Evaluación Clínico-Terapéutica (PMS) de la Combinación de Bromuro de Ipratropio – Salbutamol, Inhalación Aerosol

En Pacientes a partir de 12 Años de Edad con Asma Bronquial Moderada a Severa Persistente

Clinical-therapeutic evaluation (PMS) with of combination of Ipratropium Bromide – Salbutamol, aerosol inhalation in patients since 12 years old of age with persistent moderate or severe bronchial asthma

Méndez J.A., MD*; Aristizábal G., MD**; Rozo LE, MD*; Huertas D, MD*; García O, MD, PhD***.
* Departamento Médico Boehringer-Ingelheim, Colombia S.A.
** Médico Neumólogo Pediatra, Director del Servicio de Pediatría del Hospital Simón Bolivar
*** Profesor Asociado; Facultad de Medicina Universidad Nacional de Colombia; Universidad Colegio Mayor de Nuestra Señora del Rosario

Resumen

El tratamiento del asma con medicamentos aliviadores en nuestro entorno, ha sido estudiado de forma incompleta no obstante la importancia de la enfermedad y la necesidad de conocer aspectos sobre el manejo de crisis y la utilización o demanda de medicamentos como la combinación en aerosol de dosis medida de salbutamol y bromuro de ipratropio. Esta combinación es un medicamento aliviador utilizado para el manejo agudo del asma bronquial moderada a severa persistente y su comportamiento clínico y bioseguridad se pretenden describir en este estudio con respecto a su uso en la práctica clínica en nuestro medio.

Objetivo: aumentar la información respecto a la tolerancia, eficacia y seguridad de la combinación de Bromuro de Ipratropio y Salbutamol ( Combivent®) en el mismo inhalador, en individuos a partir de 12 años de edad con cuadro de asma bronquial moderada a severa persistente.

Diseño: es un estudio observacional descriptivo de fase IV post-mercadeo, longitudinal en pacientes seleccionados por médicos en varias ciudades colombianas.

Materiales y métodos: el estudio involucró un total de 110 médicos, cada médico incluyó de manera voluntaria 10 o más pacientes, previa firma de consentimiento informado para un total de 636 pacientes mayores de 12 años con cuadro de asma bronquial de moderada a severa persistente, se excluyeron pacientes con otras causas de síndrome sibilante, los pacientes fueron evaluados al inicio y a los tres meses. Las variables analizadas fueron dificultad respiratoria, ruidos bronquiales audibles a distancia, tos, despertares nocturnos por disnea, exacerbaciones al inicio vs. fin del tratamiento, impresión de mejoría, uso de ciclos de esteroides sistémicos, hallazgos auscultatorios patológicos y evaluación de la severidad de la enfermedad.

Resultados: del total de los pacientes que firmaron el consentimiento informado (723) fueron analizados los datos de 636. La evolución de la enfermedad fue de 44 meses (1-600 meses). La edad promedio fue de 45.6 años, con un peso promedio de 61.9 kg, 258 hombres y 376 mujeres. 602 (94.7%) casos mostraron respuesta positiva. A través del cálculo de intervalos de confianza del 95% se pudo observar en todas las variables clínicas estudiadas una tendencia marcada hacia la mejoría luego de los tres meses de tratamiento. Con relación a la seguridad del medicamento se reportaron 11 eventos adversos de los cuales dos fueron serios, se reportó una muerte cuya relación causal fue reportada negativa con el medicamento.Los otros eventos fueron recuperados posteriormente.

Conclusión: este estudio muestra la utilización de la combinación de Bromuro de Ipratropio y Salbutamol en el mismo inhalador (Combivent®) como una opción para el tratamiento del asma bronquial de moderada a severa persistente y muestra la manera como un grupo de pacientes prescritos en la práctica médica usual con este medicamento presenta una mejoría de sus síntomas y signos con escasos eventos adversos.

Palabras clave: Bromuro de Ipratropio y Salbutamol inhalador, asma, eficacia, seguridad.

Abstract

The asthma treatment with relievers inhalers in Colombia had not been understood. The target of this study is to describe the behavior for clinical and safety endpoints with the use of the combination of Ipratropium bromide and salbuterol in the same inhaler device for the persistent moderate/severe asthma patients treatment.

Objective: to improve the information regarding efficacy and safety of the combination of Ipratropium bromide and albuterol (Combivent®) in the same inhaler device for patients older than 12 years old with persistent moderate/severe asthma.

Study Design: This is an observational, descriptive IV phase post-marketing, longitudinal study in patients selected by physicians at several Colombian cities.

Methods: this study involved a total 150 physicians that included 636 patients in a voluntary way, patients older than 12 years with persistent moderate/severe asthma. For the selection of patients, it was necessary to exclude clinically other chronic bronchial obstructive diseases. Informed consent was obtained firstly and patients were submitted to an initial assessment and a further control 3 months later and there were analyzed the following outcomes: Respiratory distress, respiratory noises, cough, auscultator findings, dyspnea, exacerbations, nocturnal awakenesses, relieving appearance, oral steroids cycles and adverse events.

Results: 13% from the original total of patients were retired. At the end, analyzed patients were 636. Mean age was 45.6 years with mean weight of 61.9 kg. Using 95% confidence interval calculations, it was observed that all clinical outcomes shown improve tendency after three-month treatment. 11 adverse events were reported 2 of them were serious and 1 case was fatal outcome with no causal relationship informed by reporter physician.

Conclusions: this study shows that combination of Ipratropium bromide and albuterol in the same inhaler device (Combivent®) as a reliever option for persistent moderate/severe asthma treatment. It reflects improvements in clinical status and few adverse events were observed.

Key words: Ipratropium bromide and albuterol, asthma, efficacy, safety.

Introducción

El asma se define como un proceso crónico inflamatorio de las vías aéreas, que causa la respuesta exagerada de éstas; produciendo síntomas como, disnea, tos, tirajes intercostales, sibilancias y síntomas de predominios nocturnos o tempranos en la mañana; de manera episódica y recurrente. Aclarando que, de acuerdo a la severidad de la obstrucción del flujo en la vía aérea, dichos episodios son reversibles espontáneamente o con tratamiento (1).

De las enfermedades crónicas, el asma es de las más frecuentes en el mundo, afectando tanto a niños como a adultos, registrando en los últimos 20 años un aumento considerable de la incidencia de esta patología, y en especial en niños (1).

En este escenario, un adecuado control crónico del asma, que incluye medidas farmacológicas eficaces, se reflejará en menos sintomatología, consultas por exacerbaciones y por ende hospitalizaciones; con menor pérdida de días no trabajados e inasistencia escolar.

Por todo esto, el asma es un problema de salud pública y será muy beneficioso para países en vía de desarrollo iniciar a registrar la manera cómo sus asmáticos están siendo tratados crónicamente y, además, cómo responden a este tratamiento en términos de mejoría clínica.

Objetivos

Aumentar la información respecto a la tolerancia, eficacia y seguridad de la combinación de Bromuro de Ipratropio y Salbutamol en el mismo inhalador, en individuos a partir de 12 años de edad con cuadro de asma bronquial moderada a severa persistente.

Diseño

Se trató de un estudio observacional descriptivo de fase IV post-mercadeo, longitudinal analítico en pacientes seleccionados por médicos de diferentes ciudades del país mediante la inclusión de 10 o más pacientes con asma moderada a severa persistente en quienes el profesional ya había decidido iniciar la terapia con combinación de Bromuro de Ipratropio y Salbutamol en el mismo inhalador, para el tratamiento de asma bronquial y síndrome sibilante, con seguimiento a tres meses.

Elección de los Médicos

El estudio involucró un total de 150 médicos. Boehringer Ingelheim Colombia S.A., realizó la selección.

Selección de los Pacientes

Cada médico incluyó, en forma sucesiva, los primeros 10 o más pacientes, en quien él decidió iniciar la terapia con combinación de Bromuro de Ipratropio y Salbutamol en el mismo inhalador. En este estudio se documentó el curso de la enfermedad y el tratamiento de un total de 636 pacientes.

Inclusión en el tratamiento: individuos a partir de 12 años de edad con cuadro de asma bronquial moderada a severa persistente, según criterio de los médicos participantes, basado en los antecedentes del cuadro clínico.

Exclusión del tratamiento: pacientes con cuadro sibilante persistente, dado por otras causas diferentes a asma (neumopatías aspirativas, fibrosis quística, alteraciones hemodinámicas, malacias traqueobronquiales, etc.) o aquellos que a juicio del médico pudieran haber requerido en el manejo uso de corticoides sistémicos, teofilina o beta 2 de acción prolongada. De igual forma, si había historia de hipersensibilidad a la soya, la lecitina o productos alimenticios relacionados como fríjol de soya y maní. Pacientes con conocida hipersensibilidad a cualquier otro componente del medicamento, o a la atropina y sus derivados: cardiomiopatía crónica, arritmias cardíacas, hipertensión, insuficiencia coronaria. Casos con pocas posibilidades de hacer el seguimiento programado.

El tratamiento con combinación de Bromuro de Ipratropio y Salbutamol en el mismo inhalador, que se recomendó para el presente estudio se basó por completo de acuerdo con los conceptos del médico tratante, pero se sugirió que al utilizar el medicamento fuese en una dosis diaria de dos inhalaciones cuatro veces al día. Pudiendo aumentar a seis inhalaciones en los momentos de exacerbación, aplicada con inhalocámara (aerochamber). El total de la dosis diaria no debe exceder 12 inhalaciones

En la visita inicial se obtuvieron los datos demográficos, diagnóstico principal e historia del caso, presencia de terapia broncodilatadora, enfermedades concomitantes, medicación durante el estudio de vigilancia post-mercadeo, frecuencia de “exacerbaciones del cuadro bronco obstructivo”. Otros: frecuencia de síntomas (dificultad respiratoria, disnea nocturna, tos, sibilancias audibles a distancia o estridor, hallazgos auscultatorios, evaluación de la severidad total de la enfermedad), frecuencia de uso de ciclos cortos de esteroides sistémicos o uso de ciclos cortos de esteroides inhalados a dosis altas.

Todos los datos fueron tomados en relación a los tres meses previos al ingreso en el estudio. Los mismos datos incluidos al inicio del tratamiento más, percepción del individuo o de los padres sobre mejoría o no, dosificación de combinación de Bromuro de Ipratropio y Salbutamol en el mismo inhalador, y eventos adversos se hicieron en las dos visitas posteriores. La observación final se hizo en la tercera visita a las 12 semanas. Incluyendo percepción del observador; siempre se evaluó presentación de eventos adversos.

Resultados

Los pacientes reclutados fueron 723. Se analizaron los datos de 636. Cuando se realizó la evaluación del síndrome sibilante secundario a asma se encontró una respuesta positiva en 602 casos (94.7%), y cuando se indagó de los meses de evolución del mismo se observó que los pacientes presentaron un promedio de 44 meses de evolución de la enfermedad con un rango amplio (desde un mes hasta 600 meses de evolución en un caso).

La edad promedio fue de 45,6 años con un peso promedio de 61.9 Kg. En cuanto a la distribución por sexo se mostró que 258 hombres y 376 mujeres participaron en el estudio correspondiendo a un porcentaje del 40.57 y 59.12 respectivamente.

El análisis por variable fue:

1. Dificultad respiratoria: se observó cómo disminuyó dramáticamente, donde al inicio del estudio un 87.7% la presentaban, y al finalizar únicamente 45 pacientes la referían (7.1%).

2. Ruidos bronquiales audibles a distancia: los ruidos bronquiales fueron evaluados indagando si el paciente los escuchaba a distancia y cuántos días al mes aproximadamente los percibía. El intervalo de confianza 95% donde se observa cómo disminuye la percepción de ruidos bronquiales audibles a distancia desde 7.9 días (± 9.3) días hasta 1.5 días (± 5.4) al final del tratamiento.

3. Tos: cuando se evaluó la tos, se preguntó al paciente si la presentaba en cada control de acuerdo con las siguientes posibilidades: no presenta; rara vez; frecuente; muy frecuente. Se destaca que en el inicio del estudio más del 89% de los pacientes referían presentar tos dentro de las características frecuentemente o muy frecuentemente, situación que se invirtió al final del estudio donde el 90% de los pacientes referían que no presentaban tos o rara vez la presentaban.

4. Despertares nocturnos por disnea en las últimas tres semanas: presenta una tendencia similar a la ya descrita para la tos. Se destaca que a los tres meses de tratamiento el 83.1% no se despertaron en las últimas tres semanas por disnea.

5. Exacerbaciones al inicio vs. fin del tratamiento: se observa una disminución desde 2.58 hasta 0.2 exacerbaciones al final del tratamiento. Los intervalos de confianza del 95% evidencian claramente las diferencias existentes entre el inicio y el final del tratamiento.

6. Impresión de mejoría por el paciente o por sus padres: al inicio del tratamiento existía gran dispersión en los conceptos dados; sin embargo, al finalizar el tercer mes de tratamiento se observa cómo 483 pacientes (75.9%), refieren que presentan mucha mejoría.

7. Uso de ciclos de esteroides sistémicos: al inicio los pacientes recibían en promedio 0.56 ± 1.0 ciclos de tratamiento de corticoides frentes al final en donde recibían 0.085 ± 0.55 ciclos.

8. Hallazgos auscultatorios patológicos: se observa cómo disminuyeron estos hallazgos entre el inicio y el fin de tratamiento. Al inicio del estudio un 56.3% (n = 358) presentaban marcados hallazgos y al finalizar únicamente 10 pacientes lo presentaban (1.6%).

9. Evaluación de la severidad de la enfermedad: Al inicio se encontraron 54 casos como leves (8.5%), 409 moderados (64.3%), 160 severos (25.2%) y 13 casos sin dato alguno (2.0%). Al finalizar se encontraron los siguientes valores: 502 (78.9%) leves y 99 (15.6%) moderados.

Farmacovigilancia

Eventos adversos: se reportaron 11 eventos adversos de los cuales dos fueron serios recuperados posteriormente.

Los eventos adversos no serios reportados fueron: temblor, taquicardia, dolor torácico, carraspera, resequedad en boca, sudoración, ansiedad, dolor y distensión en abdomen.

De los anteriores, el dolor y la distensión abdominal, la carraspera y el dolor torácico no están registrados en las bases de datos disponibles sobre “información básica del producto” para combinación de Bromuro de Ipratropio y Salbutamol en el mismo inhalador.

La carraspera cuando fue reportada todavía no se había solucionado.

Los catalogados como serios fueron: muerte (1), ansiedad, taquicardia y sudoración (1).

La muerte fue reportada por el médico tratante el cual refirió que el paciente tenía muchas comorbilidades asociadas, como Insuficiencia cardíaca que influyeron en este desenlace, más que alguna relación causal con el uso del medicamento.

Por otra parte la ansiedad, taquicardia y sudoración se reportaron como evento serio por criterio del médico tratante, pero no requirió hospitalización ni comprometió la vida; esto ocurrió al mismo paciente.

Discusión y Conclusiones

A pesar de haber reclutado 723 pacientes de los cuales 636 tuvieron la suficiente información para el análisis; por medio de 110 médicos investigadores, existió deserción importante de los pacientes de un 13%. Entre los principales motivos fue la imposibilidad por cumplir la cita debido a sus servicios de salud, o por mejoría clínica percibida por el mismo paciente.

De otra parte, al analizar los resultados de los pacientes que se pudieron seguir hasta la tercera visita se evidenció mejoría clínica importante, que con este diseño de estudio no se puede precisar grado de contribución de la terapia con combinación de Bromuro de Ipratropio y Salbutamol independiente de la muy posible asociación con los resultados obtenidos, pero muy probablemente potenciado por los aspectos que acompañan al seguimiento más estricto que se le brindó a estos pacientes; consecuentemente podemos inferir una participación de dicho efecto terapéutico que sumado a su perfil de seguridad lo posiciona como una opción en el tratamiento del asma. Los estudios post-mercadeo como éste, son una herramienta de fármaco vigilancia para establecer el perfil de seguridad ya conocido de una molécula disponible en el mercado recolectando toda la información científica posible y observar su comportamiento, en un ambiente cotidiano de formulación para determinadas patologías (2-6) como lo es el asma persistente en este caso. Por otra parte los datos obtenidos de una u otra forma pueden llegar a permitir la realización de inferencias y preguntas de investigación en un futuro; además de apoyar una cultura de investigación entre los médicos de nuestro medio.

Los resultados de este estudio observacional ayudan a señalar que este medicamento, a la luz de la evidencia actual, se sigue utilizando por los médicos en su práctica clínica habitual en un grupo de pacientes para quienes está indicada su prescripción.

Por otra parte, para un número de pacientes como el de este estudio la cantidad de eventos adversos reportados fue reducida; en parte probablemente por la poca cultura de reportaje de eventos adversos y el desconocimiento de las leyes regulatorias sobre la identificación, y el informe respectivo por parte de los médicos (7). Para el presente estudio se utilizó una herramienta de fármaco vigilancia para reportar eventos adversos que muy seguramente habrían pasado desapercibidos en las condiciones de atención usuales.

Este estudio muestra la utilización de combinación de Bromuro de Ipratropio y Salbutamol para el tratamiento del asma en la práctica diaria en Colombia y refleja cómo un grupo de pacientes son prescritos con un resultado satisfactorio, y como ya se expresó en una dimensión no precisada la combinación de Bromuro de Ipratropio y Salbutamol en el mismo inhalador muy seguramente participó activamente y con unos eventos adversos escasos.

Referencias

1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. www.ginasthma.com 2002
2. Corp Med SOP, “Planning, Conducting and Reporting Post Marketing Surveillance Studies”, current version; Group, ” Special Areas “; BI Intranet: rdmnt / Information Resources. Feb 2004.
3. Cobbs J, Risso S, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologists Evaluation and Research (CBER). Guidance for the Industry Reports on the Status of Postmarketing studies – Implementation of Section 130 of the Food and Drug Administration Modernization Act of 1997. www.fda.gov/cder/pmc
4. Postmarketing Studies for Approved Human Drug and Liscensed Biological Products; Status Reports. Federal Register / Vol 65, No 210 / Monday, October 30, 2000 / Rules and Regulations
5. Wadepuhl M. Nonrandomized Comparative Clinical Studies. Proceedings of the International Conference on Nonrandomized Comparative Clinical Studies in Hedelberg, April 10 – 11, 1997.
6. República de Colombia Resolución No 008430 de 1993 (4 de Octubre de 1993). Por la cual se establecen las normas científicas, técnicas y administrativas para la investigación en salud. Título II Capítulo 1. Artículo 11.
7. INVIMA, Resolución 200400-9455 de junio 8 de 2004.