Manejo de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas, enfoques farmacológicos

Una estrategia de manejo enfocada en cambios del estilo de vida puede ser todo lo que se necesita en mujeres postmenopáusicas que tienen bajo riesgo de fractura osteoporótica. NAMS recomienda asociar una terapia con drogas para osteoporosis en las siguientes poblaciones:

• Todas las mujeres postmenopáusicas que han tenido una fractura osteoporótica vertebral o de cadera.
• Todas las mujeres postmenopáusicas que tienen niveles de BMD consistentes con osteoporosis (score-T igual o peor a -2.5) en la columna lumbar, el cuello femoral o la región de la cadera total.
• Todas las mujeres postmenopáusicas con score-T entre -1.0 y -2.5 con un riesgo a 10 años, basado en la calculadora de FRAX de fractura osteoporótica mayor (columna, cadera, hombro o antebrazo) de por lo menos 20% o fractura de cadera de por lo menos 3%.

Diversas opciones farmacológicas están disponibles para la terapia de osteoporosis, incluyendo bisfosfonatos, el modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM: conocido también como un agonista/antagonista de los estrógenos) raloxifeno, PTH, estrógenos y calcitonina. Ningún estudio ha comparado de manera prospectiva estas terapias en cuanto a su eficacia antifractura.

Con excepción del estrógeno, los efectos de las terapias en las fracturas han sido demostrados sólo en pacientes con diagnóstico, bien sea clínico o de BMD de osteoporosis. La reducción absoluta en el riesgo de fractura es mayor en pacientes con alto riesgo de fractura.

La adherencia a la terapia es pobre. En estudios de 6 meses a 1 año, las tasas de adherencia a drogas de prescripción osciló entre menos de 25% y 81%, dependiendo de la terapia188-190. Posiblemente la medida más importante de seguimiento para los clínicos es estimular la adherencia al plan de tratamiento e identificar las barreras para la no adherencia. El aportar una información clara a la paciente sobre su riesgo de fractura y el propósito de la terapia de osteoporosis puede ser la forma óptima de mejorar la adherencia.

Bisfosfonatos

Esta clase de drogas actúa inhibiendo la actividad de los osteoclastos, acortando su ciclo de vida y, por lo tanto, reduciendo la resorción ósea191. Los bisfosfonatos no tienen ningún otro efecto benéfico en el organismo fuera del hueso. El efecto adverso más común de la terapia con bisfosfonatos orales es la irritación esofágica y gástrica, afectando particularmente individuos que los dosifican de manera inapropiada. Antes de iniciar la terapia con bisfosfonatos las pacientes deben ser evaluadas para identificar posibles causas secundarias de baja masa ósea. Aquéllas con niveles bajos de calcio no deben recibir bisfosfonatos. La creatinina sérica se debe usar para estimar la tasa de filtración glomerular; el tratamiento puede ser iniciado sólo si la tasa es de 30 ml/min o mayor (= 35 ml/min con ácido zoledrónico IV).

Los ensayos clínicos han demostrado que los bisfosfonatos aumentan de manera significativa la BMD en la columna y la cadera a manera de dosis dependiente tanto en mujeres postmenopáusicas jóvenes y mayores. En mujeres con osteoporosis, los bisfosfonatos han reducido el riesgo de fracturas entre 40% y 70% y la incidencia de fractura no vertebral, incluyendo la de cadera, por aproximadamente la mitad de esta cantidad88,191.

La mayoría de los bisfosfonatos aprobados para la terapia de osteoporosis tanto en Estados Unidos (alendronato, ibandronato y risedronato) como en Canadá (alendronato, etidronato y risedronato) están disponibles en formulaciones orales para administración diaria y en regímenes intermitentes. El ácido zoledrónico sólo está disponible como una inyección IV. Regímenes orales semanales de alendronato y risedronato, mensuales de ibandronato y risedronato y la dosis trimestral IV de risedronato han sido aprobados basados en ensayos clínicos que mostraron respuestas en la BMD equivalentes a aquellas observadas con los tratamientos diarios192-195. Todos los datos de fracturas con alendronato, ibandronato y risedronato son de ensayos con dosis diarias; los estudios que sirvieron de puente más allá de las dosis diarias no fueron diseñados con fracturas como desenlaces. Los datos de fractura con el ácido zoledrónico son del estudio con dosis IV anual.

Alendronato

Este bisfosfonato, comerciado como Fosamax, es aprobado como una tableta oral en Estados Unidos y Canadá para la prevención (5 mg/d ó 35 mg/semana) y tratamiento (10 mg/ día ó 70 mg/semana) de la osteoporosis postmenopáusica. El alendronato también está disponible en una tableta única semanal de 70 mg con 5,600 UI de vitamina D. Varias presentaciones genéricas de alendronato están disponibles en Canadá y los Estados Unidos. Estas preparaciones están menos validadas y pueden tener diferencias en tolerabilidad y absorción con el producto de marca.

Para mujeres con menopausia temprana, 2 a 6 años de tratamiento con alendronato (= 5 mg/ día) ha mostrado aumentar de manera significativa la BMD en la columna y la cadera, aproximadamente 1% a 4% desde la línea de base, mientras que ésta disminuyó en las que recibieron placebo entre 2% y 4% en el mismo período196,197. En mujeres mayores con osteoporosis,198 la terapia con 10 mg diarios aumentó significativamente la BMD en la columna (8,8%) y el cuello femoral (5.9%) luego de 3 años, comparada con el placebo. En los estudios de extensión a 7 y 10 años en mujeres con baja densidad ósea199,200, la terapia con alendronato resultó en incrementos desde la línea de base de 5% a 10% en la columna y la cadera en mujeres postmenopáusicas que tenían baja BMD u osteoporosis establecida. Dado que los grupos placebo no fueron seguidos por la duración de los estudios199,200, los efectos antifractura del uso de la terapia con alendronato a largo plazo no pudieron ser evaluados adecuadamente. Sin embargo, no hubo aparentemente incremento del riesgo de fractura a lo largo del tiempo.

La eficacia del alendronato en disminuir el riesgo de fracturas ha sido demostrada tan solo en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis. Similar a los otros bisfosfonatos, el alendronato tiene menos efectos en mujeres sin osteoporosis.

En el Estudio de Intervención de Fracturas (FIT)201, la terapia diaria con alendronato por 2.9 años redujo significativamente el riesgo de fracturas vertebrales en 47% y de cadera en 51% en mujeres con baja BMD y fractura vertebral previa. La incidencia de fracturas vertebrales clínicas se redujo en 59% durante el primer año202. En un análisis compuesto de dos brazos del estudio FIT202, 3 años de terapia con alendronato en un subgrupo de mujeres con osteoporosis (fractura vertebral o score-T igual o peor a -2.5) redujo de manera significativa el riesgo de fractura no vertebral en 27% y de nueva fractura vertebral en 50%.

Risedronato

Este bisfosfonato, mercadeado como Actonel, está aprobado en Estados Unidos y Canadá para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica en tabletas orales con dosis de 5 mg/día, 35 mg/semanales, 75 mg en dos días consecutivos una vez al mes y 150 mg/mensual.

En un ensayo clínico controlado y aleatorio (RCT) de mujeres postmenopáusicas recientes (rango de edad de 40 a 61 años; edad promedio 51-52 años) con densidad ósea normal, la dosis de risedronato de 5 mg/día por 2 años produjo incrementos significativos de BMD de 5.7% en la columna lumbar y 5.4% en la cadera por encima del placebo203. En otro RCT en mujeres postmenopáusicas mayores (edad media de 68- 69 años)39, 3 años de terapia con risedronato (5 mg/d) resultaron en incrementos significativos de la BMD de 4.3% en la columna y 2.8% en el cuello femoral comparado con placebo. La terapiapor 7 años resultó en incrementos progresivos en la BMD de 11.5% desde la línea de base (sin grupo placebo luego de 5 años)204.

Varios RCTs han encontrado reducción del riesgo de fracturas con risedronato. En dos ensayos de mujeres postmenopáusicas con osteoporosis39,205, 3 años de tratamiento con 5 mg/día de risedronato redujeron significativamente el riesgo de fractura vertebral (en 41% – 49%) comparado con placebo. Durante el primer año de terapia, el RR de fractura vertebral seredujo 61% a 65%. Luego de 3 años de terapia las reducciones en el riesgo de fractura vertebral aún fueron estadísticamente significativas respecto al placebo. En uno de estos estudios37, el riesgo de fractura no vertebral fue reducido significativamente en 39%. En el otro estudio205, el riesgo de fractura no vertebral se disminuyó 33%, aunque no fue estadísticamente significativo respecto a placebo.

En el Grupo de Estudio del Programa de Intervención de Cadera206, un RCT de 5.445 mujeres postmenopáusicas de 70 a 79 años de edad, la terapia diaria con risedronato redujo el RR de fractura de cadera en 40% en mujeres con BMD consistentes con osteoporosis.

En el análisis post hoc, el risedronato redujo el riesgo de fractura de cadera en 60% en el grupo con fracturas vertebrales previas. Sin embargo, la terapia no redujo marcadamente el riesgo de fractura de cadera en mujeres mayores de 80 años con factores de riesgo para fractura pero en quienes no se había estudiado la BMD para confirmar osteoporosis.

En un RCT de 265 mujeres postmenopáusicas (edad promedio de 72 años), la incidencia de fracturas vertebrales en mujeres tratadas con 5 mg/día de risedronato fue reducida significativamente durante los años 4 y 5 comparadas con placebo207, y parecía permanecer reducida a lo largo de 7 años de tratamiento (no grupo placebo luego de 5 años)204. No se observaron eventos adversos nuevos en estos estudios.

Ibandronato

El ibandronato, mercadeado como Bonviva, está aprobado como una tableta oral diaria de 2.5 mg así como una tableta mensual de 150 mg para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. También está aprobado como una formulación IV de 3 mg para aplicación trimestral (administrada por profesionales de la salud) para el tratamiento de osteoporosis postmenopáusica.

En mujeres con postmenopausia temprana (edades promedio 57.6-58.8 años) sin osteoporosis, aquellas que recibieron ibandronato oral en dosis de 2.5 mg/día tuvieron incrementos significativos de la BMD de 1.9% en la columna lumbar (vs. -0.9% para placebo) y de 1.2% en la cadera total (vs. -0.6% para placebo) luego de 2 años208. En mujeres mayores (edad media 69 años) con baja BMD en la columna y fracturas vertebrales, el ibandronato oral 2.5 mg/día aumentó significativamente la BMD comparada con el placebo en la columna (5.2%) y el cuello femoral (4.1%) luego de 3 años209. La terapia diaria con ibandronato redujo las fracturas vertebrales morfométricas en 52% a lo largo de 3 años, pero no hubo efecto importante en el riesgo de fracturas no vertebrales en la población global del estudio. En un análisis post hoc, una reducción de 69% en el riesgo de fractura no vertebral fue descrito, pero sólo en un subgrupo de pacientes del estudio con score-T por debajo de 3.

Ácido zoledrónico

El bisfosfonato ácido zoledrónico, mercadeado como Reclast en los Estados Unidos y Aclasta en Canadá, está aprobado para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas.

La infusión IV anual de 5 mg es administrada por profesionales de la salud en un período no inferior a 15 minutos. Una infusión administrada cada 2 años está aprobada ahora en los Estados Unidos para la prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas.

En un RCT de 7.765 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis (edad media 73 años), el ácido zoledrónico en una dosis IV de 5 mg aplicada cada año durante 3 años produjo incrementos significativos de la BMD de 6.7% en la columna lumbar y 6.0% en la cadera, mayor que con placebo210. El riesgo de fractura vertebral se redujo en 70%, el de fractura de cadera en 41% y el de fractura no vertebral en 25%. En un estudio separado de 2.127 mujeres y hombres con fractura reciente de cadera que habían recibido tratamiento posterior a la fractura con vitamina D y dosis anual de 5 mg IV de ácido zoledrónico, se redujo la incidencia de fracturas clínicas en 35% y la mortalidad por todas las causas en 28%.

Etidronato

El bisfosfonato etidronato, mercadeado como Didrocal en tabletas orales, está aprobado en Canadá para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas (400 mg/día por 14 días cada 3 meses, con calcio tomado entre ciclos). En los Estados Unidos el etidronato está aprobado tan solo para el tratamiento de la enfermedad de Paget pero no como terapia para osteoporosis.

No hay estudios controlados que demuestren reducción en el riesgo de fracturas con la terapia cíclica con etidronato. Un metaanálisis211 de 13 estudios que investigaron la terapia cíclica conetidronato para osteoporosis postmenopáusica, encontró que relativo a los grupos control, 1 a 3 años de terapia aumentó la BMD en 4.1% en la columna lumbar y 2.3% en el cuello femoral. Este análisis concluyó que el etidronato redujo de manera significativa el riesgo de fractura vertebral (37%) pero no el riesgo de fracturas no vertebrales.

Para la terapia de osteoporosis el etidronato típicamente se administra en dosis de 400 mg/ día por 14 días cada 3 meses. La administración, así como con otros bisfosfonatos, es mejor con el estómago vacío antes del desayuno con sólo un vaso con agua. El calcio y la vitamina D deben continuarse como se ha detallado más arriba. Un régimen cíclico es usado porque las dosis diarias altas pueden interferir con la mineralización ósea212. Este no es el esquema para la enfermedad de Paget.

Eventos adversos con la terapia con bisfosfonatos

Los bisfosfonatos orales pueden causar trastornos GI superiores tales como disfagia, esofagitisy úlcera esofágica y gástrica, una contraindicación en aquellos con anormalidades esofágicas que demoran el vaciamiento o en aquellos con incapacidad para levantarse o sentarse derechos por lo menos por 30 a 60 minutos después de la ingestión. Los estudios no son adecuados para determinar diferencias en eventos adversos GI entre los bisfosfonatos orales. Ni el ibandronato IV ni el ácido zoledrónico se han asociado a eventos adversos GI.

Todos los bisfosfonatos llevan precauciones sobre hipocalcemia y compromiso renal. El calcio sérico y la creatinina deben ser medidos en todas las pacientes antes de iniciar terapia para osteoporosis. Aunque no se han observado casos de falla renal aguda en los ensayos clínicos, pacientes que reciben ibandronato IV o ácido zoledrónico deben tener medición de creatinina antes de la administración de cada dosis.

Los bisfosfonatos orales son pobremente absorbidos; típicamente, cerca de 0.5% de una dosis oral es absorbida, incluso cuando se toma con el estomago vacío y sólo con agua. Por lo tanto, los bisfosfonatos deben tomarse como primera cosa en la mañana cuando el estómago está vacío. Comida, bebida y medicamentos (incluyendo suplementos) deben evitarse por 30 minutos (alendronato y risedronato) a 60 minutos (ibandronato) luego de la administración; la etiqueta del etidronato recomienda esperar por 2 horas.

Una enfermedad transitoria similar a la gripa, con frecuencia llamada una reacción de fase aguda, ocurre de manera infrecuente con dosis grandes de bisfosfonatos orales o IV. Esto se ha observado en raras ocasiones con dosis orales de ibandronato y risedronato mensual y con mayor frecuencia con dosis IV de ibandronato y ácido zoledrónico. Los síntomas generalmente son leves y ocurren con la primera, pero no con dosis subsecuentes y se tratan de manera sintomática.

Existe una preocupación teórica respecto a la supresión excesiva del remodelado óseo con la terapia a largo plazo con los bisfosfonatos, resultando en un esqueleto más frágil. Casos individuales y pequeñas series de casos de pacientes con fracturas inusuales de difícil curación de la región subtrocantérica del fémur se han descrito en pacientes que reciben bisfosfonatos213-215. No es claro si estas fracturas inusuales son el resultado del tratamiento o una consecuencia de la osteoporosis subyacente.

Lesiones de la mandíbula, usualmente luego de una extracción dental (conocidas como osteonecrosis de la mandíbula, ONJ) se han observado con el uso de bisfosfonatos, con mayor frecuencia en pacientes tratados con grandes dosis IV para enfermedades de los huesos relacionadas con cáncer216,217. La ONJ se ha definido como el retraso en la cicatrización de una lesión oral luego de una cirugía o una extracción por más de 6 a 8 semanas. También se han reportado casos en pacientes que reciben terapia con bisfosfonatos para osteoporosis218,219. La incidencia de estas lesiones no se conoce y una asociación causal entre bisfosfonatos y osteonecrosis no se ha documentado. No hay datos para recomendar descontinuar la terapia con bisfosfonatos antes de la extracción dental (aunque la terapia se puede suspender hasta que la lesión oral haya sanado). No hay datos que sugieran que la cirugía dental esté contraindicada en pacientes que reciben terapia con bisfosfonatos. El tratamiento dental de rutina está recomendado en todos los pacientes.

Seguridad a largo plazo de la terapia con bisfosfonatos

RCTs de más de 5 años de duración con alendronato y risedronato197,199,200,204 han demostrado reducción persistente pero no progresiva del recambio óseo sin evidencia de efectos adversos inesperados o histomorfometría anormal del hueso.

Números más pequeños de pacientes han sido seguidos por 7 años con risedronato y 10 años con alendronato. No hay datos disponibles sobre efectos a largo plazo (> 3 años) con ibandronato o ácido zoledrónico. La evidencia actual no soporta recomendaciones respecto a la duración óptima de la terapia con bisfosfonatos.

Descontinuación de la terapia con bisfosfonatos

Después de suspender el alendronato luego de 5 años de terapia, la BMD permanece estable o disminuye lentamente mientras los marcadores de recambio óseo permanecen por debajo de los valores basales hasta por 5 años199,200,220. No se conoce si la protección contra fracturas que aporta la terapia con alendronato persiste luego de la descontinuación. En un estudio210, la incidencia de fracturas no vertebrales fue similar en pacientes que suspendieron y en aquellos que continuaron la terapia luego de estar con alendronato por un promedio de 5 años. Sin embargo, la incidencia de fracturas vertebrales dolorosas fue significativamente mayor en aquellas pacientes que descontinuaron la terapia. En una revisión de una gran base de datos de reclamos médicos, pacientes que suspendieron la terapia con alendronato tuvieron una mayor tasa de fractura de cadera respecto a pacientes que continuaron el tratamiento221.

El descontinuar la terapia con risedronato luego de 2 años en mujeres postmenopáusicas jóvenes (edades promedio 51-52 años) ha mostrado que resulta en pérdida ósea significativa tanto en la columna como en la cadera durante el primer año luego que el tratamiento es suspendido203. En mujeres mayores con osteoporosis, la suspensión luego de 3 años se asoció dentro de 12 meses con pérdida ósea y retorno de los marcadores bioquímicos a los niveles del grupo placebo222. El riesgo de fracturas vertebrales permaneció reducido durante 12 meses luego de descontinuar el tratamiento en pacientes que habían recibido risedronato.

No hay datos disponibles respecto a la suspensión de la terapia con etidronato, ibandronato o ácido zoledrónico.