Terapia de Reemplazo Hormonal en Menopausia, Historia

Historia

La historia de la terapia hormonal menopaúsica en mujeres menopáusicas comienza en Estados Unidos a principios de la década de los cuarenta con el Dr. Robert Wilson y su libro «Femenine forever» y la posibilidad de obtener a gran escala estrógenos conjugados obtenidos de la orina de las yeguas preñadas, activos por vía oral. Tras su uso, se reconocen ampliamente sus beneficios sobre las manifestaciones clínicas, la atrofia urogenital y la calidad de vida de las mujeres, creándose la frase «estrógenos para todas y para toda la vida». Posteriormente se reconocen beneficios adicionales: protección cardiovascular y ósea, y efectos sobre la memoria y la piel.

Después de treinta años de su uso indiscriminado, para la década de los cincuenta/sesenta, con base en publicaciones que alertan sobre aumento del riesgo de hiperplasia y cáncer endometrial en las usuarias de la TH (terapia hormonal), comienza la discrepancia acerca de si era mejor administrar estrógenos en forma continua o cíclica con pausas terapéuticas. Pero posteriormente se reconoció que agregar progestinas al tratamiento de estrógenos permitiría revertir los riesgos de hiperplasia y de cáncer endometrial asociados con la terapia de estrógenos sin oposición3, 4.

El empleo combinado de estrógenos más progestágenos dió origen al concepto que hoy tenemos de terapia de reemplazo hormonal, y se aconsejó entonces el uso de estrógenos cíclicos o continuos agregando progestinas durante 10 a 14 días por mes, de forma secuencial.

Posteriormente, en la década de los setenta, se encontró que las progestinas podrían causar efectos cardiovasculares negativos debido a su oposición a los estrógenos; por lo tanto, debían ser prescritas a dosis mínimas. También para esta época algunos estudios alertaron sobre un aumento del riesgo relativo de cáncer de mama en usuarias de estrogenoterapia asociado a progestágeno.

A finales de la década de los noventa y principios del 2000, aparecen los estudios HERS I y HERS II (Heart and estrogen/progestin replacement study follow-up): Parte 1, Resultados cardiovasculares durante 6,8 años de terapia hormonal5, y Parte 2, Resultados en enfermedad no cardiovascular durante 6,8 años de terapia hormonal6.

HERS fue el primer gran ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para evaluar la efectividad de los estrógenos más progesterona para reducir el riesgo de infarto de miocardio y muerte por enfermedad cardiaca coronaria (ECC) en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria. El estudio HERS incluyó a 2.763 mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria (infarto de miocardio, bypass de la arteria coronaria, revascularización coronaria percutánea, o evidencia angiográfica de al menos el 50% de oclusión de una o más de las principales arterias coronarias). Las pacientes fueron asignadas al azar para recibir estrógenos conjugados (0,625 mg) con acetato de medroxiprogesterona (2,5 mg) o placebo diariamente.

Demográficamente, los dos grupos no fueron significativamente diferentes al inicio del estudio. La edad media al inicio del estudio fue de 67 años. Las participantes fueron seguidas durante una media de 4,1 años. El objetivo principal del estudio fue la aparición de infarto de miocardio no mortal o muerte por enfermedad coronaria. Los objetivos secundarios incluyeron la revascularización coronaria, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, paro cardiaco con reanimación, enfermedad arterial periférica, accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio. Al final del período de estudio, no hubo diferencias significativas entre los grupos con respecto a la variable principal. Ciento setenta y dos mujeres que recibieron terapia de reemplazo hormonal (TH) habían tenido un infarto de miocardio no mortal o habían muerto de enfermedades del corazón, en comparación con 176 mujeres que no recibieron TH.

El riesgo de infarto de miocardio no mortal o muerte por enfermedad coronaria fue del 52% más alto después del primer año en el grupo de terapia de reemplazo hormonal en comparación con el grupo placebo; sin embargo, no fue significativamente diferente entre los grupos después del segundo año, y se redujo en un 13% y un 23% después del tercer y cuarto años en el grupo de terapia de reemplazo hormonal en comparación con el grupo placebo (p = 0,009).

Durante el primer año del estudio, las mujeres que tomaron TH tuvieron una reducción del 14% en el colesterol LDL, en comparación con una reducción del 3% en el grupo placebo (p < 0,01). Hubo aumentos de 8% en el colesterol HDL y el 10% de los triglicéridos en las mujeres que toman TH, frente a una reducción de 2% en el colesterol HDL y un aumento del 2% en los triglicéridos en el grupo de placebo (p < 0,001).

Al final del período de estudio, no hubo diferencia significativa en la mortalidad total entre los dos grupos (131 muertes en el grupo TH, en comparación con 123 muertes en el grupo placebo). Sin embargo, 34 mujeres en el grupo de terapia de reemplazo hormonal habían confirmado eventos tromboembólicos venosos, en comparación con 12 mujeres en el grupo placebo (p = 0,002). En conclusión, el estudio reveló que la TH continua en las mujeres con enfermedad coronaria no redujo el riesgo cardiovascular en un promedio de 4,1 años de seguimiento.

Como extensión del HERS, se publica el HERS II5, 6, un estudio abierto con un seguimiento promedio de 2,7 años (promedio total de 6,8 años). Un total de 2.321 (93%) de las 2.763 mujeres posmenopáusicas del HERS I aceptaron continuar. De las mujeres aleatorizadas asignadas a TRH el 86% permanecieron en TRH; la mayoría permaneció en el régimen de TRH (0,625 mg/día de estrógenos equinos conjugados [EEC] más 2,5 mg/día de acetato de medroxiprogesterona [AMP]). Al final del estudio, el porcentaje de mujeres con al menos 80% de adherencia con el régimen de TRH bajó a 81% al año y a 45% al final del estudio; 8% de las que recibieron placebo y que se cambiaron a TH permanecieron adherentes a la terapia.

La parte I del estudio reporta los resultados cardiovasculares. La pregunta inicial fue si la baja tasa de eventos CV vistos en el grupo de TH durante los años 3 a 5 del HERS continuaría. Cuando se comparó con el grupo de placebo, no hubo un efecto global sobre los eventos CV de la TH ni primarios ni secundarios. Durante los años 5 a 8, el RR para eventos CV entre las usuarias de TH estuvo entre 1,09 y 0,99, respectivamente. El RR general durante el HERS II fue de 1,0. Las tasas para eventos secundarios tampoco variaron significativamente entre los grupos.

La parte II reporta los resultados no cardiovasculares, incluyendo tasas de eventos tromboembólicos, cirugía del tracto biliar, cáncer, fracturas y mortalidad total. Comparadas con el grupo placebo, las usuarias de TH tuvieron un aumento significativo de tromboembolismo venoso, TEV (RR 2,08 total) y cirugía del tracto biliar (RR 1,48, total). Para cáncer el riesgo fue de 1,19 (95 IC, 0,95-1,50) y para cualquier fractura, fue de 1,04.

El estudio HERS ha creado mucha controversia y ha causado una reevaluación de la filosofía de la TH en la mujer posmenopáusica. Los datos de la extensión del HERS aseguran que no hay diferencia en la mortalidad general por ECV en los dos grupos de mujeres que han envejecido más durante el periodo de la extensión. No se continuó encontrando beneficio en este grupo basado en eventos cardio o cerebrovasculares. Estos datos respaldan la hipótesis de que la TH no es el tratamiento para mujeres mayores con ECV establecida. Los datos también indican que la TH, si está indicada, se puede usar con seguridad en mujeres mayores con enfermedad arterial coronaria.

Con relación a los eventos no cardiovasculares, este trabajo indica que la incidencia de tromboembolismo venoso, TEV, no es diferente entre el placebo y la TH. Los datos indican que después del primer año de TH la incidencia de trombosis venosa profunda no es diferente.

En el 2002 es publicado el estudio WHI (Women Health Initiative -Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women-)7-10. Este ensayo clínico controlado está enfocado en definir los riesgos y beneficios de estrategias que potencialmente pueden reducir la incidencia de enfermedad cardiaca, cáncer de mama y colorrectal, y fracturas en mujeres posmenopáusicas. Entre 1993 y 1998, el WHI reclutó 161.809 mujeres posmenopáusicas entre 50 y 79 años de edad en un grupo de ensayo clínico (un grupo con dieta baja en grasa y suplementos de calcio y vitamina D) y dos grupos de uso hormonal posmenopáusico en 40 centros clínicos de los Estados Unidos.

En mayo 31 del 2002, después de 5,2 años de seguimiento, la comisión de datos y seguridad recomendó parar el estudio de estrógenos más progestinas (TEP) versus placebo porque el test estadístico para cáncer invasivo de mama excedía el tope para este efecto adverso y el índice global estadístico establecía un aumento de los riesgos sobre los beneficios.

Los RR (95% IC) fueron: ECV 1,29 (1,02-1,63) con 286 casos; cáncer de mama 1,26 (1,00-1,59) con 290 casos; apoplejía cerebral 1,41 (1,07-185) con 212 casos; embolia profunda 2,13 (1,39-3,25) con 101 casos FIG; cáncer colorrectal 0,63 (0,43-0,92) con 112 casos; cáncer endometrial 0,83 (0,47-1,47) con 47 casos; fracturas de cadera 0,66 (0,45-0,98) con 106 casos, y muerte por otras causas 0,92 (0,74-1,14) con 331 casos. El exceso de riesgo absoluto por 10.000 personas-año, atribuible a estrógenos más progestinas, fue de 7 eventos CV, 8 apoplejías, 8 embolias profundas y 8 cánceres invasivos de mama, mientras la reducción absoluta de riesgos por 10.000 personas-año fue 6 cánceres colorrectales y 5 fracturas de cadera.

Las conclusiones del estudio fueron que los riesgos excedían los beneficios cuando se usaba una combinación de estrógenos (0,625 mg EEC) más progestinas (2,5 mg de AMP) por un promedio de 5,2 años de seguimiento en mujeres americanas posmenopáusicas. No todas las causas de mortalidad se vieron afectadas durante el estudio. La relación de riesgos (ECV y cáncer de mama) debe sopesarse con relación a los beneficios (prevención de cáncer colorrectal y fracturas).

A pesar de los hallazgos negativos, el WHI respalda los efectos benéficos de la TH en el riesgo de fracturas osteoporóticas y cáncer colorrectal. El estudio WHI es el primer ensayo con datos definitivos mostrando la prevención de fracturas asociadas con osteoporosis posmenopáusica (con 10 fracturas de cadera en usuarias de TH vs. 15 en usuarias de placebo por 10.000 personas-año). Las tasas de cáncer colorrectal también fueron significativamente menores, reduciéndose en un 37% (10 para usuarias de TH vs. 156 para usuarias de placebo por 10.000 personas-año). El cáncer endometrial, el cáncer de pulmón y la totalidad de los cánceres no fueron afectados.

Según algunos autores, los resultados del WHI demostraron que muchos de los beneficios identificados en estudios observacionales no estaban presentes en una población al azar; algunas hipótesis señalan que los beneficios supuestos previamente pueden haberse debido no a la terapia sino más bien a los sesgos de confusión y selección, así como a otras limitaciones metodológicas6.

En el Women’s Health Initiative (WHI, por sus siglas en inglés), el estrógeno más progestina (TEP) en mujeres posmenopáusicas y los estrógenos equinos conjugados orales combinados con acetato de medroxiprogesterona produjeron más riesgos para la salud que beneficios, incluyendo una mayor incidencia de cánceres invasivos de mama, que se diagnosticaron en un estadio más avanzado y una proporción sustancialmente mayor de mamografías anormales en comparación con el placebo.

El ensayo WHI paralelo de estrógeno solo TE, que asignó al azar a mujeres con histerectomía previa a EEC solo o placebo, se detuvo tempranamente basándose en los datos disponibles que representan un promedio de 6,8 años de seguimiento debido al aumento de la incidencia de accidente cerebrovascular y la ausencia de reducción en el riesgo de enfermedad coronaria.

El estudio Women’s Health Initiative Estrogen-Alone que comparaba estrógenos equinos conjugados (EEC) con placebo fue suspendido antes (7,1 años después de iniciado) por un aumento de la incidencia de ACV y no reducción de riesgo de enfermedad cardiaca coronaria. Pero los resultados con relación a cáncer de mama sugieren una reducción en el riesgo del mismo (RR 0,77, 0,59-1.01)

A diferencia de evidencias epidemiológicas sustanciales que asocian estrógenos exógenos con una mayor incidencia de cáncer de mama, para las mujeres en el grupo EEC, en análisis preliminares, encontraron menos cánceres de mama, lo que provocó un análisis actualizado detallado de la incidencia de cáncer de mama y los informes mamográficos. Los resultados de los ensayos completados incluyeron todos los acontecimientos que ocurren antes de la interrupción de la intervención y el desenmascaramiento.

Se consideraron explicaciones biológicamente plausibles para la posibilidad de disminución de la incidencia de cáncer de mama con EEC y examinaron en los análisis exploratorios, incluyendo las interacciones de la asignación de tratamiento con los factores de riesgo de línea de base.

En el ensayo WHI de estrógeno solo, la incidencia de cáncer de mama invasivo no difirió significativamente entre las mujeres asignadas al azar a 0,625 mg/d de EEC en comparación con placebo durante un promedio de 7,1 años de seguimiento. Los resultados preliminares que sugieren una menor incidencia de cáncer de mama en las mujeres en el grupo de EEC se consideraron sorprendentes en relación con la evidencia previa14 y justificaron un análisis más detallado.

En la base de datos de ensayos completa, la incidencia de cáncer de mama invasivo no difirió significativamente entre el grupo de EEC y el grupo de placebo (HR, 0,80; IC del  95%: 0,62-1,04). Sin embargo, los análisis exploratorios sugirieron que los EEC podrían disminuir la incidencia de cáncer de mama en ciertos subgrupos. Por el contrario, la proporción de mamografías con anomalías que requirieron seguimiento se incrementó significativamente en el grupo EEC en el primer año y en cada año posterior.

En conclusión, los EEC solos durante 7,1 años no aumentan la incidencia de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas con histerectomía y pueden disminuir el riesgo de enfermedad en etapa temprana y los carcinomas ductales. Este resultado contrasta claramente con el ensayo WHI de EEC combinados con acetato de medroxiprogesterona (TEP) en mujeres con útero, que mostró un aumento significativo en la incidencia de cáncer de mama en un promedio de 5,6 años de seguimiento6, 7.

Ambos ensayos mostraron un aumento sustancial en la frecuencia de las mamografías que requieren un seguimiento a partir del primer año. Sin embargo, este aumento se observó solo para las mamografías de seguimiento de intervalos cortos recomendadas en el ensayo de estrógeno solo, mientras que se aplicó también a aquellos con anormalidad sospechosa o altamente sugerente de malignidaden el ensayo TEP2. La iniciación de EEC solos en las mujeres después de la histerectomía debe seguir basándose en una consideración cuidadosa de los riesgos y beneficios potenciales para un individuo determinado11-12.

En respuesta a los resultados del WHI y otros ensayos aleatorios, el uso de la terapia hormonal de la menopausia se redujo drásticamente.

En los últimos años, ha habido un renovadointerés en los riesgos de TH, en especial el de cáncer de mama y el de eventos coronarios. Desde la publicación original de los resultados de WHI en 2002, un gran número de estudios posteriores han visto estos conceptos en detalle.

En 2009, Salpenter13 publica un metaanálisis para evaluar el efecto de la terapia hormonal sobre la mortalidad total en mujeres posmenopáusicas jóvenes (menores de 60 años), incluyendo 19 ensayos clínicos entre 1966 y 2008 con 16.000 mujeres. Encontraron que la terapia de reemplazo hormonal iniciada en mujeres jóvenes (media 55 años), además de disminuir la osteoporosis y las fracturas de cadera, mejorar el perfil de lípidos, reducir el desarrollo de diabetes y mejorar la calidad de vida y los síntomas de la menopausia, disminuye la mortalidad en un 27% (RR, 0,72 IC, 95% 0,62- 0,82)21. Este resultado debe interpretarse teniendo en cuenta los riesgos y beneficios potenciales de la terapia hormonal.

Los estudios continúan y dentro de los últimos hallazgos se destacan las recomendaciones de la American Academy of Neurology: la terapia hormonal tomada inmediatamente después de la menopausia puede ayudar a proteger contra la demencia, encontrando un riesgo de demencia del 1% en mujeres que iniciaron la TH temprano y del 1,7% en mujeres que no lo hicieron. Esto, asociado a estudios realizados tanto en humanos como en monos, demuestra que la terapia hormonal mejora los procesos de ejecución y de atención en mujeres posmenopáusicas14.

En cuanto al cáncer de mama, sigue siendo un tema de controversia y en investigación permanente. Probablemente más que los mismos resultados, en muchos casos es la interpretación y difusión que se le da a los mismos lo que más impacta en la toma de decisiones en la práctica médica15.

Diferencias poblacionales, raciales y geográficas, entre otras, han mostrado grandes desigualdades en relación con el riesgo de padecer un determinado cáncer, así como las barreras económicas han limitado también la exposición a noxas cancerígenas. El papel de las combinaciones de estrógenos más progesterona y el de los estrógenos equinos conjugados está ahora más definido en relación con la carcinogénesis, pero no así el relacionado con la información sobre las nuevas moléculas, las dosis bajas y las diferentes vías de administración que ya se están utilizando.

El médico deberá acudir cada vez más a las herramientas que le facilita la epidemiología para comprender mejor la información y transmitirla a sus pacientes, y los sistemas de salud deberán facilitarle a ambos los espacios suficientes para una sana decisión conjunta del médico y su paciente a la hora de definir el inicio de terapia de reemplazo hormonal.

Según el último consenso de la NAMS encuanto a terapia de reemplazo hormonal (TH)16, se considera que la evidencia actual apoya el uso de TH en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas cuando el equilibrio de los beneficios y riesgos potenciales es favorable para la mujer particular. Dicho consenso revisa los efectos de la terapia estrogénica (TE) y la terapia E+P en muchos aspectos de la salud dela mujer y reconoce el mayor perfil de seguridad asociada con TE.

En conclusión, apoya el inicio de la TH alrededor de la menopausia para tratar los síntomas y prevenir la osteoporosis en mujeres con alto riesgo de fractura. La relación riesgo-beneficio es más favorable para TE, ya que permite una mayor flexibilidad en la duración de uso en comparación con la TEP, donde la aparición más temprana de aumento del riesgo de cáncer de mama para su uso va más allá de 3 a 5 años.

El estudio KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) se relaciona con TH en mujeres posmenopáusicas jóvenes.

El resultado primario de KEEPS (el estudio de prevención temprano de estrógeno Kronos),un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en nueve centros académicos de EE. UU., fue determinar si la terapia hormonal retrasó o previno la enfermedad cardíaca en las mujeres recientemente posmenopáusicas. El estudio cognitivo y afectivo KEEPS (KEEPS-Cog) analizó los efectos de TH sobre la cognición y el estado de ánimo durante un período de hasta 4 años de tratamiento en este grupo demográfico2.

El objetivo clave de KEEPS era comparar dos formulaciones de hormonas (dosis baja oral de estrógenos conjugados y estradiol transdérmico), ambas con progesterona micronizada cíclica.

En relación con la progresión de la aterosclerosis se utilizaron imágenes no invasivas, espesor íntima-media carotídea y calcio de las arterias coronarias.

También se llevaron a cabo evaluaciones detalladas de las funciones cognitivas, síntomas depresivos, efectos sobre el humor y función sexual, y otros resultados de calidad de vida.

En el estudio también se compararon los brazos de terapia hormonal con un grupo placebo, por lo que fue un doble ciego controlado con placebo.

Las mujeres en KEEPS eran mucho menores de 42 a 58 años con una edad media de 52 años, y todas dentro de 3 años de su último periodo menstrual.

Se observaron varios efectos favorables de la hormona en mujeres recién menopáusicas. Hubo reducción significativa de los síntomas vasomotores, mejoría de varios parámetros de la función sexual, mejora de la densidad mineral ósea, y con el estrógeno oral se presentó una mejoría en los estados de ánimo, con disminución de los síntomas de depresión, ansiedad y tensión.

En cuanto a la progresión de la aterosclerosis, no hubo diferencia significativa en la tasa de progresión por el grosor íntima-media de la carótida entre el tratamiento y los grupos placebo; sin embargo, se registró muy poca progresión en general en estas mujeres recién menopáusicas, aunque el poder estadístico para ver una diferencia significativa en 4 años era muy limitado. En términos de calcio arterial coronario, hubo muy poca progresión en estas jóvenes.

En el KEEPS, no hubo algún efecto adverso de ninguna de las formas de estrógeno sobre la presión arterial, ya sea sistólica o diastólica.

En cuanto a los lípidos, se vieron los cambios esperados relacionados con el primer paso por el metabolismo del hígado con estrógeno oral y la ausencia de tales cambios con estradiol transdérmico. Con el oral, hubo una reducción significativa en el colesterol (LDL), un aumento en el HDL, triglicéridos y PCR.

Con el estradiol transdérmico se observó un efecto neutro sobre los lípidos. En términos de tolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina, mostraron mejoría significativa de la resistencia a la insulina con el estradiol transdérmico, pero no con el estrógeno oral. Esa constatación, inesperada, es intrigante y merece más investigación.

Los datos de la función cognitiva también fueron muy interesantes. En esta evaluación detallada, no hubo evidencia de efectos adversos sobre la función cognitiva en contraste con los hallazgos del WHI en mujeres de 65 años o más, los resultados en general fueron neutros para la función cognitiva. En el subgrupo de mujeres que tuvo el nivel más bajo de riesgo cardiovascular basal, basado en un número de factores de riesgo y biomarcadores, hubo signos en las mujeres en el brazo de estrógeno orales de mejoría en la memoria y el aprendizaje verbal en comparación con el brazo placebo.

La función sexual también fue muy interesante. Ambas formas de terapia hormonal disminuyeron el dolor/malestar con las relaciones sexuales y permitieron mayor actividad y mayor lubricación; sin embargo, solo el estradiol transdérmico mejoró el aspecto relacionado con la libido, el aumento del deseo, la excitación y el orgasmo. Nosotros especulamos que los estrógenos orales pueden bajar los niveles de testosterona aumentando la globulina trasportadora de las hormonas sexuales que puede reducir la testosterona libre y biodisponible, mientras que el estradiol transdérmico no tiene ese efecto.

En general, los hallazgos sugieren los efectos favorables de la terapia hormonal en mujeres menopáusicas, pero también subrayan la necesidad de personalización.

El mensaje principal es que la terapia hormonal parece tener efectos favorables sobre el manejo de los síntomas menopaúsicos y la calidad  de vida en mujeres menopáusicas recientes y que la individualización de la atención es importante17.