¿Las progestinas anulan el efecto protector de los estrógenos sobre el riesgo cardiovascular?

Artículos originales

Giuseppe M.C. Rosano, M.D, PhD; Cristina Vitale, MD; Giuseppe Mercuro, MD; Daniela Onorati, MD; Massimo Finni, MD*

Introducción

Las mujeres están protegidas hasta la menopausia contra el desarrollo de enfermedad arterial coronaria y tienen una incidencia menor de infarto del miocardio y muerte súbita con una diferencia de 20 años con relación al hombre1-3. Las hormonas ováricas están implicadas en este efecto protector, puesto que mujeres ooforectomizadas quienes no toman terapia de reemplazo hormonal (TRH) tienen una incidencia de enfermedad arterial coronaria similar a la de los hombres de igual edad.

En prevención primaria, hay bastante evidencia la cual sugiere que la TRH está asociada con una disminución de mortalidad y morbilidad cardiovascular1. La mayoría de los estudios de cohorte de casos y controles los cuales han demostrado que el reemplazo estrogénico en las mujeres menopáusicas está asociado con una reducción del 30-50% en la morbimortalidad cardiovascular, se han hecho con estrógenos, sin oposición de progesterona4-5. La adición de progestinas, sin embargo, puede afectar las funciones vasculares e influenciar, negativamente el efecto cardioprotector de la terapia estrogénica.

En la pared arterial hay receptores de progesterona y existe evidencia de que los efectos arteriales de las progestinas están mediados a través de esos receptores y también a través de un mecanismo de disminución de los receptores de estradiol. Las progestinas pueden estabilizar las arterias en un estado de inestabilidad vasomotora, pero también pueden inducir vasoconstricción en vasos sensibilizados previamente por estrógenos2. Hasta el momento, se conoce poco acerca de los efectos de las progestinas sobre el sistema cardiovascular y sobre si estas hormonas afectan el efecto cardioprotector de los estrógenos.

Progestinas y perfil lipídico

La terapia de estrógenos sin oposición baja el colesterol total y el colesterol LDL aumenta el colesterol HDL y actúa sobre los triglicéridos, dependiendo de la ruta de administración y el nivel basal de los lípidos plasmáticos. La terapia estrogénica también estimula la remoción del colesterol de la circulación sistémica, con un incremento del transporte del colesterol reverso.

En contraste con los estrógenos, las progestinas inducen un aumento de la actividad de la lipasa hepática, aumentando la degradación de colesterol HDL. Aunque este efecto parece estar relacionado con la dosis y la potencia androgénica de la progestina, la adición de una progestina a los estrógenos tiende a atenuar el aumento de colesterol HDL y la disminución de colesterol LDL obtenidos con la terapia de reemplazo estrogénico (TRE)6. El efecto de las progestinas sobre el perfil lipídico está estrictamente relacionado con su estructura bioquímica, la dosis y el esquema usado. Las progestinas con efecto progestacional puro, no afectan el metabolismo de los lípidos, mientras que los derivados de 17 alfa hidroxiprogesterona tienen poco efecto sobre los cambios benéficos inducidos por los estrógenos en los lípidos plasmáticos.

El estudio PEPI comparó el efecto a largo plazo de los diferentes regímenes de TRH sobre la presión sanguínea y parámetros metabólicos en mujeres sanas. Este estudio de tres años, multicéntrico, aleatorizado, compara los efectos de placebo, estrógenos conjugados equinos (ECE), (0.625 mg/día), más acetato de progesterona cíclica (10 mg/día por 10 días/mes); ECE mas medroxiprogesterona continua (2.5 mg/día); ECE mas progesterona micronizada (200 mg/día por 12 días/mes) sobre el perfil lipídico en mujeres postmenopáusicas sanas7. El estudio incluyó 875 mujeres postmenopáusicas y el objetivo primario fue comparar las diferencias con el placebo sobre factores seleccionados de enfermedad cardíaca. De base las mujeres tenían un perfil lipídico con promedio de HDL-C de 63 mg/dL y LDL-C de 140 mg/dL. Los triglicéridos y el colesterol total en promedio para el grupo fueron de 104 y 224 mg/dL, respectivamente. Entre los grupos de estudio aparecieron cambios leves en HDL-C, pero todos fueron significativamente mayores que los niveles en el grupo placebo. Los ECE sólos, produjeron un incremento mayor en HDL-C, mientras que en los casos con adición de progestinas, se reducía el incremento de HDL-C. Sin embargo, el impacto clínico de la adición de progestinas sobre el efecto benéfico de los estrógenos es trivial. El cambio observado entre los regímenes de progestágenos en el estudio PEPI es de 2 mg/dL el cual aunque puede ser significantemente diferente entre los grupos de tratamiento, no tiene valor clínico. Además nunca se ha demostrado que en las mujeres normocolesterolémicas con HDL-C normal y LDL-C bajo, como aquellas incluídas en el estudio PEPI, un incremento de HDL-C reduzca la morbilidad o la mortalidad cardiovascular.

Los estrógenos conjugados sólos y cada uno de los esquemas de estrógenos mas progesterona, disminuyen el LDL-C cuando se comparan con el placebo, mientras que los niveles de triglicéridos estuvieron elevados en cada uno de los cuatro grupos de tratamiento, fluctuando entre 11.4 a 13.7 mg/dL, comparados con placebo. Como se mencionó para los cambios en HDL-C, los cambios entre los diferentes esquemas encontrados en el estudio PEPI, no tienen importancia clínica. Diferencias estadísticamente significativas no reflejan necesariamente efectos clínicos. Por ejemplo, la disminución de colesterol total en pacientes normocolesterolémicas, de bajo riego, sin enfermedad cardiovascular, nunca ha demostrado reducción del riesgo cardiovascular, mientras que el efecto sobre el LDL-C puede ser relevante. El incremento de 12 mg/dL en triglicéridos, en mujeres con triglicéridos basales normales, no significa hipertrigliceridemia ni causa cambios en los perfiles de coagulación. Aunque se detectaron pequeñas diferencias entre los tratamientos, el impacto metabólico general de relevancia clínica de los diferentes progestágenos probados en el estudio PEPI, debe ser considerado similar.

Debido al primer paso hepático, la progesterona micronizada tiene el mismo impacto metabólico que las progestinas no androgénicas, tales como la medroxiprogesterona y el acetato de ciproterona6. La administración transvaginal de progesterona, no afecta los cambios metabólicos inducidos por la terapia de reemplazo estrogénica y debe, por lo tanto ser considerada como la única forma de administración de una progestina metabólicamente neutral. Las progestinas androgénicas como el acetato de noretisterona, tienen mayor efecto negativo sobre el perfil lipídico.

En los últimos años ha habido interés en la asociación de antilipidemiantes y TRH oral para el tratamiento de la hiperlipidemia en mujeres menopáusicas. La combinación de esas dos terapias, es más efectiva que cada una de ellas individualmente, en la reducción del colesterol y los triglicéridos, en mujeres dislipidémicas. Varios estudios han evaluado la terapia de reemplazo estrógenos progestágenos y estatinas en mujeres hipercolesterolémicas. Daling y col. y Sbarouni y col, compararon el efecto de simvastatina y TRH con ECE (0.625 mg/día) y acetato de medroxiprogesterona (2.5 mg/día) en mujeres menopáusicas hipercolesterolémicas y encontraron que mientras la simvastatina fue más efectiva en la reducción del colestrol total y el LDL-C, no tenía efecto sobre la Lp(a), la cual a su vez fue reducida en un 30% por la TRH8-9.

Davidson y col., compararon el efecto de la TRE con ECE (0.625 mg/día), pravastatina (20 mg/día) y estrógenos más la estatina en mujeres postmenopáusicas hipercolesterolémicas y encontraron que mientras la TRE fue tan efectiva como la pravastatina para aumentar la HDL-C, fue menos efectiva que la pravastatina en reducir LDL-C10. Es interesante que la asociación de TRE con estrógenos conjugados mas pravastatina, fue más efectiva que la pravastatina sola para reducir colesterol total, LDL-C y triglicéridos. Este último efecto fue de particular importancia porque, como se mencionó antes, los estrógenos orales solos pueden inducir un ligero incremento en los triglicéridos totales. Herrington y col., han evaluado el efecto de pravastatín y TRH con ECE y acetato de medroxiprogesterona, sobre los lípidos plasmáticos y la función endotelial en mujeres hipercolesterolémicas y encontraron que la pravastatina sola fue más efectiva en reducir el colesterol total y el LDL-C y que la TRH fue más efectiva en restaurar la función endotelial, pero que las dos terapias combinadas fueron mejores que las dos terapias solas para bajar el colesterol y el LDL-C plasmáticos, incrementar el HDL-C y mejorar la función endotelial11.

Nuestro grupo recientemente informó que la asociación de atorvastatina con estrógenos conjugados equinos y medroxiprogesterona o valerato de estradiol y acetato de ciproterona, es más efectiva que la atorvastatina sola o en combinación con estradiol y acetato de noretisterona, en cuanto a la disminución de Lp(a), colesterol total y LDL-C en mujeres menopáusicas con hipercolesterolemia severa.
De los estudios anteriores, parece claro que la terapia combinada de estatinas con estrógenos orales (solos o en asociación con progestinas no androgénicas) es la terapia más efectiva para el tratamiento de hipercolesterolemia en la mujer menopáusica.

Progestinas y arterioesclerosis coronaria

Son bien conocidos los efectos vasodilatadores y antiaterogénicos de los estrógenos sobre las paredes arteriales sanas y enfermas. Los estrógenos reducen la progresión de la arterioesclerosis coronaria en animales y en humanos y administrados, ya sea en forma aguda o crónica, pueden bloquear la vasoconstricción inducida por acetilcolina en animales y en humanos. Cuando se administran progestinas en combinación con estrógenos, se puede interferir en este efecto de los estrógenos.

Adams y col., evaluaron el efecto de la TRE sola o con progestinas en monas ovariectomizadas, alimentadas con una dieta antiaterogénica y encontraron que el 17 b estradiol12. Es importante puntualizar que el efecto de las progestinas sobre las arterias de primates no humanos, pueden afectarse por vías metabólicas diferentes de las presentes en las arterias de los humanos. Por lo tanto los efectos de las progestinas sobre la función vascular y la arterioesclerosis, no se pueden extrapolar del todo a los humanos.

Recientemente, Herrington, comparó en un estudio controlado, con placebo, el efecto de la TRH con ECE solos o en combinación con acetato de medroxiprogesterona, (AMP), sobre la progresión de la arterioesclerosis coronaria en mujeres normocolesterolémicas con enfermedad arterial coronaria probada (estudio ERA). Después de 3.2 años de seguimiento, no se encontraron diferencias significativas en el promedio de estenosis arterial coronaria en mujeres asignadas al grupo de terapia activa o al de placebo13. Este elegante estudio, mostró que ni la TRE ni las estatinas (usadas ampliamente en el grupo placebo) reducen la progresión de la enfermedad arterial coronaria en mujeres menopáusicas, cuando la placa coronaria arteriosclerótica está bien formada y causa estrechamiento significante de los vasos coronarios.

Desde el punto de vista preventivo, es más importante hacerlo con la formación y la progresión de pequeñas placas que esperar la reducción de tamaño en las placas arterioscleróticas. La evaluación del grosor de las placas íntima y media, puede ayudar a identificar estados iniciales de arterioesclerosis. Varios estudios han demostrado que la TRH, a largo plazo, reduce el grosor de la íntima-media en usuarias de hormonas, comparados con no usuarias, lo cual sugiere que la TRH puede ser efectiva para reducir la progresión de estados iniciales de arterioesclerosis. La importancia de la TRH para prevenir la arterioesclerosis todavía no está bien establecida y los resultados del estudio ERA no permiten sacar conclusiones sobre los efectos de la TRH en la prevención de la enfermedad coronaria, ya sea en la intervención primaria o secundaria.

Como en el estudio ERA, en la mayoría de los estudios para evaluar el efecto de la terapia estrógenos-progesterona sobre el grosor de la íntima-media de los vasos, se ha hecho usando acetato de medroxiprogesterona. Hasta este momento, no hay datos disponibles del efecto antiaterogénico de otras progestinas diferentes al acetato de medroxiprogesterona.

Progestinas y reactividad muscular

La progesterona y las progestinas tienen propiedades vasoactivas, las cuales, en parte, son mediadas por receptores de progesterona. Puesto que la expresión de los receptores de progesterona sobre la superficie celular es inducida por los estrógenos, resulta claro que la exposición a estrógenos puede afectar la respuesta del árbol vascular a las progestinas.

Varios estudios han evaluado el efecto de progesterona y progestinas sobre las arterias coronarias in vitro y han demostrado una acción relajante de las progestinas, endotelio independiente, con una diferencia mínima entre las diferentes sustancias. Miller y colaboradores investigaron la relajación arterial en segmentos de arterias coronarias de perras ovariectomizadas tratadas con estrógenos, progesterona y estrógenos más progesterona14 . La respuesta, en cuanto a relajación arterial, fue igual en las arterias coronarias de aquellos animales que recibieron estrógenos y en los que recibieron progesterona; sin embargo, fue mínima en las que recibieron la terapia combinada. Por lo tanto, parece que in vitro, hay poco o ningún efecto adverso de la progesterona o progestinas, sobre la función vascular.

Experimentos en animales in vivo, han sugerido que las progestinas sintéticas pueden antagonizar el efecto vasodilatador de los estrógenos. Williams y col., han evaluado el efecto separado y combinado de los ECE y la medroxiprogesterona en la respuesta coronaria en monas arterioscleróticas15. La exposición a estrógenos incrementa la respuesta vasodilatadora de las coronarias y la reserva del flujo sanguíneo, mientras que la coadministración de acetato de medroxiprogesterona resulta en una reducción de 50% en la respuesta vasodilatadora. Sin embargo, por las razones mencionadas anteriormente, el efecto de las progestinas sintéticas en experimentos animales no se puede proyectar totalmente a los humanos, puesto que las vías metabólicas son diferentes.

En humanos, las diferentes progestinas y los diferentes regímenes terapéuticos pueden tener diferentes efectos sobre la reactividad vascular. Puesto que los estrógenos inducen protección de receptores de progesterona, las progestinas administradas en un régimen cíclico, teóricamente, tendrían una acción vascular más desfavorable, mientras que los regímenes combinados continuos reducirían el potencial adverso de las progestinas. Se ha informado que las progestinas androgénicas reducen el efecto benéfico de los estrógenos sobre el índice de pulsatilidad, mas que la progesterona y otras progestinas menos androgénicas como el acetato de medroxiprogesterona y el acetato de ciproterona. Hallazgos similares se han dado en estudios de rigidez de la arteria carótida16.

Nuestro grupo, recientemente reportó el efecto de la combinación de acetato de ciproterona y valerato de estradiol, sobre la función endotelial en 20 mujeres postmenopáusicas con riesgo cardiovascular aumentado. El valerato de estradiol aumenta significativamente el flujo mediado por la dilatación de la arteria braquial comparado con la línea de base y este efecto no fue alterado cuando se agregó acetato de ciproterona, lo cual sugiere que el acetato de ciproterona no reduce el efecto vascular benéfico de los estrógenos. Hallazgos similares han sido obtenidos usando ECE y acetato de medroxiprogesterona combinado continuo.

Nosotros, hemos evaluado el efecto de dos diferentes regímenes de TRH sobre la función endotelial y la resistencia vascular del antebrazo en mujeres menopáusicas con hipertensión grado I cuya tensión arterial había sido bien controlada con el uso de diuréticos. Los pacientes entraron a un estudio doble ciego, simple, cruzado, evaluando los efectos de TRH combinada continua con ECE mas acetato de medroxiprogesterona, en un grupo, y 17 b estradiol más acetato de noretisterona, en otro. Comparado con la línea de base, ECE mas AMP causa una reducción marginal de la presión sanguínea, mientras que la asociación de 17 b estradiol más acetato de noretisterona, incrementa los valores de la presión sanguínea. Se notó una diferencia significante en la presión sistólica entre las dos fases de tratamiento. La función endotelial se mejora con ECE mas AMP, mientras que fue afectada negativamente por el 17b estradiol más acetato de noretistrerona. Los cambios de la presión sanguínea observados durante la terapia hormonal fueron principalmente atribuidos al efecto de los dos regímenes hormonales sobre la resistencia vascular en el antebrazo. Indudablemente, mientras la resistencia vascular fue reducida en el grupo ECE mas AMP, en el grupo de 17 b más acetato de noretisterona, aumentó.

Esos datos muestran que diferentes tratamientos estrógenos-progestágenos tienen diferentes efectos sobre la presión sanguínea y sobre la reactividad vascular. La adición de progestinas más androgénicas a los estrógenos, parece afectar negativamente la resistencia vascular periférica. Es posible que algunos efectos observados sean dosis dependientes y que dosis más bajas de progestinas androgénicas pueden tener un efecto vascular neutro.

Una selección cuidadosa del tipo de progestina y de la dosis cuando se adiciona a los estrógenos, parece ser crucial para preservar o posiblemente aumentar, los efectos vasculares benéficos de los estrógenos. Esos efectos pueden ser de relevancia clínica para aquellos pacientes con enfermedad cardiovascular o aquellos con un aumento de la reactividad vascular tales como los del fenómeno de Reynaud, migraña, angina vaso espástica y síndrome X.

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