisuras, erosiones, degeneración y necrosis de los condrocitos1,5. El daño establecido en el cartílago suele ser irreversible4. A pesar de las anteriores consideraciones, la ciprofloxacina comenzó a utilizarse en niños en la década de los 80 y desde entonces, los informes científicos han informado la ausencia de estas lesiones en los humanos, lo que ha generado la hipótesis que la artropatogenicidad de las quinolonas varía entre las diferentes especies de animales6. La pérdida de colágeno en una secuela temprana de la degeneración de los condrocitos2, y aún se requieren mayores investigaciones para determinar el mecanismo exacto de la artropatía provocada por las quinolonas. Clínicamente, las lesiones provocadas por las quinolonas se manifiestan por artritis aguda, con flacidez y edema7.

En blanco bioquímico de las quinolonas es la girasa ADN, una enzima bacteriana con 4 subunidades que intervienen en diversas reacciones de ADN de suma importancia, dicha enzima bacteriana produce giros superhelicoidales negativos de ADN de doble cordón e introduce roturas en el ADN. Las quinolonas bloquean la actividad de dicha enzima, además al parecer interfieren en la reacción de reestructuración del ADN, d la acción de separación-unión de la propia girasa8,9.

Farmacocinética:

Las nuevas quinolonas se absorben en vías gastrointestinales, en grados variables. Norfloxacina es la que menos se absorbe, y la que más se absorbe es la ofloxacina; tienen grado intermedio en este sentido ciprofloxacina, pefloxacina y enoxacina. La concentración pico en suero por lo regular se logra en una o dos horas cuando en sujeto en ayunas ingiere los fármacos, o dos horas después de un alimento, y en general, en 8 a 12 horas después de administrar la dosis se detectan en suero concentraciones de todos los agentes mencionados. La vida media de eliminación terminal en suero para los diferentes medicamentos es: norfloxacina y ciprofloxacina, 8 horas; clinafloxacina, 5.65 horas; enoxacina, 6 horas; oflozacina, 7 horas; levofloxacina, 8 horas; perfloxacina, 10 horas; trovafloxacina, 12 horas 10.

Las fluoroquinolonas tienen un adecuado paso de la barrera hematoencefálica7 y se distribuyen ampliamente en otros líquidos corporales y tejidos. Es de especial importancia las elevadas concentraciones en el epitelio bronquial, penetrado en los macrófagos alveolares y en los polimorfonucleares, y distribuyen las bacterias intracelulares. Las concentraciones alcanzadas en riñon, próstata, secreciones salivares, líquido pleural, fluido peritoneal y tejido genital son buenas13

La unión a las proteínas varía entre las quinolonas, en rango que va desde el 10% para el caso de la norfloxacina y más del 90% para el ácido nalidísxico16. La vida media también varía entre las quinolonas, siendo para la norflozacina y ciproflozacina de ± 4 horas, y para la fleroxacina y pefloxacina de 10-12 horas15.

La excreción de las fluoroquinolonas es a nivel renal. La interacción de los alimentos con la absorción de las quinolonas no es significativo, mientras que la interacción con el sucralfate y antiácidos que contienen hidróxido de magnesio y/o hidróxido de aluminio si suele disminuir marcadamente al absorción de estos microbianos15,16.

El uso concomitante de cafeína o teofilina con algunas quinolonas puede causar toxicidad sobre el sistema nervioso central8 y si bien, se puede coadminsitrar grepafloxacina con teofilina, al dosis de esta última debe ser reducida14.

Actividad Antimicrobiana y Resistencia:

El ácido nalidíxico y ácido oxolínico, que fueron las primeras quinolonas, eran activos sólo contra algunas enterobacteriaceae. Las fluroquinolonas son de acción bactericida y poseen un amplio espectro antimicrobiano que incluye: Pseudomona aeruginosa, Staphylococcus aureus meticilino sensible, Haemophilus influenzae, Staphylococcus epidermis, Mycobacterium, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis, Chlamydia, Legionella, Klebsiella pneumoniae, E. Coli, especies de Shigellas, especies de Salmonellas, Mycoplasma spp y Neisseria gonorrhoeae. Tienen en general poca actividad contra anaerobios7,8.

El porcentaje de erradicación bacteriana de la norfloxacina en niños en Japón fue del 100% para S epidermis, S pneumoniae, Haemophilus sp., Entericiccus sp., E. Coli, Shigella sonnei y Klebsiella sp., 986.8% para Salmonella sp., 91.7% para P aeruginosa, 84.2% para S aureus, 81.1% para Campylobacter sp., y 60% para S pyogenes. Las indicaciones por tanto estarían en infecciones bacterianas del tracto respiratorio, tracto urinario, infecciones de piel y tejidos e infescción intestinal incluyendo disentería bactetiana.

La ciprofloxacina, una de las quinolonas más utilziadas en niños, ha resultado ser muy útil en infecciones graves causadas por gérmenes resistentes a los antimicrobianos convencionales. Una de las principales indicaciones de este antimicrobiano ha sido en exacerbaciones de las infecciones broncopulmonares en fibrosis quística por, ser la quinolona más activa contra P aeruginosa.

La sparfloxacina es más activa contra gram positivos que la ciproflozacina e igualmente presenta menor actividad que ésta frente a P aeruginosa. Se informa buena actividad frente a Streptococcus aureus meticilosensible, Klebsiella spp, Staphylococcis aureus meticilosensible, Klebsiella spp y Haemophilus influenzae y Moraxella catharralis incluyendo los productores de beta lactamasas, por lo que resultan ser beneficiosas en infecciones del tracto respiratorio.

La grepafloxacina presenta un espectro antimicrobiano similar a las otras fluoroquinolonas, pero con mejor actividad frente a gérmenes gram positivos, principalmente contra Streptococcus pneumoniae incluyendo cepas penicilino-resistente, lo que la hace útil en neumonía adquirida en la comunidad. Comparando con ciprofloxacina, la grepafloxacina tiene igual o discretamente menor actividad contra enterobacterias.

Un estudio en el que se comparó la actividad in vitro entre gatifloxacina demuestra que la clinafloxacina y trovafloxacina tienen una mayor actividad contra cocos gram positivos en relación a las otras quinolonas; enterobacteriaceae y organismos fastidiosos son más susceptibles a la ciprofloxacina; anaerobios, Helicobacter plyori y Campylobacter con mayor sensibilidad a la aclinafloxacina, gatifloxacina y trovafloxacina10.

La trovafloxacina tienen mejor actividad contra S aureus que la ciprofloxacina, mientras que su actividad frente a Pseudomona aeruginosa y enterobacteriaceae es similar y algo menor que la ciprofloxacina. Trovafloxacina tiene buena actividad contra Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium sensibles a la vancomicina y menor actividad contra enterococcus resistentes a la vancomicina. La actividad también se incluye contra S aureus meticilino resistente y Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina. Anaerobios tales como Bacteroides y Clostridium spp, son susceptibles a la trovafloxacina y de igual manera son sensibles a Neisseria gonorrheae, Chlamydia Trachomatis y Mycoplasmas, Moraxella catarrhalis y Haemophilus influenzae.

Dada la actividad bacteriana de la trovafloxacina tendría la utilidad en infecciones de piel y tejidos blandos, infecciones del tracto respiratorio y enfermedades de transmisión sexual11.

Una evaluación de actividad in vitro de la lomefloxacina en Colombia registró que el 97.8% de 504 cepas de bacterias, entre ellas Proteus indol positivo, Salmonella spp, Shigella, Citrobacter, Enterobacter spp, E. Coli, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Klebsiella spp, Pseudomona, S aureus, S epidermis, S saprophyticus y Streptococcus spp., fueron susceptibles a concentraciones menores o iguales a 4 microgramos/ml, lo que le permite ser indicada en una variedad de infecciones sistémicas, especialmente con patógenos multirresistentes.

El impacto de las fluroquinolonas en la flora gastrointestinal ha sido evaluado en diversos estudios y se ha observado poca o ninguna actividad contra la flora orofaríngea, excepto cuando Neisseria, Haemophilus o Branhamella spp., están presentes. Los gérmenes gram negativos facultativos de la flora intestinal baja son fuertemente suprimidos durante la administración de estos antimicrobianos. Los anaerobios son generalmente inalterados. El efecto sobre los gérmenes gram positivos es variable, con poca o moderada supresión con algunos de estos agentes.

Diversos estudios sobre la emergencia de resistencia de los gérmenes a las quinolonas se han publicado y entre ellos se destacan la resistencia del Enterococo, P aeruginosa, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella typhimurium, Shigella dysenteriae tipo, Escherichia coli y Vibrio cholerae 01. La resistencia de la Shigella, Salmonella y Vibrio cholerae es principalmente al ácido nalidíxico. Staphylococcus aureus meticilino resistente han adquirido resistencia a las fluoroquinolonas de manera importante, llegando hasta un 72% de resistencia para la ciprofloxacina y perfloxacina.

El mecanismo de resistencia principal a las quinolonas se han sugerido por mutaciones en la gyrasa y el mecanismo mediado por plásmido aún no está plenamente conformado.

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