Moduladores selectivos del receptor de estrógenos
Estos agentes no esteroideos de diversas estructuras químicas actúan como agonistas y/ o antagonistas de los estrógenos. El SERM raloxifeno (mercadeado como Evista en tabletas orales) está aprobado por el gobierno para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis en una dosis de 60 mg/día.
Ningún otro SERM está aprobado como terapia de osteoporosis, aunque varios se encuentran en desarrollo clínico. (Ver también la sección “Nuevas terapias prometedoras”).
El raloxifeno tiene efectos benéficos en la BMD y disminuye el recambio óseo tal como se valora con marcadores bioquímicos. En un ensayo clínico controlado de 601 mujeres postmenopáusicas sin osteoporosis (edad media 55 años), el raloxifeno en dosis de 60 mg diarios mejoró significativamente la BMD en la columna lumbar (1.6%) y el cuello femoral (1.2%) comparado con el placebo (disminución de 0.8% y 1.2%, respectivamente)223. En el ensayo clínico controlado Múltiples Desenlaces en la Evaluación del Raloxifeno (MORE) se evaluaron mujeres postmenopáusicas con osteoporosis (edad media 67 años)224, tras tres años de terapia con 60 mg diarios de raloxifeno la BMD aumentó significativamente respecto al placebo: 2.6% en la columna y 2.1% en el cuello femoral.
La eficacia del raloxifeno para reducir las fracturas osteoporóticas también se demostró en el estudio MORE224. Después de 3 años de terapia, 60 mg diarios de raloxifeno redujeron el riesgo de fractura vertebral en 55% en mujeres con score-T de cuello femoral o columna lumbar de -2.5 o por debajo y en 30% en mujeres con score-T bajo y una fractura vertebral existente; ambos hallazgos fueron significativos respecto al placebo. Un año de extensión enmascarado del estudio MORE225 encontró que persistía la reducción del riesgo de fractura vertebral de 50% y 38% en los dos grupos, respectivamente. Un análisis separado reveló que a un año, el raloxifeno (60 mg/día) reducía el riesgo de nuevas fracturas vertebrales en 68% en la población global del estudio226. Ningún efecto del raloxifeno se ha observado sobre el riesgo de fractura de cadera u otra fractura no vertebral.
Adicional a sus efectos sobre el hueso, el raloxifeno se ha asociado con un menor riesgo de cáncer invasivo de la mama en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis. En el estudio MORE, la incidencia global de cáncer invasivo de mama fue reducida significativamente en 76% luego de 3 años227 y 72% luego de 4 años228. En una extensión de 4 años del estudio MORE – Estudio de Desenlaces Continuos Relevantes a Evista (CORE)229 el riesgo luego de 8 años fue 59% menor en quienes recibieron raloxifeno; el riesgo de cáncer invasivo de mama con receptores de estrógenos (ER) positivos fue 66% menor. Los resultados combinados muestran que el riesgo de cáncer invasivo y de cáncer invasivo ER positivo fueron reducidos en 66% y 76% respectivamente. Debe tenerse en cuenta que los estudios MORE-CORE fueron conducidos en mujeres postmenopáusicas seleccionadas inicialmente para riesgo de osteoporosis y no de cáncer de mama. En los Estados Unidos pero no en Canadá, el raloxifeno está indicado para la prevención del cáncer de mama en mujeres con alto riesgo.
Se observó un aumento significativo en los eventos tromboembólicos venosos (TEV) en el estudio MORE230. Sin embargo, en un análisis secundario de los datos de este estudio231, no se encontraron diferencias globales significativas en el número de eventos coronarios o cerebrovasculares entre placebo y raloxifeno, aunque en un subgrupo de mujeres con mayor riesgo cardiovascular de base, el raloxifeno redujo significativamente el riesgo cardiovascular. Nuevamente debe tenerse en cuenta que el estudio MORE no fue diseñado con desenlaces cardiovasculares como primer objetivo.
En el estudio MORE-CORE, las mujeres definidas como con riesgo cardiovascular aumentado no tuvieron efecto ni benéfico ni dañino del raloxifeno232, similar a los hallazgos reportados en el Uso del Raloxifeno para el Corazón (RUTH)233. El riesgo raro de accidente cerebrovascular fatal reportado en el RUTH pareciera estar confinado a mujeres con riesgo de base incrementado para accidente cerebrovascular (Calificación de Riesgo de Framingham para riesgo de Accidente Cerebrovascular = 13)234. Al seleccionar mujeres para terapia con raloxifeno se debe considerar el riesgo cerebrovascular de base.
Los ensayos clínicos controlados de más de 5 años de duración en mujeres con osteoporosis no han demostrado otros efectos adversos significativos230. La terapia con raloxifeno también puede verse asociada con aumento en los síntomas vasomotores y calambres en las piernas. Sin embargo, no aumenta el riesgo de cataratas, enfermedad de la vesícula biliar, hiperplasia o cáncer de endometrio; no produce sangrado genital ni dolor mamario224,230.
La pérdida ósea con frecuencia reaparece cuando se suspende la terapia con raloxifeno235,236.
Hormona pararitoidea
La PTH o sus análogos, administrados como inyección subcutánea de manera diaria, son agentes anabólicos que estimulan directamente la formación ósea osteoblástica, produciendo aumentos sustanciales en el densidad trabecular y la conectividad del hueso en mujeres con osteoporosis postmenopáusica. Este mecanismo de acción es muy diferente a aquel de los agentes antirresortivos como los estrógenos y los bisfosfonatos, los cuales reducen la resorción ósea.
El teriparatide (PTH humana recombinante 1-34), mercadeada como Forteo, está aprobada tanto en Estados Unidos como en Canadá para el tratamiento de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con alto riesgo para fracturas.
En los ensayos clínicos controlados, las inyecciones subcutáneas diarias de teriparatide estimularon la formación ósea y mejoraron la densidad ósea en mujeres postmenopáusicas, estuvieran recibiendo terapia estrogénica o no237-239.
En mujeres postmenopáusicas con fractura vertebral previa239, 19 meses de tratamiento con teriparatide (20 μg/día) aumentaron de manera significativa la densidad ósea en la columna en 8.6% y en el cuello femoral en 3.5% comparado con el placebo. La incidencia de nuevas fracturas vertebrales se redujo en 65% y la de nuevas fracturas no vertebrales por fragilidad en 53%, aunque el estudio no fue diseñado para examinar el efecto en fracturas de cadera. El teriparatide también está indicado para el tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides y en la osteoporosis masculina.
Los eventos adversos relacionados con la droga incluyen calambres musculares y de manera infrecuente hipercalcemia, náuseas y vértigo. El tratamiento con dosis altas de teriparatide ha ocasionado tumores óseos (osteosarcoma) en un modelo en ratas con dosis que oscilan entre 3 y 60 veces la de 20 μg/día usada en humanos240, siendo incierto en significado que este hallazgo pueda tener en humanos. El teriparatide no debe ser administrado a mujeres postmenopáusicas con hipercalcemia, metástasis óseas, trastornos que predisponen a tumores óseos como la enfermedad de Paget o aquellas quienes recibieron previamente irradiación en el esqueleto. El Forteo no está indicado para usarse por más de 24 meses en Estados Unidos o de 18 meses en Canadá.
Cuando la terapia con PTH se ha suspendido, ocurre una pérdida sustancial de hueso durante el primer año241. Sin embargo, en los ensayos clínicos controlados que han usado PTH 1-84 y administrado alendronato luego de suspender la terapia con PTH, han demostrado mantener o mejorar la BMD241,243, aunque el tratamiento previo con alendronato tiende a disminuir el recambio óseo y demorar los incrementos inducidos por PTH en la BMD y el recambio óseo en 3 a 6 meses243. No es claro si un segundo curso de PTH puede reiniciarse de manera segura luego de un período sin terapia o si esquemas diferentes a los diarios pueden ser efectivos. Una recomendación que se puede hacer es la de tratamiento con terapia antirresortiva luego de un curso de PTH. (Ver también la sección de “Nuevas terapias prometedoras”).
Estrógenos
Los efectos benéficos de la terapia estrogénica (ET) o combinada estrógeno progestacional (EPT) sistémica por vía oral o transdérmica en dosis estándar sobre la preservación de la BMD están bien establecidos. Un metaanálisis en 2002,244 de 57 ensayos clínicos controlados que compararon ET/EPT contra placebo en mujeres postmenopáusicas, encontró aumentos consistentes en la BMD en todos los sitios. En estudios de 2 años de duración, la diferencia media en la BMD luego de ET/EPT fue de 6.8% en la columna lumbar y 4.1% en el cuello femoral.
Los dos estudios más grandes y mejor controlados soportan estos hallazgos. En el Estudio de Intervención Estrógeno/Progestina en la Postmenopausia (PEPI)245 (n= 875), dosis estándar de 0.625 mg de estrógenos conjugados, con o sin un progestágeno (bien fuera acetato de medroxiprogesterona o progesterona micronizada), por 3 años aumentaron de manera significativa la BMD de la columna en 3.5% a 5.0% con un incremento de 1.7% en la BMD de la cadera. El estudio WHI246, un ensayo clínico controlado de 5 años en mujeres postmenopáusicas de 50 a 79 años de edad (n= 16,608), reportó que las dosis estándar diarias de EPT (0.625 mg de estrógenos conjugados más 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona) aumentaban de manera significativa la BMD de la columna y la cadera total en 4.5% y 3.7%, respectivamente, respecto a placebo.
Efectos de dosis menores a las estándar de ET/EPT sobre la BMD se han investigado. Ensayos clínicos controlados247-251 que utilizaron dosis tan bajas como 0.3 mg diarios de estrógenos conjugados orales, 0.25 mg diarios de 17ß-estradiol micronizado oral y 0.014 mg diarios de 17ß-estradiol transdérmico reportaron incrementos significativos en la BMD de la columna y la cadera respecto a placebo. Estos ensayos fueron conducidos tanto en poblaciones de mujeres postmenopáusicas tempranas (edad media 51-52 años) o mayores (edad promedio 67-74 años). Cambios en la BMD lumbar se encontraron en el rango de 1% a 3%, significativamente mejor que en el placebo.
Mejorías significativas en la BMD también se han observado con dosis sistémicas de estrógenos administradas a través de un anillo vaginal (Femring)252. En un ensayo clínico controlado de 174 mujeres postmenopáusicas menores de 65 años, dosis diarias de 0.05 mg y 0.1 mg de acetato de estradiol administrados a través del anillo aumentaron significativamente la BMD en la cadera (1.7% y 1.8%, respectivamente) y en la columna lumbar (2.7% y 3.3%) comparadas con la línea de base.
Fractura
Evidencia tanto de ensayos clínicos controlados como de estudios observacionales indica que las dosis estándar de ET/EPT (incluyendo 0.625 mg diarios de estrógenos conjugados o su equivalente) reducen el riesgo de fracturas en mujeres postmenopáusicas. Dos metaanálisis han encontrado que la ET/EPT reduce significativamente el riesgo de fractura hasta en 27%253,254.
Dos grandes estudios observacionales soportan estos datos. El estudio de Valoración Nacional de Riesgo de Osteoporosis (NORA) examinó 200.160 mujeres postmenopáusicas y reportó que el uso corriente de estrógenos se asoció con una reducción significativa en el riesgo de nueva fractura86. Las participantes eran por lo menos de 50 años y no tenían diagnóstico previo de osteoporosis. El Estudio del Millón de Mujeres255, un estudio observacional prospectivo de 138,737 mujeres postmenopáusicas, reportó que el uso de ET/EPT aportaba un reducción significativa del RR en la incidencia de fracturas.
Los resultados fueron confirmados en el WHI. En ambos brazos, el de EPT246 y el de ET256, se observaron reducciones significativas en el riesgo de fracturas de cadera, vertebrales y totales comparadas con placebo. Los criterios de selección y los desenlaces evaluados en el WHI (la mujeres no fueron seleccionadas con base en un factor de riesgo establecido para osteoporosis o nivel de BMD; los desenlaces incluyeron fracturas de cadera, puño o antebrazo distal, de vértebra clínicamente identificadas y fracturas totales) están en contraste con el diseño de estudios para reducción de riesgo de fracturas con bisfosfonatos o SERMs39,199,201,202,205,206. En aquellos estudios, las mujeres fueron seleccionadas sobre la base de alto riesgo para osteoporosis (fractura vertebral prevalente y/o baja BMD) y las fracturas vertebrales detectadas por radiografía fueron con frecuencia un desenlace primario.
El Estudio del Millón de Mujeres255, aunque con un diseño observacional, abordó asuntos relativos a la ET/EPT y el riesgo de fractura que no pudieron ser evaluados en los estudios WHI, tales como comparaciones entre las diferentes formulaciones de EPT, dosis y vías de administración. Cuando la disminución global del riesgo de fractura se examinó por tipo de hormona, no se encontró ninguna diferencia entre la ET y la EPT. La progestina continua o cíclica tampoco afectó los resultados. Aún más, el RR de fractura no fue diferente cuando se compararon productos específicos de estrógenos o progestágenos (estrógenos conjugados vs. estradiol; acetato de medroxiprogesterona vs. noretisterona o norgestrel/ levonorgestrel). Este estudio no reportó específicamente sobre la protección posible contra fracturas aportada por dosis bajas de estrógenos (0.3 mg), pero encontró que reducciones del riesgo para dosis mayores a 0.625 mg eran similares a las de dosis de 0.625 mg o menores.
Manejo de la terapia
La indicación primaria para la ET/EPT sistémica es en aquellas mujeres que experimentan síntomas moderados a severos de la menopausia (síntomas vasomotores, atrofia genital).
En el WHI, la EPT sistémica (estrógenos conjugados más acetato de medroxiprogesterona) en dosis estándar por 5.6 años en mujeres postmenopáusicas de 50 a 79 años se asoció con un aumento significativo en el riesgo de cáncer de mama257, accidente cerebrovascular258,259, y eventos tromboembólicos260. En mujeres con antecedente de histerectomía, la ET sola por 6.8 años resultó en un aumento significativo en el riesgo de accidente cerebrovascular y trombosis venosa profunda, mientras que el cáncer de mama, la enfermedad coronaria, el tromboembolismo venoso total y la embolia pulmonar no fueron aumentados signficativamente256. Para mujeres postmenopáusicas de 65 a 79 años seguidas por una media de 4.0 años, el Estudio de (WHI-MS) Memoria de Iniciativa de Salud de las Mujeres261 encontró un aumento significativo en demencia probable en aquellas que recibieron EPT. Después de un seguimiento promedio de 5.2 años hubo una tendencia no significativa de aumento en demencia probable en mujeres asignadas a ET sola.
La NAMS recomendó el uso de ET/EPT en las dosis efectivas más bajas consistentes con las metas de tratamiento262. Sin embargo, dosis menores de ET/EPT a las usadas en el WHI, no han sido examinadas con respecto a la eficacia en fracturas.
El uso extendido de terapia hormonal es una opción para mujeres que tienen reducción establecida en la masa ósea, sin tener en cuenta la presencia de síntomas de la menopausia, para la prevención de mayor pérdida ósea y/o reducción de fracturas osteoporóticas cuando terapias alternativas no son apropiadas u ocasionan efectos secundarios, o cuando los beneficios del uso extendido, se espera, excedan los riesgos.
El tiempo óptimo para iniciar la ET/EPT así como la duración adecuada de la terapia no se han establecido, pero podría utilizarse ampliamente en los primeros años luego de la menopausia. Los beneficios de la terapia hormonal en el hueso se pueden disipar rápidamente luego de la suspensión del tratamiento.
Suspensión de la terapia
Estudios han mostrado una pérdida de BMD de 3% a 6% durante el primer año luego del cese de la ET/EPT sistémica260,263-266. Los datos también indican que la reducción en el riesgo de fracturas con ET/EPT no persiste luego de descontinuar la terapia. En el Estudio del Millón de Mujeres255, la usuarias pasadas de terapia hormonal no tuvieron protección contra fracturas y las tasas de incidencia retornaron a aquellas de nunca usuarias cerca de 1 año después del cese del uso. En el estudio NORA267, las fracturas clínicas de la cadera, la columna, el antebrazo, la muñeca o las costillas se redujeron en las usuarias actuales de ET/EPT pero no en mujeres que la habían suspendido 5 años antes. En un análisis posterior de las fracturas de cadera, las mujeres que habían suspendido la ET/EPT en los 5 años previos tenían un riesgo para fractura de cadera por lo menos tan alto como las mujeres que nunca la habían usado268.
Calcitonina
La calcitonina de salmón está aprobada por el gobierno para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, pero no para su prevención269. Está disponible en los Estados Unidos como un spray nasal (mercadeado como Miacalcin Spray Nasal, Fortical Spray Nasal) y una inyección subcutánea (mercadeada como Miacalcin Inyección). Está disponible en Canadá como spray nasal (Miacalcin Spray Nasal y genéricos) y una forma inyectable (Calcimar solución, Caltine), aunque estos inyectables no están indicados para osteoporosis.
La calcitonina es un inhibidor de la resorción ósea. En su utilización clínica, sin embargo, la reducción en el recambio óseo con calcitonina es mucho menor que con otros agentes antirresortivos. Un pequeño estudio para hallar dosis de calcitonina intranasal en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis mostró incrementos significativos en la BMD de columna de 3% respecto a la línea de base270.
En el estudio Prevención de Recurrencia de Fracturas Osteoporóticas (PROOF)271, un ensayo clínico controlado con dosis de spray intranasal de calcitonina de 200 UI diarias por 5 años redujeron significativamente el riesgo de nuevas fracturas vertebrales en 33% en comparación con placebo en 1.255 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis establecida.
No se observó efecto en las fracturas no vertebrales o de cadera. Sin embargo, no se encontraron reducciones estadísticamente significativas en las fracturas con 100 UI/día o 400 UI/día. No hubo efectos mayores en la BMD de la cadera con ninguna dosis. La ausencia de una dosis respuesta, así como una tasa de abandonos de 60%, llevó a algunos expertos a dudar sobre la confiabilidad de estos datos.
La calcitonina ha demostrado que reduce el dolor óseo ocasionado por las fracturas vertebrales por compresión más rápido que el placebo inmediatamente después de una fractura272,273; sin embargo, no se ha demostrado que reduzca el dolor en otras situaciones274. Los eventos adversos relacionados con la droga incluyen náuseas, inflamación local y enrojecimiento de la cara o manos cuando la calcitonina se da como inyección e irritación nasal con la formulación en spray.
Dado que la calcitonina es un agente menos efectivo que otras terapias farmacológicas para la osteoporosis, se reserva como una alternativa para mujeres que no pueden o eligen no tomar uno de los otros agentes para osteoporosis. La eficacia de la calcitonina no ha sido observada en mujeres postmenopáusicas recientes; por ende, la etiqueta del producto recomienda su uso sólo en mujeres con osteoporosis que llevan más de 5 años en menopausia.
Terapias combinadas
Combinar agentes antirresortivos potentes se traduce en pequeños incrementos adicionales de la densidad ósea. En mujeres postmenopáusicas (edad promedio 61-62 años) con baja masa ósea, la mejoría en la BMD en la columna y la cadera fueron significativamente mayores con la combinación de alendronato y ET (8.3%) que los resultados para cada agente solo (6.0%)275. La combinación de risedronato y ET/EPT también ha mostrado ser favorable, aunque los efectos sobre la BMD son modestos respecto a cada agente por separado276. No se conoce si el aumento en la BMD resulta en mejor protección contra fractura y la seguridad a largo plazo de las terapias combinadas no ha sido evaluada. Una preocupación es si la combinación de dos terapias antirresortivas puede sobresuprimir el remodelado óseo, afectando de manera adversa la calidad ósea y por ende aumentar la probabilidad de una fractura. Combinar agentes antirresortivos no es generalmente recomendado.
Combinar un agente anabólico como el teriparatide con uno antirresortivo ha sido considerado. Incrementos significativos en la BMD ocurrieron en un ensayo clínico controlado cuando el teriparatide se adicionó a la ET que se estaba usando238. Cuando se combinaron PTH 1-84 y alendronato, la respuesta de la BMD fue menor que la vista con PTH sola241. Con base en los datos disponibles, no se pueden hacer recomendaciones en pro o en contra de combinar drogas antirresortivas y anabólicas.
Tibolona
La tibolona está aprobada en muchos países, mas no en los Estados Unidos o Canadá para la prevención de osteoporosis. En el estudio de Intervención a Largo Plazo sobre Fracturas con Tibolona (LIFT)277, la tibolona redujo el riesgo de fractura vertebral y no vertebral, cáncer de mama y posiblemente el cáncer de colon, pero aumentó el riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres postmenopáusicas mayores con osteoporosis.
Nuevas terapias prometedoras
Varias drogas nuevas son prometedoras para el tratamiento y/o la prevención de la osteoporosis. Algunas están disponibles por fuera de Norteamérica y otras están en desarrollo clínico. Éstas incluyen el ranelato de estroncio, PTH 1-84, otros SERMs (basedoxifeno, lasofoxifeno), calcitonina oral, denosumab y odanacatib, un inhibidor de la catepsina K. Este documento solamente resumirá datos para aquellas terapias que han demostrado eficacia contra fracturas en estudios publicados.
Ranelato de estroncio
El ranelato de estroncio oral (mercadeado como Protelos o Protos) está aprobado para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis en muchos países por fuera de Norteamérica. Su dosificación incluye la disolución de 2 gm de ranelato de estroncio en agua y tomarlos antes de acostarse. Otras sales de estroncio están disponibles como suplementos, pero no hay estudios disponibles que evalúen su eficacia y seguridad.
Un gran ensayo clínico controlado en mujeres postmenopáusicas en Europa y Australia que tuvo como desenlace primario el de fracturas vertebrales278, demostró que 3 años de terapia aumentaban significativamente la densidad ósea en la columna (15%) y el cuello femoral (8%). Comparado con el placebo, el riesgo de fracturas de columna en las mujeres tratadas con estroncio se redujo significativamente en 49% luego de 1 año y 41% tras 3 años. Un segundo ensayo clínico controlado que investigó las fracturas no vertebrales279, reportó que luego de 3 años estas fracturas se reducían en un 16% en mujeres tratadas comparadas con el placebo. En un subgrupo de mujeres de alto riesgo (mayores de 74 años con score-T de cuello femoral menor de -2.4), la reducción defracturas de cadera fue de 36%. Cambios modestos en marcadores de recambio óseo se han observado con la terapia de estroncio, pero el mecanismo exacto por el que el ranelato de estroncio ejerce su efecto es desconocido.
Efectos adversos relacionados con la droga incluyen aumentos significativos en náuseas y diarrea que se resolvieron luego de 3 meses, así como tromboembolismo venoso. Durante la vigilancia posterior al mercadeo, casos raros de síndrome de hipersensibilidad o DRESS (Rash por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos) fueron reportados. La densidad ósea en pacientes que toman ranelato de estroncio se verá aumentada artificialmente por los efectos del mayor número atómico del ranelato de estroncio respecto al calcio.
Hormona paratiroidea 1-84
La PTH completa, PTH 1-84, es mercadeada en Europa y otros países como PreOs. En un ensayo clínico controlado de 2.532 mujeres con osteoporosis postmenopáusica, la PTH 1-84 administrada como inyección subcutánea diaria en dosis de 100 μg diarios aumentó la BMD lumbar en 6.9% y la región de la cadera total en 2.1% comparada con el placebo280. El riesgo de fractura vertebral se redujo en un 58%. No se observó ningún efecto en fracturas no vertebrales. Hipercalcemia e hipercalciuria ocurrieron más comúnmente con PTH 1-84 que con placebo.
Bazedoxifeno
Este SERM ha prevenido la pérdida ósea y disminuido el recambio óseo sin estimular el endometrio en mujeres postmenopáusicas sanas con BMD normal o baja281. En un ensayo clínico controlado de 3 años que incluyó 6.847 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis (edad promedio 66 años), el bazedoxifeno en dosis de 20 o 40 mg diarios redujo la incidencia de fracturas vertebrales en 42% y 37%, respectivamente, en el grupo de tratamiento activo282. Globalmente, no se observó efecto sobre las fracturas no vertebrales. El perfil de tolerabilidad del tratamiento con bazedoxifeno fue similar al del raloxifeno e incluyó aumento en los síntomas vasomotores, tromboembolismo venoso y calambres musculares comparado con el placebo.
Lasofoxifeno
El lasofoxifeno es otro SERM que aumentó la BMD en la columna lumbar y redujo los marcadores de recambio óseo modestamente más que el raloxifeno en mujeres postmenopáusicas jóvenes sin osteoporosis283. En un estudio de fase 3 que incluyó 8.556 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, el lasofoxifeno en dosis diarias de 0.25 mg y 0.5 mg redujo significativamente el riesgo de fracturas vertebrales comparado con el placebo en 31% y 42%, respectivamente284.
La dosis mayor también redujo significativamente la incidencia de fracturas no vertebrales en un 22%. En ese estudio, el lasofoxifeno redujo significativamente la incidencia de cáncer de mama ER positivo. La incidencia de tromboembolismo venoso se aumentó con ambas dosis de terapia, similar a los efectos observados con estrógenos y otros SERMs. No se observaron efectos significativos del tratamiento sobre la incidencia de accidente cerebrovascular o enfermedad coronaria.
Denosumab
El denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano dirigido contra el ligando del receptor del activador del factor nuclear kappa B (RANKL), un miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral expresado en la superficie de los osteoblastos. Al bloquear la interacción entre RANKL y RANK, el denosumab inhibe la resorción ósea por los osteoclastos. El denosumab es dosificado como una inyección subcutánea cada 6 meses. En mujeres postmenopáusicas con baja masa ósea, el denosumab aumentó la masa ósea en varios sitios del esqueleto, de manera similar o ligeramente mayor que el alendronato en dosis de 70 mg semanales285. En un estudio de fase 3 de 7.808 mujeres con osteoporosis, el denosumab redujo la incidencia de fracturas vertebrales en 68%, las de cadera, 40% y las no vertebrales, 20% comparado con el placebo286.
La BMD de las regiones de la columna lumbar y la cadera total se incrementó con la terapia de denosumab comparada con placebo, 9.2% y 6.0%, respectivamente. La droga fue bien tolerada. Se observaron con mayor frecuencia infecciones de la piel con el tratamiento que con el placebo.
Recomendaciones
Las estrategias de manejo para osteoporosis en mujeres postmenopáusicas requieren evaluación de factores de riesgo para osteoporosis definida por BMD y para fractura osteoporótica, seguidos por la institución de medidas que se enfoquen en reducir los factores de riesgo a través de cambios en el estilo de vida y, si está indicado, una terapia farmacológica.
Todas las mujeres postmenopáusicas deben ser animadas a emplear prácticas de estilos de vida que reduzcan la pérdida ósea y las fracturas osteoporóticas: mantener un peso saludable, comer una dieta balanceada, obtener cantidades adecuadas de calcio y vitamina D, participar en ejercicios apropiados, evitar el consumo excesivo de alcohol, no fumar y utilizar medidas para prevenir las caídas. La revisión periódica del consumo de calcio y vitamina D y de los comportamientos de estilos de vida es útil. Luego de la menopausia, el riesgo que una mujer tiene de caídas debe ser evaluado anualmente y en cualquier momento, sus cambios en el estado físico o mental.
El examen físico debe incluir la medición anual de la talla y el peso, así como la evaluación de dolor lumbar bajo crónico, cifosis y factores de riesgo.
La medición de BMD está indicada para:
Todas las mujeres postmenopáusicas con causas médicas de pérdida ósea Todas las mujeres de 65 años de edad o más.
La medición de BMD debe considerarse en mujeres postmenopáusicas de 50 años de edad o más que tienen uno o más de los siguientes factores de riesgo:
• Fractura previa (diferente a cráneo, huesos de la cara, tobillo, dedos de manos y pies) luego de la menopausia.
• Bajo peso (menor de 57.7 kg o 127 lb) o IMC < 21 kg/m2.
• Historia de fractura de cadera en uno de los padres.
• Fumadora actual.
• Artritis reumatoidea.
• Consumo excesivo de alcohol.
Cuando la medición de BMD está indicada, la DXA es la técnica preferida. Se deben medir la cadera total, el cuello femoral y la columna lumbar postero-anterior, utilizando el más bajo de los tres scores de BMD. El uso rutinario de marcadores bioquímicos de recambio óseo en la práctica clínica no está generalmente recomendado. La fractura vertebral debe ser confirmada por radiografías laterales de la columna o visualización VFA de la fractura en el momento de medir la BMD. La fractura vertebral se confirma por una pérdida de altura > 20% en la dimensión anterior, media o posterior de la vértebra en la imagen.
Un consumo adecuado tanto de calcio como de vitamina D, es importante para la salud ósea y se reconoce como un componente importante de cualquier régimen de prescripción de medicamentos para osteoporosis. La NAMS sigue las recomendaciones de la NOF de consumo de calcio de 1.200 mg/día para adultos mayores de 50 años y de vitamina D3 de 800 a 1.000 UI diarias.
La NAMS recomienda el tratamiento farmacológico de la osteoporosis en las siguientes poblaciones:
• Todas las mujeres postmenopáusicas que tienen una fractura osteoporótica vertebral o de cadera.
• Todas las mujeres postmenopáusicas que tienen niveles de BMD consistentes con osteoporosis (score-T = -2.5) en la columna lumbar, el cuello femoral o la región de la cadera total.
• Todas las mujeres postmenopáusicas que tienen score-T entre -1.0 y -2.5 y un riesgo a 10 años, basado en la calculadora de FRAX, de fractura osteoporótica mayor (columna, cadera, hombro y muñeca) de por lo menos 20% o de fractura de cadera de por lo menos 3%.
Es importante estimular la adherencia al plan de tratamiento e identificar las barreras para no adherencia. El suministrar información clara a las mujeres sobre su riesgo de fractura y el propósito de la terapia de osteoporosis puede ser la vía óptima para mejorar la adherencia.
Durante la terapia es apropiado reevaluar las metas de tratamiento y la elección del medicamento sobre una base móvil, a través del examen periódico y del seguimiento de la medición de BMD. La medición de la BMD tiene un uso limitado en predecir la efectividad de las terapias antirresortivas para reducir el riesgo de fractura. También, las reducciones en el riesgo de fractura con la terapia pueden ocurrir de manera mucho más rápida que cambios en la BMD. Un intervalo apropiado para repetir las pruebas de BMD es entre 1 y 2 años de tratamiento. Parece que existe poco valor en repetir la prueba si la mujer está estable (dentro de los límites del error de precisión del instrumento original).
Para mujeres postmenopáusicas no tratadas, el control con DXA repetidos no es útil hasta que hayan transcurrido 2 a 5 años.
Los bisfosfonatos son drogas de primera línea para tratar mujeres postmenopáusicas con osteoporosis. Ellos han reducido el riesgo de fracturas vertebrales en 40% a 70% y disminuido la incidencia de fracturas no vertebrales, incluyendo la de cadera, en cerca de la mitad de esta cantidad.
El SERM raloxifeno es considerado con mayor frecuencia para mujeres postmenopáusicas con baja masa ósea o mujeres más jóvenes con osteoporosis. Previene la pérdida ósea y reduce el riesgo de fracturas vertebrales, pero su efectividad en reducir otras fracturas es incierta. Riesgos y beneficios por fuera del esqueleto son importantes cuando se considera la terapia con raloxifeno.
El teriparatide (PTH 1-34) es mejor ofrecido a mujeres postmenopáusicas con osteoporosis que tienen alto riesgo para fracturas. Las inyecciones subcutáneas diarias han demostrado estimular la formación ósea y mejorar la densidad ósea. La terapia está indicada por máximo 24 meses.
La indicación primaria para le ET/EPT sistémica es tratar los síntomas moderados a severos asociados con la menopausia (especialmente los vasomotores). Cuando los síntomas se han controlado o cesan, la terapia hormonal continuada puede aún considerarse por sus beneficios sobre el hueso, evaluando sus beneficios y riesgos respecto a aquellos de otras terapias alternas.
La ET/EPT puede ser una opción terapéutica por algunos años en la postmenopausia temprana.
Bibliografía II
96. Ervin RB. Healthy eating index scores among adults, 60 years of age and over, by sociodemographic and health characteristics: United States, 1999-2002. Adv Data 2008;395:1-16.
97. Prince RL, Devine A, Dhaliwal SS, Dick IM. Effects of calcium supplementation on clinical fracture and bone structure: results of a 5-year, double-blind, placebo-controlled trial in elderly women. Arch Intern Med 2006;166:869-875.
98. Jackson RD, LaCroix AZ, Gass M, et al., for the Women’s Health Initiative Investigators. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med 2006;354:669-683.
99. Ervin RB, Wang CY, Wright JD, Kennedy- Stephenson J. Dietary intake of selected minerals for the United States population: 1999-2000. Adv Data 2004;341:1-5.
100. Ireland P, Fordtran JS. Effect of dietary calcium and age on jejunal calcium absorption in humans studies by intestinal perfusion. J Clin Invest 1973;52:2672-2681.
101. Holick MF, Siris ES, Binkley N, et al. Prevalence of vitamin D inadequacy among postmenopausal North American women receiving osteoporosis therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3215-3224.
102. Lips P, Duong T, Oleksik A, et al. A global study of vitamin D status and parathyroid function in postmenopausal women with osteoporosis: baseline data from the multiple outcomes of raloxifene evaluation clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1212-1221.
103. Heaney RP, Recker RR, Ryan RA. Urinary calcium in perimenopausal women: normative values. Osteoporos Int 1999;9:13-18.
104. National Osteoporosis Foundation. Clinicians Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Washington, D.C.: National Osteoporosis Foundation, 2008. Available at: https://www.nof.org/professionals/NOF_Clinicians_Guide.pdf. Accessed August 22, 2009.
105. National Institutes of Health. NIH consensus development panel on optimal calcium Intake. Optimal calcium intake. JAMA 1994;272:1942-1948.
106. Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes. Food and Nutrition Board Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes: Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride. Washington, D.C. National Academy Press, 1997.
107. Brown JP, Josse RG. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada. CMAJ 2002;167 (Suppl 10):S1-S34.
108. Statistics Canada. Canadian community health survey, cycle 2.2, nutrition (2004). Nutrient intakes from food. Provincial, regional and national summary data tables, vol. 1. https://www.hcsc. gc.ca/fn-an/surveill/nutrition/commun/ index-eng.php. Accessed September 3, 2009.
109. Wang L, Manson JE, Buring JE, Lee IM, Sesso HD. Dietary intakes of dairy products, calcium, and vitamin D and the risk of hypertension in middle-aged and older women. Hypertension 2008;51:1073-1079.
110. The North American Menopause Society. The role of calcium in peri and postmenopausal women: 2006 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2006;13:862-877.
111. Heaney RP. Calcium supplementation and incident kidney stone risk: a systematic review. J Am Coll Nutr 2008;27:519-527.
112. Heaney RP. Optimal vitamin D status. J Bone Miner Res 2009;24:755.
113. Dawson-Hughes B, Heaney RP, Holick MF, Lips P, Meunier PJ, Vieth R. Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos Int 2005;16:713-716.
114. Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, et al. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr 2006;84:18-28.
115. Holick MF. Vitamin D: the underappreciated D-lightful hormone that is important for skeletal and cellular health. Curr Opin Endocrinol Diabetes 2002;9:87-98.
116. American Academy of Dermatology and AAD Association. Position statement on vitamin D. Available at: https://www.aad.org/Forms/ Policies/Uploads/PS/PS-Vitamin%20D.pdf. Accessed September 3, 2009.
117. Binkley N, Novotny R, Krueger D, et al. Low vitamin D status despite abundant sun exposure. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2130-2135.
118. Hathcock JN, Shao A, Vieth R, Heaney R. Risk assessment for vitamin D. Am J Clin Nutr 2007;85:6-18.
119. Trang HM, Cole DE, Rubin LA, et al. Evidence that vitamin D3 increases serum 25- hydroxyvitamin D more efficiently than does vitamin D2. Am J Clin Nutr 1998;68:854-858.
120. Armas LAG, Hollis BW, Heaney RP. Vitamin D2 is much less effective than vitamin D3 in humans. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5387- 5391.
121. Holick MF, Biancuzzo RM, Chen TC, et al. Vitamin D2 is as effective as vitamin D3 in maintaining circulating concentrations of 25- hydroxyvitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:677-681.
122. Heaney RP. Functional indices of vitamin D status and ramifications of vitamin D deficiency. Am J Clin Nutr 2004;80(suppl):1706S-1709S.
123. Grant AM, Avenell A, Campbell MK, et al., for the RECORD Trial Group. Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of low trauma fractures in elderly people (Randomised Evaluation of Calcium Or vitamin D, RECORD): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;365:1621-1628.
124. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005;293:2257-2264.
125. Dawson-Hughes B, Dallal GE, Krall EA, et al. A controlled trial of the effect of calcium supplementation on bone density in postmenopausal women. N Engl J Med 1990;23:878-883.
126. Bischoff HA, Stahelin HB, Dick W, et al. Effects of vitamin D and calcium supplementation on falls: a randomized controlled trial. J Bone Miner Res 2003;18:343-351.
127. Pfeifer M, Begerow B, Minne HW, Abrams C, Nachtigall D, Hansen C. Effects of a shortterm vitamin D and calcium supplementation on body sway and secondary hyperparathyroidism in elderly women. J Bone Miner Res 2000;15:1113-1118.
128. Bischoff-Ferrari HA, Conzelmann M, Stähelin HB, et al. Is fall prevention by vitamin D mediated by a change in postural or dynamic balance? Osteoporos Int 2006;17:656-663.
129. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Willett WC, et al. Effect of vitamin D on falls: a meta-analysis. JAMA 2004;291:1999-2006.
130. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. Washington, D.C.: National Academy Press, 2001.
131. Braam LA, Knapen MH, Geusens P, et al. Vitamin K1 supplementation retards bone loss in postmenopausal women between 50 and 60 years of age. Calcif Tissue Int 2003;73:21-26.
132. Bolton-Smith C, McMurdo ME, Paterson CR, et al. Two-year randomized controlled trial of vitamin K1 (phylloquinone) and vitamin D3 plus calcium on the bone health of older women. J Bone Miner Res 2007;22:509-519.
133. Cheung AM, Tile L, Lee Y, et al. Vitamin K supplementation in postmenopausal women with osteopenia (ECKO Trial): a randomized controlled trial. PLoS Med 2008;5:e196.
134. Mutlu M, Argun M, Kilic E, Saraymen R, Yazar S. Magnesium, zinc and copper status in osteoporotic, osteopenic and normal postmenopausal women. J Int Med Res 2007;35:692-695.
135. Nieves JW. Osteoporosis: the role of micronutrients. Am J Clin Nutr 2005;81:1232S- 1239S.
136. Odabasi E, Turan M, Aydin A, Akay C, Kutlu M. Magnesium, zinc, copper, manganese, and selenium levels in postmenopausal women with osteoporosis. Can magnesium play a key role in osteoporosis? Ann Acad Med Singapore 2008;37:564-567.
137. Spencer H, Fuller H, Norris C, Williams D. Effect of magnesium on the intestinal absorption of calcium in man. J Am Coll Nutr 1994;13:485-492.
138. Durlach J, Bac P, Durlach V, Rayssiguier Y, Bara M, Guiet-Bara A. Magnesium status and ageing: an update. Magnes Res 1998;11:25-42.
139. Rude RK, Olerich M. Magnesium deficiency: possible role in osteoporosis associated with gluten-sensitive enteropathy. Osteoporos Int 1996;6:453-461.
140. Hannan MT, Tucker KL, Dawson-Hughes B, Cupples LA, Felson DT, Kiel DP. Effect of dietary protein on bone loss in elderly men and women: the Framingham Osteoporosis Study. J Bone Miner Res 2000;15:2504-2512.
141. Rapuri PB, Gallagher JC, Haynatzka V. Protein intake: effects on bone mineral density and the rate of bone loss in elderly women. Am J Clin Nutr 2003;77:1517-1525.
142. Tkatch L, Rapin CH, Rizzoli R, et al. Benefits of oral protein supplementation in elderly patients with fracture of the proximal femur. J Am Coll Nutr 1992;11:519-525.
143. Heaney RP, Layman DK. Amount and type of protein influences bone health. Am J Clin Nutr 2008;87:1567S-1570S.
144. Branca F. Dietary phyto-oestrogens and bone health. Proc Nutr Soc 2003;62:877-887.
145. Alexandersen P, Toussaint A, Christiansen C, et al. Ipriflavone in the treatment of postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Ipriflavone Multicenter European Fracture Study. JAMA 2001; 285:1482-1488.
146. Chen YM, Ho SC, Lam SS, Ho SS, Woo JL. Beneficial effect of soy isoflavones on bone mineral content was modified by years since menopause, body weight, and calcium intake: a double-blind, randomized, controlled trial. Menopause 2004;11:246-254.
147. Cassidy A, Albertazzi P, Lise Nielsen I, et al. Critical review of health effects of soyabean phyto-oestrogens in post-menopausal women. Proc Nutr Soc 2006;65:76-92.
148. Ma DF, Qin LQ, Wang PY, Katoh R. Soy isoflavone intake increases bone mineral density in the spine of menopausal women: meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Nutr 2008;27:57-64.
149. Marini H, Minutoli L, Polito F, et al. Effects of the phytoestrogen genistein on bone metabolism in osteopenic postmenopausal women: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:839-847.
150. Kreijkamp-Kaspers S, Kok L, Grobbee DE, et al. Effect of soy protein containing isoflavones on cognitive function, bone mineral density, and plasma lipids in postmenopausal women: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:65-74.
151. Gallagher JC, Satpathy R, Rafferty K, Haynatzka V. The effect of soy protein isolate on bone metabolism. Menopause 2004;11:290-298.
152. Atkinson C, Compston JE, Day NE, Dowsett M, Bingham SA. The effects of phytoestrogen isoflavones on bone density in women: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2004;79:326-333.
153. Brink E, Coxam V, Robins S, et al. Long-term consumption of isoflavone-enriched foods does not affect bone mineral density, bone metabolism, or hormonal status in earlypostmenopausal women: a randomized, double-blind, placebo controlled study. Am J Clin Nutr 2008;87:761-770.
154. Liu J, Ho SC, Su YX, et al. Effect of longterm intervention of soy isoflavones on bonemineral density in women: a meta-analysis of randomized controlled trials. Bone 2009; 44:948-953.
155. Lunt M, Masaryk P, Scheidt-Nave C, et al. The effects of lifestyle, dietary dairy intake and diabetes on bone density and vertebral deformity prevalence: the EVOS study. Osteoporos Int 2001;12:688-698.
156. Wilsgaard T, Emaus N, Ahmed LA, et al. Lifestyle impact on lifetime bone loss in women and men: the Tromso Study. Am J Epidemiol 2009;169:877-886.
157. Dook JE, James C, Henderson NK, Price RI. Exercise and bone mineral density in mature female athletes. Med Sci Sports Exerc 1997;29:291-296.
158. Kannus P, Haapasalo H, Sievänen H, Oja P, Vuori I. The site-specific effects of long-term unilateral activity on bone mineral density and content. Bone 1994;15:279-284.
159. Verschueren SM, Roelants M, Delecluse C, Swinnen S, Vanderschueren D, Boonen S. Effect of 6-month whole body vibration training on hip density, muscle strength, and postural control in postmenopausal women: a randomized controlled pilot study. J Bone Miner Res 2004;19:352-359.
160. Rubin C, Recker R, Cullen D, Ryaby J, McC abe J, McLeod K. Prevention of postmenopausal bone loss by a low-magnitude, high frequency mechanical stimuli: a clinical trial assessing compliance, efficacy, and safety. J Bone Miner Res 2004;19:343-351.
161. Snow-Harter C, Bouxsein ML, Lewis BT, Carter DR, Marcus R. Effects of resistance and endurance exercise on bone mineral status of young women: a randomized exercise intervention trial. J Bone Miner Res 1992;7:761-769.
162. Kelley GA, Kelley KS, Tran ZV. Exercise and lumbar spine bone mineral density in postmenopausal women: a meta-analysis of individual patient data. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2002;57:599-604.
163. Notelovitz M, Martin D, Tesar R, et al. Estrogen therapy and variable resistance weight training increase bone mineral in surgically menopausal women. J Bone Miner Res 1991;6:583-590.
164. Robertson MC, Campbell AJ, Gardner MM, Devlin N. Preventing injuries in older people by preventing falls: a meta-analysis of individual- level data. J Am Geriatr Soc 2002;50:905- 911.
165. Sinkai M, Itoli E, Wahner HW, et al. Stronger back muscles reduce the incidence of vertebral fractures: a prospective 10 year followup of postmenopausal women. Bone 2002;30: 836-841.
166. Huntoon EA, Schmidt CK, Sinaki M. Significantly fewer refractures after vertebroplasty in patients who engage in back-extensor- strengthening exercises. Mayo Clin Proc 2008;83:54-57.
167. Hongo M, Itoi E, Sinaki M, et al. Effect of low-intensity back exercise on quality of life and back extensor strength in patients with osteoporosis: a randomized controlled trial. Osteoporos Int 2007;18:1389-1395.
168. Cummings SR, Melton LJ. Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures. Lancet 2002;359:1761-1767.
169. O’Loughlin JL, Robitaille Y, Boivin JF, Suissa S. Incidence of and risk factors for falls and injurious falls among the community-dwelling elderly. Am J Epidemiol 1993;137:342-354.
170. Gillespie LD, Gillespie WJ, Robertson MC, Lamb SE, Cumming RG, Rowe BH. Interventions for preventing falls in elderly people. Cochrane Database Syst Rev 2003;4: CD000340.
171. Campbell AJ, Robertson MC, Gardner MM, Norton RN, Buchner DM. Psychotropic medication withdrawal and a home-based exercise program to prevent falls: a randomized, controlled trial. J Am Geriatr Soc 1999;47:850-853.
172. Cameron ID, Cumming RG, Kurrle SE, et al. A randomised trial of hip protector use by frail older women living in their own homes. Inj Prev 2003;9:138-141.
173. Parker MJ, Gillespie WJ, Gillespie LD. Hip protectors for preventing hip fractures in older people. Cochrane Database Syst Rev 2005;3:CD001255.
174. Slemenda CW, Hui SL, Longcope C, et al. Cigarette smoking, obesity, and bone mass. J Bone Miner Res 1989;4:737-741.
175. Kato I, Toniolo P, Akhmedkhanov A, et al. Prospective study of factors influencing the onset of natural menopause. J Clin Epidemiol 1998;51:1271-1276.
176. Krall EA, Dawson-Hughes B. Smoking and bone loss among postmenopausal women. J Bone Miner Res 1991;6:331-338.
177. Baron JA, Farahmand BY, Weiderpass E, et al. Cigarette smoking, alcohol consumption, and risk for hip fracture in women. Arch Intern Med 2001;161:983-988.
178. Kanis JA, Johnell O, Oden A, et al. Smoking and fracture risk: a metaanalysis. Osteoporos Int 2005;16:155-162.
179. Rapuri PB, Gallagher JC, Balhorn KE, Ryschon KL. Smoking and bone metabolism in elderly women. Bone 2000;27:429-436.
180. Krall EA, Dawson-Hughes B. Smoking increases bone loss and decreases intestinal calcium absorption. J Bone Miner Res 1999;14:215-220.
181. Jensen J, Christiansen C, Rodbro P. Cigarette smoking, serum estrogens and bone loss during hormone replacement therapy early after menopause. N Engl J Med 1985;313:973-975.
182. Law MR, Hackshaw AK. A meta-analysis of cigarette smoking, bone mineral density and risk of hip fracture: recognition of a major effect. BMJ 1997;315:841-846.
183. Tucker KL, Jugdaohsingh R, Powell JJ, et al. Effects of beer, wine, and liquor intakes on bone mineral density in older men and women. Am J Clin Nutr 2009;89:1188-1196.
184. Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, Kannel WB, Kiel DP. Alcohol intake and bone mineral density in elderly men and women: the Framingham Study. Am J Epidemiol 1995;142: 485-492.
185. Felson DT, Kiel DP, Anderson JJ, Kannel WB. Alcohol consumption and hip fractures: the Framingham Study. Am J Epidemiol 1988;128:1102-1110.
186. Kool B, Ameratunga S, Robinson E, Crengle S, Jackson R. The contribution of alcohol to falls at home among working-aged adults. Alcohol 2008;42:383-388.
187. Kanis JA, Johansson H, Johnell O, et al. Alcohol intake as a risk factor for fracture. Osteoporos Int 2005;16:737-742.
188. McCombs JS, Thiebaud P, McLaughlin-Miley C, Shi J. Compliance with drug therapies for the treatment and prevention of osteoporosis. Maturitas 2004;48:271-287.
189. Tosteson ANA, Grove MR, Hammond CS, et al. Early discontinuation of treatment for osteoporosis. Am J Med 2003;115:209-216.
190. Segal E, Tamir A, Ish-Shalom S. Compliance of osteoporotic patients with different treatment regimens. Isr Med Assoc J 2003;5:859-862.
191. McClung M. Bisphosphonates. Endocrinol Metab Clin North Am 2003;32:253-271.
192. Schnitzer T, Bone HG, Crepaldi G, et al. Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once-weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis. Alendronate Once-Weekly Study Group. Aging (Milano) 2000;12:1-12.
193. Brown JP, Kendler DL, McClung MR, et al. The efficacy and tolerability of risedronate once a week for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2002;71:103-111.
194. Miller PD, McClung MR, Macovei L, et al. Monthly oral ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis: 1-year results from the MOBILE study. J Bone Miner Res 2005;20:1315-1322.
195. Boniva [package insert]. Roche Laboratories; 2008.
196. McClung M, Clemmesen B, Daifotis A, et al. Alendronate prevents postmenopausal bone loss in women without osteoporosis: a doubleblind, randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1998;128:253-261.
197. McClung MR, Wasnich RD, Hosking DJ, et al., for the Early Postmenopausal Intervention Cohort Study. Prevention of postmenopausal bone loss: six-year results from the Early Postmenopausal Intervention Cohort Study. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:4879-4885.
198. Liberman UA, Weiss SR, Broll JL. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1995;333:1437- 1443.
199. Ensrud KE, Barrett-Connor EL, Schwartz A, et al., for the Fracture Intervention Trial Long- Term Extension Research Group. Randomized trial of effect of alendronate continuation versus discontinuation in women with low BMD: results from the Fracture Intervention Trial long-term extension. J Bone Miner Res 2004;19:1259-1269.
200. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, et al., for the Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. Ten years experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004;350:1189-1199.
201. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures: Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet 1996;348:1531-1541.
202. Black DM, Thompson DE, Bauer DC, et al. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. Fracture Intervention Trial Research Group. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4118-4124.
203. Mortensen L, Charles P, Bekker PJ, et al. Risedronate increases bone mass in an early postmenopausal population: two years of treatment plus one year of follow-up. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:396-402.
204. Mellstrom DD, Sorensen OH, Goemaere S, Roux C, Johnson TD, Chines AA. Seven years of treatment with risedronate in women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2004;75:462-468.
205. Reginster J, Minne HW, Sorensen OH, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int 2000;11: 83-91.
206. McClung MR, Geusens P, Miller PD, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med 2001;344:333-340.
207. Sorensen OH, Crawford GM, Mulder H, et al. Long-term efficacy of risedronate: a 5-year placebo-controlled clinical experience. Bone 2003;32:120-126.
208. McClung MR, Wasnich RD, Recker R, et al., for the Oral Ibandronate Study Group. Oral daily ibandronate prevents bone loss in early postmenopausal women without osteoporosis. J Bone Miner Res 2004;19:11-18.
209. Chesnut CH III, Skag A, Christiansen C, et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004;19:1241-1249.
210. Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al., for the HORIZON Pivotal Fracture Trial. Onceyearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356:1809-1822.
211. Cranney A, Guyatt G, Krolicki N, et al. A meta-analysis of etidronate for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Research Advisory Group. Osteoporos Int 2001;12:140-151.
212. Hodsman A, Adachi J, Olszynski W. Use of bisphosphonates in the treatment of osteoporosis: prevention and management ofosteoporosis: consensus statements from the scientific advisory board of the Osteoporosis Society of Canada. Can Med Assoc J 1996;155(suppl):S945-S948.
213. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak CY. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294-1304.
214. Lenart BA, Neviaser AS, Lyman S, et al. Association of low-energy femoral fractures with prolonged bisphosphonate use: a case control study. Osteoporos Int 2008;20:1353-1362.
215. Neviaser AS, Lane JM, Lenart BA, Edobor- Osula F, Lorich DG. Low energy femoral shaft fractures associated with alendronate use. J Orthop Trauma 2008;22:346-350.
216. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004;62:527-534.
217. Migliorati CA, Casiglia J, Epstein J, Jacobsen PL, Siegel MA, Woo SB. Managing the care of patients with bisphosphonate-associated osteonecrosis: an American Academy of Oral Medicine position paper. J Am Dent Assoc 2005;136:1658-1668.
218. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005;63:1567-1575.
219. Migliorati CA, Schubert MM, Peterson DE, Seneda LM. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone: an emerging oral complication of supportive cancer therapy. Cancer 2005;104:83-93.
220. Wasnich RD, Bagger YZ, Hosking DJ, et al., for the Early Postmenopausal Intervention Cohort Study Group. Changes in bone density and turnover after alendronate or estrogen withdrawal. Menopause 2004;11:622-630.
221. Curtis JR, Westfall AO, Cheng H, Delzell E, Saag KG. Risk of hip fracture after bisphosphonate discontinuation: implications for a drug holiday. Osteoporos Int 2008;19:1613-1620.
222. Watts NB, Chines A, Olszynski WP, et al. Fracture risk remains reduced one year after discontinuation of risedronate. Osteoporos Int 2008;19:365-372.
223. Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997;337:1641-1647.
224. Ettinger B, Black DM, Mitlack BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999;282:637-645.
225. Delmas PD, Ensrud KE, Adachi JD, et al., for the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation Investigators. Efficacy of raloxifene on vertebral fracture risk reduction in postmenopausal women with osteoporosis:four-year results from a randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3609-3617.
226. Maricic M, Adachi JD, Sarkar S, Wu W, Wong M, Harper KD. Early effects of raloxifene on clinical vertebral fractures at 12 months in postmenopausal women with osteoporosis. Arch Intern Med 2002;162:1140-1143.
227. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. JAMA 1999;281:2189-2197.
228. Cauley JA, Norton L, Lippman ME, et al. Continued breast cancer risk reduction in postmenopausal women treated with raloxifene: 4-year results from the MORE trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. Breast Cancer Res Treat 2001;65:125-134.
229. Martino S, Cauley JA, Barrett-Connor E, et al., for CORE Investigators. Continuing outcomes relevant to Evista: breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. J Natl Cancer Inst 2004;96:1751-1761.
230. Grady D, Ettinger B, Moscarelli E, et al., for the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation Investigators. Safety and adverse effects associated with raloxifene: multiple outcomes of raloxifene evaluation. Obstet Gynecol 2004;104:837-844.
231. Barrett-Connor E, Grady D, Sashegvi A, et al., for the MORE Investigators (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation). Raloxifene and cardiovascular events in osteoporotic postmenopausal women: four year results from the MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) randomized trial. JAMA 2002;287:847-857.
232. Ensrud K, Genazzani AR, Geiger MJ, et al. Effect of raloxifene on cardiovascular adverse events in postmenopausal women with osteoporosis. Am J Cardiol 2006;97:520-527.
233. Barrett- Connor E, Mosca L, Collins P, et al., for the Raloxifene Use for The Heart Trial Investigators. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 2006;355:125-137.
234. Barrett-Connor E, Cox DA, Song J, Mitlak B, Mosca L, Grady D. Raloxifene risk for stroke based on the Framingham stroke risk score. Am J Med 2009;122:754-761.
235. Neele SJ, Evertz R, De Valk-De Roo G, Roos JC, Netelenbos JC. Effect of 1 year of discontinuation of raloxifene or estrogen therapy on bone mineral density after 5 years of treatment in healthy postmenopausal women. Bone 2002;30:599-603.
236. Siris ES, Harris ST, Eastell R, et al., for the Continuing Outcomes Relevant to Evista (CORE) Investigators. Skeletal effects of raloxifene after 8 years: results from the continuing outcomes relevant to Evista (CORE) study. J Bone Miner Res 2005;20:1514-1524.
237. Dempster DW, Cosman F, Kurland ES, et al. Effects of daily treatment with parathyroid hormone on bone microarchitecture and turnover in patients with osteoporosis: a paired biopsy study. J Bone Miner Res 2001;16:1846- 1853.
238. Lindsay R, Nieves J, Formica C, et al. Randomised controlled study of effect of parathyroid hormone on vertebral-bone mass and fracture incidence among postmenopausal women on oestrogen with osteoporosis. Lancet 1997;350:550-555.
239. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001;344:1434-1441.
240. Forteo [package insert]. Eli Lilly and Company; 2004.
241. Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, et al, for the PaTH Study Investigators. One year of alendronate after one year of parathyroid hormone (1-84) for osteoporosis. N Engl J Med 2005;353:555-565.
242. Rittmaster RS, Bolognese M, Ettinger MP, et al. Enhancement of bone mass in osteoporotic women with parathyroid hormone followed by alendronate. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2129-2134.
243. Ettinger B, San Martin J, Crans G, Pavo I. Differential effects of teriparatide on BMD after treatment with raloxifene or alendronate. J Bone Miner Res 2004;19:745-751.
244. Wells G, Tugwell P, Shea B, et al, for the Osteoporosis Methodology Group and the Osteoporosis Research Advisory Group. Metaanalyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. V. Metaanalysis of the efficacy of hormone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocr Rev 2002;23:529-539.
245. Writing Group for the PEPI. Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the Postmenopausal Estrogen/ Progestin Interventions (PEPI) trial. The Writing Group for the PEPI. JAMA 1996;276:1389-1396.
246. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, et al., for the Women’s Health Initiative Investigators. Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003;290:1729-1738.
247. Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper M, Pickar JH. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287:2668-2676.
248. Prestwood KM, Kenny AM, Kleppinger A, Kulldorff M. Ultralow-dose micronized 17Aestradiol and bone density and bone metabolism in older women: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:1042-1048.
249. Ettinger B, Ensrud KE, Wallace R, et al. Effects of ultralow-dose transdermal estradiol on bone mineral density: a randomized clinical trial. Obstet Gynecol 2004;104:443-451.
250. Recker RR, Davies KM, Dowd RM, Heaney RP. The effect of low-dose continuous estrogen and progesterone therapy with calcium and vitamin D on bone in elderly women: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:897-904.
251. Weiss SR, Ellman H, Dolker M. A randomized controlled trial of four doses of transdermal estradiol for preventing postmenopausal bone loss: Transdermal Estradiol Investigator Group. Obstet Gynecol 1999;94:330-336.
252. Al-Azzawi F, Lees B, Thompson J, Stevenson JC. Bone mineral density in postmenopausal women treated with a vaginal ring delivering systemic doses of estradiol acetate. Menopause 2005;12:331-339.
253. Grady D, Rubin SM, Petitti DB, et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992;117:1016-1037.
254. Torgerson DJ, Bell-Syer SE. Hormone replacement therapy and prevention of nonvertebral fractures: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2001;285:2891- 2897.
255. Banks E, Beral V, Reeves G, Balkwill A, Barnes I, for the Million Women StudyCollaborators. Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormone therapy in postmenopausal women. JAMA 2004;291: 2212-2220.
256. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. for the Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291: 1701-1712.
257. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al., for the WHI Investigators. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Randomized Trial. JAMA 2003;289:3243-3253.
258. Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M, et al., for the WHI Investigators. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative: a randomized trial. JAMA 2003;289:2673-2684.
259. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al., for the Women’s Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003;349:523-534.
260. Cushman M, Kuller LH, Prentice R, et al., for the Women’s Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA 2004;292:1573-1580.
261. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, et al., forthe WHIMS Investigators. Estrogen plusprogestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2651-2662
262. The North American Menopause Society. Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: July 2008 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2008;15:584-603.
263. Gallagher JC, Rapuri PB, Haynatzki G, Detter JR. Effect of discontinuation of estrogen, calcitriol, and the combination of both on bone density and bone markers. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4914-4923.
264. Greendale GA, Espeland M, Slone S, Marcus R, Barrett-Connor E, for the PEPI Safety Follow-up Study. Bone mass response to discontinuation of long-term hormone replacement therapy: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Safety Follow-up Study. Arch Intern Med 2002;162:665-672.
265. Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, et al. Significant differential effects of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:875-883.
266. Tremollieres FA, Pouilles JM, Ribot C. Withdrawal of hormone replacement therapy is associated with significant vertebral bone loss in postmenopausal women. Osteoporos Int 2001;12:385-390.
267. Barrett-Connor E, Wehren LE, Siris ES, et al. Recency and duration of postmenopausal hormone therapy: effects of bone mineral density and fracture risk in the National Osteoporosis Risk Assessment (NORA) study. Menopause 2003;10:412-419.
268. Yates J, Barrett-Connor E, Barlas S, Chen YT,Miller PD, Siris ES. Rapid loss of hip fracture protection after estrogen cessation: evidence from the National Osteoporosis Risk Assessment. Obstet Gynecol 2004;103:440-446.
269. Silverman SL. Calcitonin. Endocrinol Metab Clin North Am 2003;32:273-284.
270. Overgaard K, Hansen MA, Jensen SB, Christiansen C. Effect of salcatonin given intranasally on bone mass and fracture rates in established osteoporosis: a dose-response study. BMJ 1992;305:556-561.
271. Chesnut CH III, Silverman S, Andriano K, et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures Study. PROOF study group. Am J Med 2000;109:267- 276.
272. Pun KK, Chan LW. Analgesic effect of intranasal salmon calcitonin in the treatment of osteoporotic vertebral fractures. Clin Ther 1989;11:205-209.
273. Lyritis GP, Ioannidis GV, Karachalios T, et al. Analgesic effect of salmon calcitonin suppositories in patients with acute pain due to recent osteoporotic vertebral crush fractures: a prospective doubleblind, randomized, placebo-controlled clinical study. Clin J Pain 1999;15:284-289.
274. Blau LA, Hoehns JD. Analgesic efficacy of calcitonin for vertebral pain. Ann Pharmacother 2003;37:564-570.
275. Bone HG, Greenspan SL, McKeever C, et al. Alendronate and estrogen effect in postmenopausal women with low bone mineral density. Alendronate/Estrogen Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:720-726.
276. Harris ST, Eriksen EF, Davidson M, et al. Effect of combined risedronate and hormone replacement therapies on bone mineral density in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1890-1897.
277. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, et al., for the LIFT Trial Investigators. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med 2008;14;359:697-708.
278. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004;350: 459-468.
279. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: treatment of peripheral osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2816-2822.
280. Greenspan SL, Bone HG, Ettinger MP, et al. Effect of recombinant human parathyroid hormone (1-84) on vertebral fracture and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:326-339.
281. Miller PD, Chines AA, Christiansen C, et al. Effects of bazedoxifene on BMD and bone turnover in postmenopausal women: 2-yr results of a randomized, double-blind, placebo-, and active-controlled study. J Bone Miner Res 2008;23:525-535.
282. Silverman SL, Christiansen C, Genant HK, et al. Efficacy of bazedoxifene in reducing new vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis: results from a 3- year, randomized, placebo-, and activecontrolled clinical trial. J Bone Miner Res 2008;23:1923-1934.
283. Cummings SR, Eastell R, Ensrud K, et al. The effects of lasofoxifene on fractures and breast cancer: 3-year results from the PEARL trial. J Bone Miner Res 2008;23(Suppl 1):S81.
284. McClung MR, Siris E, Cummings S, et al. Prevention of bone loss in postmenopausal women treated with lasofoxifene compared with raloxifene. Menopause 2006;13:377-386.
285. McClung MR, Lewiecki EM, Cohen SB, et al. Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2006;354:821-831.
286. Cummings SR, Martin JS, McClung MR, et al., for the FREEDOM Trial. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;361:756-765.
CLIC AQUÍ Y DÉJANOS TU COMENTARIO