Osteoporosis: inmunología de la enfermedad, aspectos celulares, moleculares y genéticos

RENATO GUZMÁN*

* Medicina Interna – Reumatología. Jefe de la Sección de Inmunoreumatología, Departamento de Medicina Interna. Clínica Saludcoop 104 Jorge Piñeros Corpas. Bogotá, D.C.

Resumen

La Osteoporosis (OP) es una enfermedad metabólica, caracterizada por disminución de la calidad del hueso, como consecuencia de una alteración en el proceso de la formación y reabsorción óseas. Por su alta prevalencia, por su elevada morbimortalidad, por su marcado impacto negativo sobre la calidad de vida y por sus elevados costos, la OP es considerada un problema de salud pública.

En los procesos metabólicos del hueso intervienen de manera muy importante múltiples factores, por ejemplo: minerales como el calcio, el fósforo y el magnesio; estímulos hormonales diversos, receptores hormonales; proteínas solubles de señales intracelulares; factores de crecimiento; citoquinas y algunas vitaminas, entre muchos otros. Los factores genéticos tienen especial importancia, ya que el pico de masa ósea está genéticamente determinado en un 80%. Estudios recientes sobre inmunología, inmunogenética y biología molecular, han demostrado un papel muy importante de estos factores en el metabolismo óseo y han permitido un mejor conocimiento de la etiopatogenia de la OP.

Palabras clave: osteoporosis, factores Inmunológicos, factores genéticos, factores celulares, minerales y vitaminas.

Abstract

Osteoporosis (OP) is a metabolic disorder characterized by a decrease in bone quality and resistance, mainly due to disturbances in the intimate mechanisms of bone formation and resorption. Due to its high prevalence, morbimortality, high negative impact on quality of life and high costs, OP is considered a public health problem.

The mechanisms of bone metabolism are regulated by numerous determining factors such as minerals, like calcium, phosphorus and magnesium, hormonal stimuli, hormone receptors, cells and cell products, enzymes, growth factors, prostaglandins, some vitamins and cytokins, among others. Genetic factors are also of great importance, since bone-mass peak is 80% genetically determined. Recent immunology, immunogenetic and molecular biology studies have pemitted a much better understanding of the ethiopathogenesis of bone metabolism and OP.

Key words: Osteoporosis, immunology factors, genetic factors, cell factors, cytokins, prostaglandins, minerals and vitamins.

Introducción

En los últimos años un número creciente de profesionales de la salud se han dedicado al estudio y seguimiento de la OP, enfermedad que genera grandes consecuencias en la Salud Pública. La Osteoporosis (OP), discutida como un síndrome de daño o alteración, es una enfermedad caracterizada por producción de hueso de mala calidad, cuantitativamente deficiente y frágil, la cual genera fracturas e incrementa en forma considerable la morbimortalidad;

la OP, reconocida probablemente desde la edad de bronce1-4, se considera ahora una enfermedad en la que participan múltiples factores: elementos minerales esenciales para el esqueleto, (calcio, fósforo y magnesio), estímulos hormonales, células, productos celulares, enzimas, receptores hormonales, proteínas solubles de señales intracelulares, factores de crecimiento y citoquinas, entre otros5,6. El proceso del remodelado óseo se pierde por aumento en la actividad resortiva de los osteoclastos o por disminución en la actividad formadora por los osteoblatos, lo cual en últimas, conlleva a la OP7-9. Esto permitió a Melton y Riggs hacer la ya clásica y conocida clasificación de la Osteoporosis Involucional en tipo 1 y tipo II10,11.

Aspecto genético

Existe suficiente evidencia, desde los trabajos iniciales de Morinson en 1994, acerca del papel protagónico que juegan los aspectos genéticos en la génesis de la OP e incluso hay quienes consideran que es una enfermedad genética. El concepto de pico de masa ósea refuerza lo anterior ya que el 80% de éste está genéticamente determinado y realmente sólo podemos actuar sobre un 20% para modificar el estilo de vida y para lograr efectos tanto profilácticos como terapéuticos. Los últimos avances en inmunología, inmunogenética y biología molecular han permitido conocer más a fondo la etiopatogenia de la OP y vislumbrar un futuro más promisorio en lo referente al tratamiento. Desde los trabajos de Prockop, quien planteó la OP como una enfermedad genética, hasta los últimos publicados recientemente, se identifican múltiples genes potenciales, como los del Colágeno tipo I, los del receptor de la vitamina D3 y su polimorfismo, así como el polimorfismo del gen para el receptor estrógenico y otros, cuyas mutaciones influyen directamente en la génesis de la OP12-16. Recientemente, la identificación de mutaciones en la LRP-5 y el fenotipo del torus palatinus han reforzado estos conceptos.

Con el reciente descubrimiento de la secuencia total de aminoácidos del genoma humano, se esperan grandes avances en su comprensión.

Aspectos nutricionales

Nutrición y hueso / Aspectos moleculares de las vitaminas

Los aspectos nutricionales en la salud ósea están bien establecidos. El papel del calcio como elemento esencial en el desarrollo, crecimiento, mineralización y mantenimiento esquelético, se ha afianzado a través de los años17-20. Recientemente se han descubierto nuevas acciones de las vitaminas, especialmente de la vitamina D, recalcándose que trabajan a nivel óseo en sus células, con acciones directas o indirectas sobre éstas produciendo cambios con repercusiones clínicas evidentes y, la identificación de receptores para ella en el músculo estriado abre compuertas excitantes en terapéutica y amplía las estrategias para la prevención de caídas, especialmente en los ancianos 21-23. A la vitamina D se le conoce como substancia hormonal más que como vitamina, con acciones inmunomoduladoras, las cuales actúan directamente sobre el osteoblasto con estímulo anábolico sobre este, con acciones a nivel de la CFU-F (Unidad formadora de colonias del fibroblasto) estimulando las células mesenquimales para producir osteoblastos, e igualmente con acciones en la pro-mineralización ósea, mediadas por efecto en prostaglandinas.

La vitamina D tiene también un efecto potente inhibidor de la resorción ósea in vivo, diferente a las acciones opuestas in vitro. Depleta la producción de precursores del osteoclasto a nivel medular. In vitro se ha descrito estimulación de la resorción ósea a través del osteoclasto por estimulación primaria en los osteoblastos y en la producción del OCIF (Factor inhibidor de osteoclastogénesis, hoy considerado como la misma Osteoprotegerina)24-27. Las acciones de la vitamina D a nivel inmunológico son múltiples. Es conocida su labor en la presentación antigénica a través del macrófago, así como sus acciones antiproliferativas sobre los ciclos celulares y la detección de receptores para ésta en la fibra muscular estriada, lo cual ha permitido conocer nuevas bondades en el tratamiento de la psoriasis; y como agente antineoplásico en la mejoría del tono muscular, lo cual previene la fractura de cadera al disminuir el riesgo de caídas28-36.

En el Japón se ha trabajado mucho en la relación entre la vitamina K y el hueso, generando grandes expectativas en la comunidad médica en general. La vitamina K, sus isoformas, K1 y K3, filoquinona y menatenetrona, actúan también estimulando el osteoblasto e inhibiendo al osteoclasto, con acciones mediadas por prostaglandinas in situ y con repercusiones en la mineralización. Hay estudios que correlacionan niveles bajos de vitamina K en la sangre y aumento de incidencia en fracturas de cadera37,38.

Desde hace años, también se conoce una relación directa de hipervitaminosis A y sintomatología articular. Estudios recientes corroboran que sus altos niveles séricos predisponen a riesgo de fractura probablemente por una acción estimuladora en los osteoclastos e inhibitoria en osteoblasto. Las cifras séricas de retinol de 86 mcg serían el umbral para el efecto nocivo sobre el tejido39-41. La importancia de estos hallazgos se relacionan, concepto que se trabaja con la fortificación de los alimentos con vitamina A. Se sabe que en las etapas tempranas de la vida ésta vitamina es fundamental para el desarrollo y bienestar del nervio óptico, pero en etapas tardías prevalecen los efectos deletéreos sobre el hueso, al disminuir especialmente su diámetro42-44. El papel de las vitaminas y el tejido óseo se resume en la Tabla 1. Algunos han considerado que el efecto nocivo de la vitamina

A en el hueso obedece a su acción inhibitoria sobre el papel de la vitamina D en la absorción intestinal del calcio, pero esto no se ha demostrado claramente45-47.

Aspectos inmunológicos

En la OP participan factores celulares con acciones benéficas en el hueso y otros con acciones nocivas. De acuerdo con las características propias de los pacientes se determina hacia que lado se desplazaría la balanza y sí se generaría la enfermedad. Las prostaglandinas, derivadas del ácido araquidónico juegan un papel importante en el hueso con un efecto dual: a bajas dosis son anábolicas y a altas dosis tienen propiedades resortivas. La E2, es la más importante y sus cifras elevadas in situ median la actividad resortiva en sitios muy localizadoscomo ocurre en enfermedades inflamatorias articulares como la artritis reumatoide (AR) y lapresencia de osteopenia yuxta-articular, igualmente actúa en las señales intracelulares paraestimular el osteoclasto a través del osteoblasto.

Su acción celular es muy similar a la Pth y a la 1.25 (oh) 2D3 y se concentra especialmente en el osteoblasto. La Interleukina-1 y el TNF-alfa estimulan su producción48-51. Esta prostaglandina juega igualmente un papel fundamental en la osteopenia encontrada en los casos de síndromes dolorosos complejos regionales52-56.

Recientemente se ha revisado el papel del mastocito y se clarifica un poco el papel de las prostaglandinas en éstas enfermedades57,58.

Factores de crecimiento

Referente a los factores de crecimiento, podemos dividirlos en dos grupos de acuerdo al sitio de acción: los de acción local y los de acción sistémica. Los primeros, de acción local, son producidos por los osteoblastos e incluyen el SEF (factor de crecimiento esquelético), el cual aumenta la producción y síntesis de colágeno; el BDGF (factor de crecimiento derivado del hueso), el cual actúa como la somatomedina estimulando la producción de matriz ósea; el BMP (proteina morfogenetica básica), el cual forma cartílago y hueso de células mesenquimales, muy importantes en los efectos reparativos de hueso, especialmente en fracturas y la cual se ve afectada por el uso de glucocorticoides y efectos inhibitorios en las IGF-1-3. Todos estos factores son polipéptidos secretados por células que tienen una acción tisular de manera autocrina y paracrina. Últimamente, se ha destacado el papel de la BMP en el uso crónico de glucocorticoides por su acción inhibitora generando la OIG.

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