Síndrome de ovario androgénico: Resistencia a la insulina y Metformina

GUSTAVO GÓMEZ TABARES*, YULY NATALIA GUZMÁN YARA**

Introducción 

El síndrome de ovario poliquístico —SOP— fue inicialmente descrito por Irving F. Stein y Michel L. Leventhal en 1935. Se considera uno de los desórdenes endocrinológicos más frecuentes en las mujeres y es un conjunto de signos y síntomas en los que se requiere una definición precisa debido a las implicaciones clínicas que posee este síndrome1,2. En 1983, Kenneth Ryan encuentra una relación entre la hiperinsulinemia y el hiperandrogenismo, asociado con un aumento de la resistencia a la insulina.

El SOP es un desorden de exceso de andrógenos en la mujer y el diagnóstico se debe establecer con la evidencia clínica y/o bioquímica de hiperandrogenismo.

El hecho de que todos los pacientes con poliquistosis ovárica no tiene el SOP y que ovarios no poliquísticos se puedan incluir en el SOP ha generado controversia hasta en el nombre: se ha llamado síndrome de Stein Leventhal (1935), síndrome de ovario poliquístico, síndrome de ovario poliquístico androgénico, enfermedad ovárica poliquística, anovulación crónica hiperandrogénica y síndrome de ovario androgénico.

Definición 

El síndrome se caracteriza por la existencia de anovulación crónica asociada a hiperandrogenismo, que se pone de manifiesto por el exceso de andrógenos ováricos suprarrenales circulantes y por la presencia de signos de hirsutismo y acné3; también puede presentarse clínicamente como subfertilidad2.

Los criterios diagnósticos propuestos por el NIH —Instituto Nacional de Salud— fueron la presencia de hiperandrogenismo y la anovulación crónica, con exclusión de otras causas específicas que podrían presentar estos mismos componentes; por ejemplo, hiperprolactinemia, enfermedad tiroidea, tumores productores de andrógenos e hiperplasia/disfunción adrenal1.

Según la definición dada por ESHRE/ASMR (Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología/Sociedad Americana de Medicina Reproductiva) en el consenso en Rotterdam en 20031, el SOP se diagnostica cuando al menos dos de los tres siguientes hallazgos están presentes:

1. Oligo o anovulación.
2. Signos clínicos o bioquímicos de hiperandrogenismo.
3. Ovarios poliquísticos en la ecografía o la inspección directa (los criterios de ultrasonido para definir ovarios poliquísticos son la presencia de 12 o más quistes ováricos subcapsulares con un diámetro de menos de 10 mm o un aumento en el volumen de ovario de más de 10 ml3).

La Sociedad de Exceso de Andrógenos indicó en el 20062, que el síndrome debe ser considerado un desorden de la biosíntesis, es decir, en la utilización y/o el metabolismo de los andrógenos, donde estos están aumentados; así mismo, los tres criterios definidos son los enumerados a continuación:

1. Los signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo.
2. Disfunción ovárica (la oligoanovulación y/o la morfología de ovario poliquístico).
3. La exclusión de otras causas de hiperandrogenismo.

Debido a que no sería necesaria la presencia de visualización ecográfica de quistes ováricos y adicionalmente la importancia fisiopatológica del hiperandrogenismo, desde 1984 propusimos el uso del término síndrome de ovario androgénico (SOA) en lugar de síndrome de ovario poliquístico, y es el que usaremos en este artículo4.

La prevalencia de este síndrome es de 5-10% de las mujeres. Esta patología afecta la vida de la mujer tempranamente, desde el inicio de su pubertad5, y en relación con su apariencia física. El metabolismo de carbohidratos tiene un importante impacto en la subfertilidad. El SOA es una patología de etiología multifactorial, que requiere un enfoque diagnóstico acucioso, para lograr un manejo farmacológico integral, no solo con anovulatorios, que es lo usado generalmente, sino con otros fármacos útiles de acuerdo al trastorno del perfil hormonal en la paciente. Por esto se realizará una revisión de la fisiopatología, el manejo del síndrome y específicamente de las indicaciones de la Metformina en el síndrome de ovario androgénico, por su acción de disminución del hiperandrogenismo y mejora de la resistencia a la insulina.

Fisiopatología 

El SOA se hace evidente clínicamente durante la adolescencia. Existen evidencias de que el inicio de la enfermedad ocurriría durante la vida fetal y la niñez. Se nombran algunos factores o asociaciones para el desarrollo del síndrome durante la adolescencia, como por ejemplo: bajo peso al nacer, ganancia rápida de peso durante los primeros años de vida, pubarquia prematura asociada a adrenarquia, adiposidad central y signos de resistencia insulínica en la niñez5.

En el síndrome de ovario androgénico se evidencian tres tipos de alteraciones relacionadas entre sí: una disfunción neuroendocrina (hipersecreción de LH), un trastorno metabólico (resistencia insulínica e hiperinsulinemia) y una disfunción de la esteroidogénesis y de la foliculogénesis ovárica.

Alteración neuroendocrina 

En 1970, Yen y cols. describieron un fenómeno fisiopatológico básico en el SOA al encontrar niveles elevados de LH, asociados con cambios en la frecuencia y amplitud de sus pulsos, lo que denominaron secreción inapropiada de gonadotropinas.

El síndrome se caracteriza por un aumento de la secreción de hormona luteinizante (LH) y una secreción de hormona foliculoestimulante (FSH) dentro de parámetros normales o disminuida. En pacientes con SOA se ha visto un aumento de los pulsos de hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH), lo que se refleja en un aumento en la amplitud y frecuencia de los pulsos de LH2.

Hasta el momento no se habrían identificado alteraciones en neurotransmisores causantes de estos cambios en secreciones de hormonas hipotalámicas e hipofisiarias y según revisiones se trataría de una alteración tipo disfunción hipotalámica secundaria a los niveles anormales (elevados) de andrógenos, un estro persistente e hiperinsulinemia. El aumento tónico de estrógenos sensibiliza los receptores de LH hipofisiarios a la GnRH y ejerce un mecanismo de retroalimentación negativa en la FSH. Este último efecto es el causante de que el crecimiento folicular se detenga en diferentes etapas del desarrollo y sea la causa de la micropoliquistosis. Esta es la razón por la cual vemos que la micropoliquistosis puede desaparecer en estos pacientes cuando restablecen los mecanismos de ovulación.

* Ginecologo endocrinologo. Profesor titular y distinguido, Universidad del Valle.
** Residente Obstetricia y Ginecología. Tercer año. Universidad Surcolombiana de Neiva USCO. Rotante por la Clinica de Endocrinologia Ginecologica, departamento OB-GIN. Universidad del Valle.

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Alteraciones metabólicas 

Se evidencia una resistencia a Ia insulina (RI) periférica que se expresa por una hipersecreción de insulina6. Al presentarse esto, se promueve una mayor secreción de andrógenos producidos por el ovario y las glándulas suprarrenales con el consecuente aumento de estrógenos, lo cual a su vez estimula la secreción de LH y además disminuye la síntesis hepática de la globulina trasportadora de hormonas sexuales (SHBG), con lo cual aumenta los andrógenos en la forma libre, recordando que la forma libre de los andrógenos tiene mayor actividad biológica6.

La secreción aumentada de insulina se manifestaría desde la pubertad temprana y precede al hiperandrogenismo bioquímico7.

Se han descrito diversas teorías respecto al mecanismo por el cual se genera la resistencia insulínica en el síndrome de ovario androgénico; incluyendo mutaciones en receptores de insulina generando cambios en la señalización del receptor conocida como post receptor, y no en el receptor como tal; este síndrome es de etiología múltiple, con diferentes afectaciones a nivel genético y molecular.

En una población de pacientes con SOA se encontró7 que la mitad de las pacientes presentaba un defecto en la autofosforilación de la subunidad beta del receptor de insulina, el cual no se fosforila en residuos de tirosina, sino en residuos de serina, lo que detiene la señal; y en el otro 50%, el defecto podría estar en cualquier vía metabólica de la señalización de la insulina.

El síndrome de ovario androgénico tiene similitudes con relación a lo descrito en la diabetes mellitus tipo 2, la RI precede a la disminución de la tolerancia a la glucosa6 y su presentación y asociación con el SOA va entre el 20 y el 40%15.

Es importante mencionar que no todas las pacientes con SOA y RI desarrollarán una intolerancia a la glucosa y/o DM 2; en estos últimos casos debe presentarse otro tipo de eventos o factores desencadenantes, tales como predisposición genética, que generen disfunción de la células â-pancreáticas, llevando a falla pancreática, entre otros.

Aproximadamente un 25% de las pacientes con diagnóstico de SOA puede manifestarse sin resistencia insulínica, reconfirmándose su naturaleza multigénica compleja; en este caso no se heredan al mismo tiempo o no habrían mutaciones o cambios en genes relacionados con la resistencia a la insulina y los genes asociados a la disfunción reproductiva.

Alteración de la esteroidogénesis ovárica/suprarrenal 

Es la disfunción principal en el síndrome y se caracteriza por una alteración de la biosíntesis de los andrógenos, recordando que en el ovario como en la glándula suprarrenal esta síntesis se realiza a través de una enzima denominada citocromo P450c17.

En pacientes con síndrome de ovario androgénico la actividad de esta enzima está aumentada, lo que lleva a una mayor producción de andrógenos ováricos y adrenales; la disfunción sería exclusiva del Síndrome de Ovario Androgénico al ser un evento en parte desencadenado por el exceso de LH y/o insulina, la cual potenciaría esta disfunción.

Además, debemos tener en cuenta que las pacientes con SOA que tienen el fenotipo androgénico tienen mayor cantidad de tejido adiposo, y es importante recordar que dicho tejido juega un papel fundamental en la fisiopatología del SOA, ya que tiene una función esteroidogénica intrínseca y es un tejido blanco para los andrógenos4.

El aumento de los andrógenos intraováricos altera el desarrollo de los folículos y, por ende, la etapa de la ovulación6.

El hiperandrogenismo adrenal funcional está presente en el 50 % de las mujeres con síndrome de ovario androgénico, y al medir niveles de sulfato de dehidroepiandrosterona —DHEAS— se determina una elevación.

Como vemos, el hiperandrogenismo es la piedra angular y el factor común denominador del SOA. Y sabemos que los andrógenos en la mujer proceden de los ovarios (células de la teca) las glándulas suprarrenales (aumento de DHEAS por la capa fasciculada) y la grasa periférica (obesidad androgénica, resistencia a la insulina).

De acuerdo con lo anterior, hemos propuesto que el ovario androgénico sea primario (patología enzimática ovárica), secundario (patología suprarrenal, especialmente deficiencia de 21 hidroxilasa incompleta) y terciario (hiperandrogenismo por resistencia a la insulina).
Alteración de la foliculogénesis 

El síndrome de ovario androgénico se caracteriza por un aumento de folículos preantrales y antrales pequeños y un mayor reclutamiento folicular, menor selección folicular, con un aumento en el crecimiento de dos a tres veces mayor comparándose con una población sana y con persistencia de folículos productores de andrógenos.

Lo anterior se asocia con una detención del proceso de selección folicular, lo que explicaría la alteración de la ovulación.

La hormona antimulleriana (HAM) es una glicoproteína dimérica miembro de la superfamilia TGFâ, producida en la mujer exclusivamente por las células de la granulosa. La hormona antimülleriana se utiliza como un marcador sérico de la reserva ovárica folicular.

Su concentración sérica es independiente de los pulsos de secreciones de las gonadotrofinas y, por lo tanto, refleja la reserva ovárica en cualquier momento de la vida de la mujer.

Se ha visto que los niveles de HAM están bajos o no detectables en el hipogonadismo por falla ovárica prematura, normales en amenorrea por falla hipotalámica e hiperprolactinemia y elevados en el SOA.

Se ha encontrado una relación entre la micropoliquistosis ovárica y los niveles elevados de HAM13. Se propone ahora como un marcador de micropoliquistosis ovárica (mPO) y que se puede incluir como un factor del SOA, en reemplazo de la mPO determinada ecográficamente13,14. En consideración a lo anterior, la propuesta en  curso para definición de SOA y diagnóstico diferencial de anovulación hiper y normoandrogénica es la siguiente. Ver tabla 1 y gráfica 1.

Metformina y síndrome de ovario Androgénico 

La Metformina hace su aparición como agente antidiabético oral en Europa en 1957; alrededor de 1995 hace su ingreso a Estados Unidos, año en que aparecen estudios que demuestran que disminuye la resistencia a la insulina periférica.

Además de otros efectos benéficos en pacientes con SOA y obesidad, en algunas pacientes se ha demostrado que ocasiona pérdida de peso, lo cual es un aspecto clínico fundamental; además, disminuye la aparición de diabetes mellitus tipo 22 y síndrome metabólico; también se evidenció la disminución de los niveles de andrógenos circulantes y el restablecimiento de ciclos menstruales regulares y ciclos ovulatorios. Por consiguiente, mejoran los resultados de la fertilidad.  Lo anterior es debido a que los niveles anormales de insulina afectan el eje hipotálamohipófisis- ovario3, como también el uso de la glucosa en tejidos periféricos, tal como se explicó previamente.

Mecanismo de acción 

Bioquímicamente, es encontrada como 1, 1 dimetil biguanida hidrocloridro, una biguanida usada en la actualidad para el manejo médico vía oral para diabetes mellitus tipo 21.

El mecanismo de acción exacto de la Metformina no se conoce por completo; sin embargo, la explicación por la cual la Metformina reduce la hiperglucemia es porque interfiere con la liberación hepática de glucosa y aumenta la sensibilidad de los tejidos periféricos a la acción de la insulina, lo cual llevaría a una mayor captación de glucosa por parte del tejido adiposo (adipocitos) y el tejido muscular, teniendo entonces este medicamento función antihiperglicemiante.

La Metformina modula la gluconeogénesis al originar el efecto supresor de la insulina e inhibir la estimulación dependiente del glucagón.

En las células musculares, incrementa la captación de glucosa (inducida por insulina), fomenta la síntesis de glucógeno (glucogénesis) y la oxidación de la glucosa, sin elevar la producción de lactato, mientras que en los adipocitos, estimula la lipogénesis, el transporte de glucosa y la oxidación de esta última.

No tendría actividad directa sobre las células beta del páncreas, de tal manera que los efectos del fármaco son resultado de sus mecanismos de acción en los tejidos periféricos; generando aumento de la unión de insulina a su receptor específico, favorece la fosforilación de los residuos de tirosina del receptor y estimula la actividad de la enzima tirosina kinasa, además promueve la translocación de ciertos transportadores de glucosa (GLUT-1, GLUT-4).