Nuevos Esteroides Inhalados en el Manejo del Asma Infantil

¿Cuál es el Mejor Tratamiento?

Oscar Barón Puentes, MD*
Neumólogo Pediatra. Fundación Cardioinfantil.
Fundación Neumológica Colombiana Bogotá .

Hoy no existe prácticamente duda acerca de que los esteroides inhalados son las drogas de elección en el manejo del asma crónica en todos los grupos de edad, tal como lo resaltan los diferentes consensos1, 2, sin embargo, parece haber una tendencia a subutilizarlos especialmente por el temor, en cierta forma infundado, hacia los efectos secundarios sistémicos3, existiendo una creciente evidencia en la literatura de que el buen uso de ellos, utilizando las dosis más bajas posibles, mediante adecuado uso de los espaciadores, con generación de partículas más pequeñas y con la aparición de moléculas con biodegradación más rápida que han hecho reconsiderar el uso de estos medicamentos en más pacientes. En segundo lugar hay en la actualidad un nuevo entendimiento de la enfermedad mediante el conocimiento acerca del papel preponderante que juegan las vías aéreas pequeñas en la fisiopatología del asma, ahora hay mas convencimiento de la necesidad de producir partículas de menor tamaño que lleguen hasta ese lugar y así optimizar su eficacia. Por último se considera que un mejor índice terapeútico, es decir la optimización de la relación entre efectos tópicos (deseados) vs. sistémicos (indeseables) hace que, comparativamente, algunos de los esteroides sean considerados más seguros y efectivos a la vez.

Métodos para Comparar Esteroides Inhalados

Existen tres formas de comparar los esteroides: con base en su potencia, por sus características farmacocinéticas o farmacodinámicas o mediante estudios clínicos.

Desde el punto de vista de su potencia, pueden ser valorados mediante el test de blanqueamiento de la piel, método controvertido por no realizarse en el órgano blanco específico donde actúa el esteroide, puede también medirse a través de afinidad por los receptores, pero teniendo en cuenta que la interacción del esteroide y la célula es mucho más compleja, este método también es impreciso; finalmente se ha se han hecho intentos por medir la actividad transcripcioneal de genes conocidos que son controlados por los receptores de esteroides4 y otra estrategia es medir la liberación de histamina por basófilos, la viabilidad de los eosinófilos y liberación de eicosanoides de las células de la vía aérea después de cultivo prolongado con varias drogas5.

Debido a la dificultad para estimar la actividad tópica de los esteroides inhalados en la vía aérea se ha propuesto calcular los perfiles de biodisponibilidad pulmonar y sistémica. El mejor criterio para definir el mejor esteroide inhalado es un incremento en el efecto clínico sin ningún incremento en efecto sistémico o con un incremento mucho menor en el efecto sistémico que el incremento en el efecto clínico. Se ha establecido entonces el índice terapeútico que cuantifica la relación entre beneficios y riesgos de la droga administrada. Se acepta que mientras mayor sea el índice mejor la relación riesgo/beneficio, el mayor índice debe ser alcanzado por el esteroide con la más baja absorbilidad sistémica vía la orofaringe e intestinal, sumadas, mediante el uso de un espaciador que reduzca la deposición orofaríngea o mediante un inhalador con un propelente tipo hidrofluoroalcano que suministre partículas más finas al pulmón y evite el deposito faríngeo, esto llevaría a minimizar la exposición pediátrica a esteroides mientras que maximizaría la actividad antiinflamatoria en el órgano blanco (pulmón)3. Se concluye que los esteroides inhalados que son ampliamente metabolizados en el hígado (tal como la fluticasona) o que tienen unas excelentes características de depósito pulmonar (tal como el nuevo dipropionato de beclometasona) deberían ser los preferidos.

Finalmente los estudios clínicos resultan ser el método óptimo para compararlos. Lo primordial es incluir pacientes que se sabe responden a esteroides, también es crítico incluir múltiples dosis para comparar dosis-respuesta. Los resultados demuestran que en el caso del BDP, aquel formulado con propelente no clorofuorocarbonado mostró ser mas efectivo en mejorar la función pulmonar y controlar los síntomas del asma6, efecto que fue logrado sin comprometer la seguridad sistémica7.

Optimización de la Utilización

Mejor Administración de la Droga: Una efectiva depósito de la administración de la droga a nivel de la vía aérea es una precondición para un efectivo y un seguro tratamiento con esteroides inhalados. Un efectivo depósito de droga en el pulmón en el niño, depende de muchos factores incluyendo las características de salida del inhalador, facilidad de uso del inhalador en relación a las habilidades psicomotoras del niño y de su edad.

Mejor Tratamiento con Esteroides Inhalados: El siguiente punto es la optimización de la administración de la droga mediante la generación de partículas mas finas, lo importante es que el depósito pulmonar y el efecto clínico han sido determinados en adultos pero el tamaño óptimo no ha sido definido en los niños, sin embargo los estudios de impacto sugieren que el tamaño pequeño de la partícula es más importante en los niños, como lo demostró un reciente estudio con beclometasona e hiodrofluoralcano (HFA-BDP) que produce partículas ultrafinas, alcanzando depósito de 50 a 80% de la dosis nominal8, que es sustancialmente mayor que con otros sistemas que generan partículas mayores9.

Depósito Pulmonar y Efecto Clínico: Es claro que hay notorias diferencias en la cantidad de droga depositada en los pulmons en los diferentes estudios. Pero cuál es la importancia clínica de estas diferencias o cuál es la relación entre cantidad de droga depositada en el pulmón y efecto clínico?, es más, ha sido dificil demostrar que doblando la droga suministrada al pulmón, se refleje en un efecto clínico proporcional. La mayoría de estudios que miden la dosis-respuesta han fallado en demostrar estadísticamente diferencias significativas en los efectos clínicos de duplicar la dosis de un esteroide inhalado. Por ejemplo, cuando se usaba budesonida con turbuhaler se producían efectos clínicos desde 100 mcgr/día y la diferencia entre dosis bajas y placebo eran mucho mayores que entre cuando se usaba 200 o 400 mcgr10. En otro estudio, Pedersen demostró que el VEF1 mejoraba con dosis de 100, 200 y 400 mcgr/dia de budesonida y espaciador con relación al placebo pero no encontró una mejoría proporcional cuando se aplicaban las dosis más grandes11.

Relativo al la fluticasona diskhaler las dosis de 100 y 200 mcg/dia lograron una significativa mejoría en el FEP, función pulmonar y síntomas asmáticos, pero no encontraron diferencias significativas entre las dos dosis usadas12.

En resumen los estudios anteriores demuestran que se pueden lograr efectos benéficos aún con dosis tan bajas como 100 mcg7dia en al mayoría de niños con asma de todos los grados de severidad10, 12, sin embargo una mejoría significativa requiere un incremento de cuatro veces en la dosis par producir un efecto sensible, así las dosis bajas tiene tanto efecto clínico que las muy grandes, ya que estudios clínicos bien conducidos fallan en mostrar un efecto adicional relevante sobre los síntomas y la función pulmonar cuando la dosis es incrementada más allá de 100 mcgr/dia, mientras que otros estudios han encontrado que para los esteroides inhalados y los beta 2 hay un efecto clínico favorable cuando se mejora el depósito en el pulmón6, 13, lo cual claramente destaca la importancia de usar un efectivo sistema de inhalación para el tratamiento de estos niños.

El furoato de mometasona (MF), molécula en la actualidad usada tópicamente en dermatología y la rinitis alérgica, se encuentra en el momento en estudio por la FDA para uso en asma, muestra propiedades farmacológicas específicas que pudieran llegar a superar los esteroides comercializados. Un estudio de fase I con dosis múltiples de MF DPI en niños asmáticos, no mostró diferencias notables en cuanto efectos secundarios comparado con placebo14, repetidas dosis de 100, 200 y 400 mcr dos veces al día en niños, fueron bien tolerados durante 4 semanas con solo un pequeño decremento en el cortisol plasmático al día 29 en el grupo de 200 y 400 mcgr. Al compararlo con 336 mcgr de beclometasona, el MF fue sustancialmente más efectivo en mejorar el VEF1 al final del tratamiento, lo cual hace suponer que la droga es, por lo menos, tan efectiva como otros esteroides disponibles y puede tener un incrementado margen de seguridad.

Conclusiones

1. Los esteroides inhalados son en la actualidad la terapia de elección para el asma crónica, pero son subutilizados por temor a sus potenciales efectos secundarios a largo plazo.
2. La clave de una terapia efectiva y segura con un esteroide inhalado es un índice terapeútico alto (la razón entre efectos tópicos (desables) y efectos sistémicos (indeseables) de una droga inhalada), mientras mayor sea este índice, mejor la relación riesgo/beneficio.
3. Un alto índice terapéutico es conferido por: Una droga con baja absorción orofaríngea, un espaciador que reduzca el depósito orofaríngeo de la droga y un inhalador que logre un alto depósito pulmonar y un bajo depósito orofaringeo.
4. Los esteroides inhalados administrados a bajas dosis (100 mcgr/día) pueden producir una notoria mejoría de los síntomas y de la función pulmonar en la mayoría de niños con asma de cualquier grado de severidad; las dosis más altas tienen poco beneficio adicional y si se pueden aumentar sus efectos secundarios potenciales.
5. Se ha encontrado, a pesar de lo anterior, que hay un incremento en los efectos clínicos si se logra un aumento de la cantidad de medicamento depositado en el pulmón.
6. En resumen, el más seguro tratamiento esteroideo es aquel más efectivo con la menor dosis administrada mediante un sistema de inhalación que deposite la mayor proporción de droga en las vías aéreas intrapulmonares.
7. Existe expecatitva de que nuevas moléculas, como el furoato de mometasona, próximas a comercilizarse puedan ofrecer aún mayores ventajas que las hoy disponibles.

Bibliografia

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