Tratamiento con Tamoxifeno o Raloxifeno para la Prevención del Cáncer de mama

Prevención del Cáncer de mama

Reporte de Síntomas y Calidad de vida de los pacientes

Volumen 13 – No. 1 – Año 2007

Stephanie R. Land, D. Lawrence Wickerham, Joseph P. Costantino, Marcie W.
Ritter, Victor G. Vogel, Myoungkeun Lee, Eduardo R. Pajon, James L. Wade
Iii, Shaker Dakhil, James B. Lockhart, Jr, Norman Wolmark, Patricia A. Ganz,
The National Surgical Adjuvant

Resumen

Contexto.

El tamoxifeno está aprobado para la reducción del riesgo de cáncer de mama en mujeres a alto riesgo; pero no se conoce cómo se compara el raloxifeno con el tamoxifeno.

Objetivo.

Para comparar las diferencias en pacientes que auto-reportan los objetivos, calidad de vida (CDV), y síntomas en las participantes del Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) con asignación aleatorizada.

Diseño, lugar, participantes e intervenciones.

El estudio STAR fue un estudio doble ciego, randomizado de prevención fase III diseñado para evaluar la eficacia relativa del raloxifeno frente al tamoxifeno en la reducción de la incidencia de cáncer invasivo de mama en mujeres posmenopáusicas en alto riesgo.

Entre julio 1 de 1999 y noviembre 4 de 2004, 19.747 participantes se reclutaron en el centro de Norte América, con un potencial promedio de seguimiento de 4.6 años (rango, 1.2-6.5 años) Los pacientes auto-reportaron sus síntomas que fueron registrados de todos los participantes usando una lista de 36 puntos.

La calidad de vida se midió con los instrumentos Medical Outcomes Study Short-Form Health Survey (SF-36), el Center for Epidemiologic Studies-Depression (CES-D), y el Medical Outcomes Study Sexual y un Activity Questionnaire en un subestudio de 1 983 participantes con un potencial promedio de seguimento de 5.4 años (rango, 4.6-6.0 años). Los cuestionarios se administraron antes del tratamiento cada seis meses por 60 meses y a los 72 meses.

Principales objetivos medidos.

Los principales puntos de calidad de vida (CDV) fueron la sumatoria de funcionamiento físico (PCS) y salud mental (MCS).

Resultados.

Entre las mujeres en el análisis de CDV, y el promedio de puntajes del PCS, MCS y el CES-D se empeoran momentáneamente a través de los 60 meses del estudio, sin diferencia significante entre el tamoxifeno (n=973) y el raloxifeno (n=1010) (p=0.2).

La función sexual fue ligeramente mejor para las participantes asignadas al tamoxifeno (ajustado por edad, RR 1.2%; IC 95%, 1.01-1.46). Del análisis de mujeres en el estudio de los síntomas medidos en el período de 60 meses de medición de 9.743 en el grupo de tamoxifeno para problemas músculo-esqueléticos (1.15 vs. 1.10, p=0.002), dispareunia (0.78 vs. 0.68, p=0.001), y ganancia de peso (0.82 vs. 0.76, p=0.001). Mujeres en el grupo de tamoxifeno reportaron una severidad mayor en los síntomas para problemas ginecológicos (0.29 vs. 0.1, p=0.001), y control de síntomas vesicales (0.88 vs. 0.73 p=0.001).

Conclusiones.

No hay diferencias significantes entre los grupos de tamoxifeno y raloxifeno en los objetivos auto-reportados de salud física, salud mental, y depresión aunque el grupo de tamoxifeno reportó mejor función sexual. Aunque el promedio de la severidad de los síntomas fue bajo entre estas mujeres posmenopáusicas, las del grupo de tamoxifeno reportaron más problemas ginecológicos, síntomas vasomotores, calambres en las piernas y problemas de control vesical, mientras las mujeres del grupo de raloxifeno reportaron más problemas musculoesqueléticos, dispareunia y ganancia de peso.

Palabras clave:

Menopausia, síntomas, raloxifeno, tamoxifeno, calidad de vida.

Abstract

Context.

Tamoxifen has been approved for breast cancer risk reduction in high-risk women, but how raloxifene compares with tamoxifen is unknown.

Objective.

To compare the differences in patient-reported outcomes, quality of life [QOL], and symptoms in Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) participants by treatment assignment.

Design, Setting, Participants, and Interventions.

STAR was a double-blind, randomized phase 3 prevention trial designed to evaluate the relative efficacy of raloxifene vs tamoxifen in reducing the incidence of invasive breast cancer in high-risk postmenopausal women. Between July 1, 1999, and November 4, 2004, 19 747 participants were enrolled at centers throughout North America, with a median potential follow-up time of 4.6 years (range, 1.2-6.5 years).

Patient-reported symptoms were collected from all participants using a 36- item symptom checklist. Quality of life was measured with the Medical Outcomes Study Short-Form Health Survey (SF-36), the Center for Epidemiologic Studies-Depression (CES-D), and the Medical Outcomes Study Sexual y un Activity Questionnaire en un subestudio de 1 983 participantes con un potencial promedio de seguimento de 5.4 años (rangoe, 4.6-6.0 años). Questionnaires were administered before treatment, every 6 months for 60 months and at 72 months. Main Outcome Measures Primary QOL end points were the SF-36 physical (PCS) and mental (MCS) component summaries.

Results.

Among women in the QOL analysis, mean PCS, MCS, and CES-D scores worsened modestly over the study’s 60 months, with no significant difference between the tamoxifen (n = 973) and raloxifene (n = 1010) groups (p=0,2). Sexual function was slightly better for participants assigned to tamoxifen (age-adjusted repeated measure odds ratio, 1.22%; 95% CI, 1.01-1.46).

Of the women in the symptom assessment analyses, the 9769 in the raloxifene group reported greater mean symptom severity over 60 months of assessments than the 9743 in the tamoxifen group for musculoskeletal problems (1.15 vs 1.10, p=0.002), dyspareunia (0.78 vs 0.68, p=0.001), and weight gain (0.82 vs. 0.76, p=0.001). Women in the tamoxifen group reported greater mean symptom severity for gynecological problems (0.29 vs. 0.19, p=0.001), vasomotor symptoms (0.96 vs. 0.85, p=0.001), leg cramps (1.10 vs. 0.91, p=0.001), and bladder control symptoms (0.88 vs. 0.73, p=0.001).

Conclusions.

No significant differences existed between the tamoxifen and raloxifene groups in patient-reported outcomes for physical health, mental health, and depression, although the tamoxifen group reported better sexual function. Although mean symptom severity was low among these postmenopausal women, those in the tamoxifen group reported more gynecological problems, vasomotor symptoms, leg cramps, and bladder control problems, whereas women in the raloxifene group reported more musculoskeletal problems, dyspareunia, and weight gain.

Key words:

menopause, symptoms, raloxifen, tamoxifen, quality of life.

* Patient-reported outcomes with tamoxifen vs. raloxifene, The NSABP Study of tamoxifen and raloxifene (STAR) P-2 Trial. JAMA, 2006; 295 June 21, No. 23.

Traducido del Inglés: Gustavo Gómez T. M.D.

El Breast and Bowel Project (NSABP) Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) fue un estudio multicéntrico, dobleciego randomizado fase III de prevención, diseñado para evaluar la eficacia del raloxifeno (60 mg/día por cinco años) comparado con tamoxifeno (20 mg/día por cinco años) en la reducción de la incidencia de cáncer invasivo de mama en mujeres posmenopáusicas en alto riesgo.

Además se formuló la hipótesis de que el raloxifeno podría tener un mejor perfil de seguridad con respecto al cáncer de útero y un número de pacientes que reportaran los síntomas podrían proveer una alternativa potencial al tamoxifeno en la prevención de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas.

Por lo tanto, la medición de objetivos reportados por los mismos pacientes fue un importante objetivo secundario del estudio STAR.

El citrato de tamoxifeno y el hidroclorato de raloxifeno son moduladores selectivos de estrógenos que han sido aprobados respectivamente por US Food and Drug Administration para la prevención de cáncer de mama y osteoporosis 1,2.

La aceptabilidad de las drogas usadas para prevención a menudo descansa en su eficacia y en el perfil de sus efectos adversos.

Los moduladores selectivos de receptores de estrógenos se unen competitivamente con los receptores de estrógenos en varios tejidos y pueden tener propiedades como agonistas o antagonistas de estrógenos.

Esto ha resultado en reportes de los pacientes de síntomas vasomotores con tamoxifeno y raloxifeno 3,4; con tamoxifeno también ha habido pacientes que reportan síntomas de exceso de estrógenos, p. ej. secreción y sangrado vaginal 3.

El objetivo del reporte de los pacientes en el estudio STAR se construye directamente sobre la medición de la calidad de vida (CDV) en el Breast Cancer Prevention (BCPT), el cual comparó tamoxifeno con placebo en la prevención de cáncer de mama 1,3,5.

En ese estudio, consideramos los reportes de los pacientes usando diferentes medidas de auto-reportes de los pacientes para los que los datos estaban disponibles en la población general de mujeres sanas y establecimos una lista de síntomas comprensivos. 5 No encontramos diferencias significantes en CDV, depresión, o funcionamiento sexual entre pacientes tratados con tamoxifeno o placebo; pero, notamos aumento de las tasas de fogajes, sudores nocturnos y secreciones vaginales en las mujeres tratadas con tamoxifeno 3,6,9.

En 1999, cuando el estudio STAR estaba siendo diseñado, se conocía relativamente poco acerca de cómo el raloxifeno afectaba los resultados en los pacientes.

En el estudio Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE), un estudio doble ciego, randomizado y controlado con placebo que examinaba la prevención de osteoporosis en mujeres posmenopáusicas mayores, a todas las participantes se les preguntó acerca de eventos adversos en cada visita. Las participantes tratadas con raloxifeno tenían un modesto pero significativo aumento en los fogajes y calambres observados comparados con el placebo, pero no diferencias significantes en el sangrado vaginal 4.

El estudio STAR proporcionó la oportunidad de comparar:

Los reportes de objetivos de los pacientes con ambos moduladores selectivos de receptores de estrógenos en un estudio doble ciego, randomizado controlado con placebo. Esperábamos que el STAR no mostrara diferencias en general en la salud mental, salud física o CDV entre el tamoxifeno y el raloxifeno.

Sin embargo, basados en los datos existentes. Esperábamos ver más frecuentes síntomas ginecológicos y vasomotores (p. ej. sangrado y secreción vaginal) con el tamoxifeno y más frecuentes calambres con raloxifeno. Este es el primer informe de objetivos reportados por el paciente en el estudio STAR.

Métodos Participantes

La elegibilidad del estudio, el proceso de reclutamiento y los objtivos clínicos se publicaron en otra parte10. Brevemente, para ser elegibles para participar, las mujeres debían ser posmenopáusicas, tener 35 años o más, y tener al menos una predicción de riesgo de cáncer de mama a cinco años de 1.66% determinado por el modelo modificado de Gail 11-14.

Las mujeres se randomizaron a recibir cinco años de terapia con tamoxifeno 20 mg/día o un placebo o raloxifeno 60 mg/día o placebo. El protocolo definió un plan de monitorizar un análisis final y la liberación de hallazgos cuando se hubieran diagnosticado 327 casos de cánceres invasivos de mama en la población general.

El protocolo y el consentimiento informado fueron aprobados por el National Cancer Institute y los comités institucionales revisores de todas las instituciones participantes. Todas las participantes dieron un consentimiento escrito para el estudio. La raza de las participantes se reclutó porque es uno de los factores de riesgo para cáncer de mama. Usando la clasificación predefinida de Caucásica/ Blanca, Afroamericana/negra, Hispano/Latina y otras (específica).

Medida de Objetivo reportado por el paciente

La medición de la CDV usó medidas estandarizadas que fueron idénticas a las usadas en el BCPT5. Se describirán brevemente: CDV relacionada con la salud fue medida con el Medical Outcomes Study Short Form-36 (SF-36)15-18. El cual contiene ocho subescalas. Cada subescala se marca de 0 a 100, con 100 siendo el puntaje más favorable. Las escalas son funciones físicas, dolor corporal, funcionamiento social, bienestar emocional, papel funciono-emocional, vitalidad y percepción de salud general 19.

Las normas generales de población están disponibles para este instrumento19. El instrumento también puede ser puntuado como la suma de dos escalas: una de funcionamiento físico (PCS) y otra de salud mental (MCS) 20.

Los datos para esta suma de componentes de escalas se presentan como T scores con un puntaje para población sana fijado en 50 y un puntaje de 60 o 40 representando una DS arriba o abajo del promedio, respectivamente. Este instrumento ha sido ampliamente usado en recientes encuestas de salud y en ensayos clínicos multicéntricos 21,22.

Los síntomas depresivos se midieron con la escala Epidemiologic Studies-Depression (CESD) 23, la cual es una escala en una de 20 puntos auto-reportados para la población general para medir los síntomas depresivos en la semana anterior. Los datos normativos son objetivos de muestras basadas en la comunidad 23.

Respuestas al CES-D son tasadas en una escala de cuatro puntos, y el instrumento para puntaje total oscila entre un puntaje mínimo de 0 y un máximo de 60.

Un resultado mayor en la CES-D indica un mayor riesgo de depresión, con puntajes mayores o iguales a 16 indicando potencialmente niveles de depresión23. El CES-D se ha usado en estudios recientes de mujeres sanas participantes en grandes estudios clínicos 5,26.

El funcionamiento sexual se midió usando una modificación de la escala Medical Outcomes Study Sexual Functioning 27 que ha sido usada con éxito en un previo de BCPT3,5. A las primeras participantes se les hizo una pregunta de tamizaje acerca de si han sido sexualmente activas en los últimos seis meses.

A las que respondían afirmativamente se les preguntó específicamente acerca de las últimas cuatro semanas acerca de cuán problemática ha sido cada actividad o función, con una escala de 0 si no hay ningún problema; 1, un poco; 2 un problema definitivo; y 3 un problema serio. Las preguntas específicamente fueron: “falta de interés sexual”, “dificultad para la excitación sexual”, “imposible relajarse y disfrutar el sexo” y “dificultad para tener orgasmo”.

La lista de 43 puntos que ha sido usada en el BCPT5 se acortó con base en los datos de la comparación con el placebo3 y una evaluación sicométrica previa de la escala de puntos. Esto resultó en una lista de síntomas de 36 puntos que incluía un nuevo punto preguntando acerca de calambres en las piernas. Lo mismo que adicionales puntos acerca de síntomas adversos. La respuesta usó una escala tipo Likert y un rango de 0 a 4, representando las categorías “nada”, “ligero”, “moderado”, un poco más, mucho”, respectivamente.

La información de los síntomas se recolectó de todos los participantes del STAR usando esta lista de síntomas modificada.

Basados en consideraciones del poder estadístico, la decisión fue obtener información de CDV de un pequeño subgrupo de participantes. Por razones prácticas, este subgrupo se restringió a participantes angloparlantes reclutadas en las instituciones del Community Clinical Oncology Program (CCOP). Una red financiada por el National Cancer Institute para conducir la prevención del cáncer y estudios clínicos de tratamiento por una comunidad médica practicante.

Las instituciones del CCOP elegibles para participar en el subestudio son indicadas para completar la aprobación por su comité institucional y someter la iniciación del subestudio en el formulario de la NSABP. Para la fecha de inicio de cada institución hasta la fecha en que el estudio se cerró. Todos los participantes reclutados en las instituciones participantes fueron considerados para ser ingresados al subestudio.

Los cuestionarios fueron administrados en la oficina en las visitas clínicas:

Aunque la administración por teléfono o correo electrónico se hizo cuando fue necesario. El grupo clínico fue instruido para permitir a los participantes completar los cuestionarios por sí mismos sin ayudar a interpretar los puntos. Las instituciones también fueron instruidas para entregar un formato de QOL Missing Data en lugar de un formato de CDV por cada evaluación no obtenida.

La forma QOL Missing Data se completa por un grupo clínico y la información requerida acerca de las razones de la pérdida de la evaluación. Tanto la lista de síntomas como los formularios de CDV se administraron de base (antes del tratamiento y cada seis meses hasta los 60 meses, y 72 meses). Sin embargo, al tiempo de cierre final de los datos del presente análisis (diciembre 31, 2005), solamente un pequeño número de las participantes del estudio habían alcanzado la evaluación de los 72 meses. Por lo tanto, el presente análisis está restringido a las evaluaciones hechas hasta los 60 meses del estudio.

Métodos Estadísticos

Para el estudio de CDV, el tamaño de la muestra especificada de 1.670 participantes evaluables dan un poder mayor del 99% para el análisis de variación de mediciones repetidas de los dos objetivos primarios en los dos lados de significancia de nivel 0.025 asumiendo una diferencia promedio de tratamiento igual a la mitad de la DE (el estudio sobre empoderado para el análisis primario para tener un poder adecuado para el segundo análisis).

Se estimó que la meta final de los 2000 participantes podría dar datos adecuados, permitiendo al estudio no agotarse por los datos perdidos. Todos los análisis fueron realizados usando el test doble con un enfoque de intento de tratar incluyendo todas las mujeres con valoración de seguimiento adecuado.

El análisis mayor fue repetido, restringido a aquellas evaluaciones realizadas antes de la suspensión del tratamiento y una segunda vez con la misma restricción e incluyendo solamente las participantes que descontinuaron el tratamiento por razones diferentes al protocolo. Usando dos test. Las características de las participantes se compararon entre el subestudio de CDV y las participantes acumuladas contemporáneamente que no estaban en el estudio de CDV.

El tiempo de randomización a la no adherencia al tratamiento (suspensión del tratamiento en la ausencia de diagnóstico de cánceres. AACV u otros eventos que fueron listados en el protocolo como causas de suspensión) se comparó entre los grupos de tratamiento con los métodos de Kaplan-Meier y logrank. Los objetivos primarios finales de CDV fueron los SF-36, MCS y PCS.

Para estos dos objetivos primarios finales, un valor p de menos de 0.025 fue el límite de significancia. Todos los análisis secundarios fueron realizados a nivel de significancia de 0.05.

La política de NSABP:

No requiere ajuste para comparaciones múltiples en el análisis secundario, particularmente para los puntos relacionados con seguridad. El análisis fue realizado usando la versión SAS 8.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC). El PCS y MCS de los puntajes del SF-36 y el CES-D se compararon entre los grupos de tratamiento en análisis de medidas repetidas (efectos mixtos).

Los puntajes basales se incluyeron en las variables. La proporción de sexualmente activas se comparó por grupo de tratamiento y edad usando el modelo logístico de efectos mixtos. La severidad de los puntajes de puntos de función sexual fue promediada en todos los puntos determinados después del basal, y luego comparada por grupo de tratamiento usando análisis de confianza, controlándolo con puntajes basales y edad.

Basados en los resultados del estudio NSABP Project BCPT y en la literatura acerca de la menopausia. teníamos una hipótesis a priori de que los síntomas vasomotores podrían ser peores en la mujer menor de 60 años y que la actividad sexual podría ser menos común entre mujeres mayores de 60 años. Por lo tanto nosotros sistemáticamente incluimos la edad relativa a los 60 años en nuestro análisis de función sexual y síntomas.

Para el análisis de la valoración de los síntomas se seleccionaron las siguientes escalas basadas en validación pisométrica previa de la lista de síntomas de BCPT en varias calibraciones28,29 y en investigación por David Cella, PhD y sus colegas (datos no publicados, 2006):

1. músculoesqueléticos: dolor articular, rigidez muscular, dolores generales;
2. vasomotor: sudoraciones nocturnas, fogajes, y sudores fríos;
3. gastrointestinal: vómito y diarrea;
4. dispareunia: sequedad vaginal, dispareunia; vejiga: dificultad con el control vesical (cuando ríe o llora) y dificultad con el control vesical (en otras circunstancias);
5. ginecológicas: flujo, prurito e irritación vaginal y sangrado vaginal o manchado.

Las subescalas forman un grupo más sólido de medidas para cada grupo de síntomas que lo que podría ser para cada uno individualmente.

Por cada síntoma valorado de la subescala y tres puntos individuales (olvidos, ganancia de peso, y calambres de las piernas), la severidad de los puntajes para cada paciente se promedió para todos los tiempos determinados después de la línea de base y durante 60 meses.

El análisis de regresión se realizó para comparar la severidad promedio entre los grupos de tratamiento y los grupos de edad (60 vs. 60 años), controlándolos por los valores de severidad de base. El tamaño de los efectos por escalas fue computado como la diferencia del tratamiento promedio dividida por la de base 30.

Para el dominio de los cuatro síntomas que mostró la mayor diferencia de tratamiento en el análisis primario, se realizó exploración posterior con regresión logística multivariable para determinar el efecto de las características de la participante (edad de base, estado de histerectomía, y raza), severidad basal de los síntomas y tratamiento de la proporción de participantes que experimentaron un aumento de la severidad en la escala de lista de síntomas de al menos un punto a los seis meses sobre la línea de base.

Resultados

El estudio fue iniciado en julio 1 de 1999. Fue completado en noviembre 4 de 2004; en ese momento habían sido reclutadas 19.747 mujeres. Casi 200 centros clínicos a través de Norte América participaron en este estudio.

La totalidad de población de 19.747 participantes fue elegible de la lista de síntomas a estudiar. El estudio de CDV incluyó 1983 participantes entre enero 4 de 2000 y mayo 31 de 2001, con 973 asignadas a recibir tamoxifeno y 1.010 asignadas a recibir raloxifeno.

En diciembre 31 de 2005, el seguimiento promedio potencial fue de 4.6 años en toda la cohorte y 5.4 años entre las participantes de CDV.

Entre las participantes de CDV, no hubo diferencias significativas en las características de las participantes, por grupo de tratamiento. Las características de las que participan en el subgrupo de CDV fueron comparables con las acumuladas concomitantemente en instituciones no participantes con la excepción de dos pequeñas diferencias: un 3% de exceso de mujeres con histerectomía entre las participantes 10.

La duración media del tratamiento al momento del cierre del orden de datos en la población randomizada del STAR fue 3.03 años (rango 0-5 años) y 3.14 años (rango 0-5 años) para los grupos tamoxifeno y raloxifeno.

Los estimados de Kaplan-Meier a los cinco años de tratamiento de la tasa de adherencia (en la ausencia de diagnóstico de cáncer, ACV u otro evento serio que requiera suspensión, o censura que lleve al cierre del estudio) fue de 70.8% para tamoxifeno y 73-79% para raloxifeno, indicando una diferencia significativa del tratamiento (p=0.001).

Lea También: Resultados de CDV en la Prevención del Cáncer de mama

Las participantes en el grupo de tamoxifeno:

6.576 (67.49%) frente a 6910 (70.73%) en el grupo raloxifeno continuaron con su protocolo de terapia asignado hasta el momento del análisis. Los síntomas aceptados en la lista de los formatos de (CDV), 12.9% (15.0%) y 10.6% (11.7%) se completaron después de la suspensión del medicamento para tamoxifeno y raloxifeno respectivamente.

El llenado de los formatos de CDV fue alto, con un 95% de entrada, un rango de 76% a 86% en todos los puntos de 6 a 60 meses, y sin diferencia sistemática entre los grupos de tratamiento.

La forma de lista de síntomas también se completó en un porcentaje alto, con 99% en la forma inicial, un rango de 83% a 95% en todos los puntos y sin diferencias entre los grupos de tratamiento mayores del 1% en cualquier momento. No se esperaron formatos después de muerte o suspensión del consentimiento, lo cual ocurrió en cualquier momento durante el seguimiento de 197 mujeres (1.0%) en el grupo de tamoxifeno y 1.352 (6.8%) en el grupo de raloxifeno.

El formato de los datos de calidad de vida perdidos fue presentado por 41% de las mediciones perdidas. Las razones dadas de las pérdidas de las valoraciones fueron: error de los miembros del grupo (61% de los formatos de los datos de CDV perdidos), rechazo de las participantes de cargar con la obligación de completar los formatos (13%), la falta de las participantes de ir a las visitas programadas (%), las participantes suspenden el consentimiento informado (2%) y las participantes no responden a las llamadas telefónicas o el correo electrónico (25%) (los porcentajes no son aditivos porque se permitieron múltiples razones).

No hubo diferencia en la distribución de las razones por grupo de tratamiento.

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