Resultados del Riesgo Cardiovascular (CDV) en la Prevención del Cáncer de mama

Resultados del riesgo Cardiovascular

Los promedios de los puntajes del MCS y PCS bajaron modestamente durante los 60 meses de las mediciones sin diferencia significante entre tamoxifeno y raloxifeno (p=0.23, MCS y p=0.21, PCS).

Hubo diferencias significantes a favor de raloxifeno en dos de las subescalas SF-36, pero de pequeña magnitud: papel físico (p=0.03, diferencia promedio 2.4, tamaño del efecto, 0.1) y función social (p=0.02; diferencia promedio, 1.0; tamaño del efecto, 0.1).

El promedio de los puntajes de CES-D empeoró levemente después de la iniciación del estudio en ambos grupos de tratamiento pero sin diferencia significativa entre los grupos de tamoxifeno y raloxifeno (p=0.61). Los resultados de actividad sexual en el tiempo, por grupo de tratamiento y grupo de edad, mostraron que la edad fue significante (p=0.001) con RR de 0.55 (IC 95%, 0.46-0.66), indicando una disminución entre mujeres mayores de 60 años.

El tratamiento también fue significativo (p=0.04), con un RR de 1.22 (IC 95%, 1.01-1.46), indicando un leve aumento de porcentaje de actividad sexual entre mujeres del grupo de tamoxifeno.

La diferencia máxima fue de 7% a los 30 meses de las evaluaciones entre mujeres menores de 60 años. Entre las que se reportaron sexualmente activas, las participantes en el grupo de raloxifeno experimentaron mayor dificultad con el interés sexual (p=0.009, diferencia promedio de 0.096 en la escala de 0-3); mayor dificultad con el deseo sexual (p=0.028, diferencia promedio 0.081); mayor dificultad con el disfrute sexual (p=0.032, diferencia promedio 0.078); pero no diferencia significante en la habilidad de experimentar orgasmo (p=0.21)

Estos resultados no cambiaron después de controlarlos por edad.

Severidad de los síntomas No se vieron diferencias estadísticamente significantes entre los grupos de tamoxifeno y raloxifeno en el promedio de la severidad de los síntomas sobre la línea de base.

El grupo de raloxifeno experimentó significantemente más síntomas músculo-esqueléticos (p=0.002), dispareunia (p=0.001) y ganancia de peso (p=0.001). Las participantes en tamoxifeno experimentaron más síntomas vasomotores (p=0.001), problemas ginecológicos (p=0.001), y calambres de las piernas (p=0.001). Esas diferencias de tratamiento no se relacionaron con la edad para todos los síntomas a excepción de los síntomas vasomotores.

En general los problemas vasomotores disminuyeron con la edad y juventud (60 años), y las participantes de raloxifeno tenían menos síntomas vasomotores severos. Sin embargo, entre las mujeres mayores de 60 años, no hubo ninguna diferencia de tratamiento.

La magnitud del promedio de diferencias en la severidad de los síntomas entre los grupos de tratamiento fue pequeña, típicamente menos de 0.2 en una escala de 0 a 4, con la mayor diferencia vista en los síntomas vasomotores y los calambres de las piernas.

El tamaño de las repercusiones para los efectos significativos estuvo en un rango menor de 0.1 a 0.3. Sin embargo, se examinó en términos de participantes la menos molestada moderadamente por sus síntomas a los seis meses: hubo una pequeña diferencia en los síntomas vasomotores entre las más jóvenes de 60 años: 32% en el grupo de tamoxifeno y 23% en el grupo de raloxifeno.

Los calambres de las piernas también mostraron diferencias, con 32% al menos moderadamente en el grupo de tamoxifeno y 24% en el grupo de raloxifeno. El grupo de raloxifeno mostró síntomas vesicales moderados del 5% menos que en el grupo de tamoxifeno.

La proporción de mujeres que experimentaron:

Una unidad de aumento en severidad (menos un punto en la escala de 0-4) en los síntomas vasomotores fue significantemente mayor en el grupo de tamoxifeno (p=0.00) y el efecto del tamoxifeno fue significativamente mayor entre las mujeres menores de 60 años (p=0.002 para interacción) y sin histerectomía (p=0.006 para interacción).

Los efectos del tamoxifeno en los calambres de las piernas fueron ligeramente más fuertes entre mujeres más jóvenes (p=0.049), mujeres blancas (p=0.01) y sin histerectomía (p=0.03). En estos análisis, ajustados por severidad al ingreso y características de las participantes, no hubo un efecto significante del tratamiento sobre los problemas vesicales.

Un total de 1.646 (17.95%) en el grupo de tamoxifeno frente a 1086 (11.83%) en el grupo de raloxifeno experimentó una unidad de aumento en problemas vesicales. Para dispareunia, solamente el tratamiento (p= 0.03) y la edad (p=0.004) fueron significantes. Un total de 1.153 (12.66%) participantes en el grupo de tamoxifeno frente a 1.387 (15.20%) en el grupo de raloxifeno, experimentaron una unidad de aumento de dispareunia.

Los mayores hallazgos (para MCS, PCS, CESD, porcentaje para sexualmente activas, y escala de síntomas) no cambian cuando los análisis se restringieron a mediciones antes de la suspensión del tratamiento.

Cuando los análisis fueron además restringidos a aquellas mujeres que suspendieron la terapia por razones diferentes al protocolo, los MCS, PCS, y CES-D no cambiaron, pero las diferencias de tratamiento en las tasas de actividad sexual fueron mayores (RR, 4.67; IC 95% 1.27-17.08, p=0.002).

Para la escala de los síntomas en este subgrupo, el valor de la p y la mayoría del tamaño del efecto no cambió, excepto que los beneficios del raloxifeno se aumentaron por síntomas ginecológicos (tamaño del efecto, 0.4) y los calambres de las piernas (tamaño del efecto 0.3).

Comentarios

No hubo diferencias significativas entre tamoxifeno y raloxifeno en los resultados reportados de pacientes para salud física y mental o síntomas depresivos, y los puntajes de todas esas mediciones fueron buenos dentro de los rangos normales para mujeres jóvenes de esta edad. Las diferencias significantes en las escalas del papel físico y la función social fueron relativamente pequeñas para establecer estándares para diferencias mínimas, importantes clínicamente, en esta escala 31.

Hubo, sin embargo, diferencias significativas en la función sexual a favor del tamoxifeno. Un porcentaje mayor del grupo de tamoxifeno fue sexualmente activo en casi cada uno de los puntos de medida.

Ese efecto fue bastante grande cuando se compararon las participantes que habían suspendido la terapia tempranamente. Hubo también una diferencia significativa aunque pequeña (a favor de tamoxifeno) entre aquellas sexualmente activas en términos de interés sexual, excitación y habilidad para disfrutar el sexo.

Estas diferencias parecen estar relacionadas con los reportes asociados con aumento de las secreciones vaginales y la disminución de la sequedad vaginal entre las mujeres tratadas con tamoxifeno en este estudio.

A las mujeres en ambos grupos del estudio se les dio la oportunidad de usar lubricantes vaginales y preparación de estrógenos vaginales de dosis bajas. Evaluaciones futuras de estas diferencias en el funcionamiento sexual explorarán si las mujeres asignadas a raloxifeno usaron estas preparaciones con una frecuencia diferente.

Aunque la severidad de los síntomas fue en general baja en esta muestra posmenopáusica, demostramos significativamente menos problemas ginecológicos severos, síntomas vasomotores, problemas de control vesical y calambre de las piernas, entre las mujeres tratadas con raloxifeno. Sin embargo, el tamaño de los efectos para las diferencias en promedio oscilaron entre 0.2 a 0.3.

El tamaño de los efectos fue tan grande como 0.4 cuando se compararon solamente los subgrupos de participantes que descontinuaron la terapia tempranamente.

Una revisión sistemática de la literatura cubriendo una variedad de resultados reportados por los pacientes demostró que la mínima diferencia del tratamiento que es clínicamente significante se encuentra típicamente en tener un tamaño de efecto de 0.5, aunque tiene un rango tan bajo como 0.232.

Esto es consistente con los estándares convencionales, en los cuales 0.5 es un tamaño de efecto moderado y 0.2 es uno pequeño33. Por lo tanto, el promedio de la diferencia de los síntomas encontrado en este estudio a favor de raloxifeno puede ser considerado justamente por debajo de la mínima significancia clínica. Sin embargo, las disparidades en los porcentajes de mujeres a quienes les molestaron estos34 síntomas demostraron que las diferencias de tratamiento fueron clínicamente aparentes para una proporción pequeña (no despreciable) de participantes.

Además, las proporciones que experimentaron al menos un aumento de una unidad en la severidad fueron sustanciales. Hubo también diferencias significativas a favor del tamoxifeno en la severidad promedio de síntomas musculoesqueléticos, dispareunia, y ganancia de peso, pero el tamaño del efecto no excedió de 0.1, y por lo tanto no parecen ser clínicamente significativos.

La diferencia del tratamiento en los porcentajes de mujeres que tuvieron tres síntomas fue pequeño. El pequeño beneficio del raloxifeno en términos de síntomas es consistente con el aumento de la adherencia al tratamiento que se observó en ese grupo.

No hubo un subgrupo de pacientes basado en edad, raza o estatus de histerectomía para el que la diferencia de tratamiento en los síntomas vasomotores y los calambres de las piernas fuera sustancial. En los efectos del tratamiento se encontró ser mayor entre las participantes más jóvenes sin histerectomía.

No se sabe la razón para este hallazgo:

Aunque es posible que las mujeres sin histerectomía (y ovarios intactos) puedan tener más secreción hormonal residual de andrógenos y estrógenos, y por lo tanto ser más susceptibles a los efectos antiestrogénicos del tamoxifeno.

En contraste, aquellas mujeres con una histerectomía previa pueden haber experimentado ya la disminución de la secreción de andrógenos y estrógenos ováricos durante algún tiempo.

Para los calambres de las piernas, los efectos del tamoxifeno fueron mayores en las mujeres blancas. La observación en el STAR de que los síntomas vasomotores aumentan inicialmente entre los grupos de edad en cada grupo de tratamiento es ampliamente consistente con los resultados de otros estudios.

La asociación entre síntomas vasomotores y tamoxifeno ha sido bien establecida y fue aun más fuerte en el BCPT debido a la edad menor de las participantes 3,34. Los síntomas vasomotores también fueron asociados con el raloxifeno en el estudio MORE 4.

Además, un análisis global de ocho estudios randomizados realizados por Eli Lilly and Co encontraron un aumento consistente en los fogajes con raloxifeno, relativo al placebo, terapia de reemplazo o estrógenos sin oposición35. En contraste, sin embargo, un estudio reciente no encontró aumento en los fogajes con 12 meses de raloxifeno frente a placebo después de la suspensión de la terapia combinada de estrógenos-progestágenos 36.

Otro estudio comparó los fogajes entre raloxifeno y placebo dentro de grupos con menopausia temprana (seis años) y tardía separadamente, con evaluación a los dos y ocho meses de tratamiento, y encontró que el raloxifeno aumentó los fogajes en el grupo de menopausia temprana pero no en el de menopausia tardía 37.

Los síntomas vasomotores en el STAR disminuyeron durante el curso del tratamiento en todas las edades y grupos de tratamiento. Esto podría ser parcialmente explicado por el envejecimiento.

Es probable que no esté relacionado con la suspensión de la terapia en aquellas participantes que experimentan los síntomas más severos puesto que la misma tendencia fue vista en las mediciones durante el tratamiento de las participantes que suspendieron el tratamiento tempranamente.

Futuros análisis examinarán los cambios de los síntomas después de la suspensión del tratamiento. La evidencia actual acerca del control vesical junto con la evidencia del MORE y BCPT indica que el raloxifeno no tiene efecto sobre la incontinencia urinaria mientras el tamoxifeno aumenta la incontinencia urinaria 3,36.

En el subestudio de CDV del Royal Marsdn Hospital Tamofen Chemo-prevention Trial y el Internationapl Breast Cancer Intervention (IBIS-I), no hubo diferencia en el tiempo entre tamoxifeno y placebo respecto a la función sexual 34.

Junto con los resultados del BCPT y STAR, parece que el tamoxifeno no tiene efectos mayores sobre la función sexual 3,9, mientras el raloxifeno causa un ligera disminución comparado con el tamoxifeno.

El aumento de los calambres de las piernas entre las participantes tratadas con tamoxifeno frente a las tratadas con raloxifeno fue un hallazgo inesperado.

Los calambres de las piernas fueron asociados con el raloxifeno en el MORE y en los análisis recogidos por Lilly 4,35. Sin embargo, no encontramos estudios previos que relacionen tamoxifeno con calambres de las piernas.

Por ejemplo:

El Physician Desk Referente (PDR) de 1995 no tiene en la lista los calambres de las piernas como efecto adverso del tamoxifeno 39. Las listas de síntomas del BCPT no incluyen los calambres de las piernas, aunque el consentimiento para ese protocolo anticipaba calambres de las piernas como un raro evento adverso. Junto con los estudios BCPT, Royal Marsdn e IBIS-I, el STAR confirmó que el tamoxifeno no deteriora el estado mental, en el Royal Marsden y el subestudio IBI-I.

Medidas longitudinales de morbilidad sicológica (General Health Questionnaire) [GHQ-30] y ansiedad (State Trait Anxiety Inventory) favorecen ligeramente al tamoxifeno sobre el placebo, con solo una significancia marginal para el GHQ-30 y no significancia para los puntajes de ansiedad.

La lista de síntomas de 48 meses de los subestudios Royal Marsden e IBIS.I de CDV revelaron una diferencia numérica a favor del tamoxifeno en depresión, cambios de humor, ansiedad e irritabilidad 34.

Es importante que los datos longitudinales de medidas relacionadas con salud mental severa en todos los grupos de tratamiento en el BCPT, Royal Marsden, IBIS=I y STAR mostraron una disminución inicial después de comenzar la terapia, seguida por un retorno parcial a los niveles basales.

El cambio fue pequeño (p. ej. alrededor de 1.5 puntos en el puntaje del CES-D) en ambos grupos de tratamiento en el BCPT y el STAR. Las posibles razones para este fenómeno incluyen el efecto del tamizaje de reclutamiento o el impacto de la participación en el estudio de prevención que ha sido explorado en otra parte.

Los cambios cognitivos en el STAR van a ser evaluados en mucho mayor detalle en el protocolo del NSABP Co-STAR. Este estudio anexo reclutó 1.510 mujeres que se les hace anualmente una batería neurosicológica enfocada en memoria verbal y no verbal, otras habilidades cognitivas, y estado de ánimo.

La hipótesis primaria es que los cambios cognitivos con la edad no deben ser diferentes entre el tamoxifeno y el raloxifeno y que los cambios con tamoxifeno serían similares a los vistos para el placebo en el Women’s Health Initiative Study of Cognitive Aging.

El presente análisis de la lista de síntomas es consistente con estas hipótesis: nosotros encontramos que el olvido de los auto-reportados no cambia significativamente en el tiempo, y no difirió por el tratamiento.

Esta observación es también consistente con datos anteriores. Dos estudios randomizados doble ciegos demostraron el efecto protector del raloxifeno contra la disminución cognitiva pero solamente para el raloxifeno dado a dosis de 120 mg/día y no a los 60 mg/día usados en el STAR40,41.

La lista de síntomas del BCPT incluyó tres temas cognitivos, pérdida de la memoria, dificultad de concentración y fácil distracción. No se reportaron diferencias de tratamiento para eso puntos en el BCPT 3,7,9.

Los resultados referidos por los pacientes son particularmente útiles en la determinación de la prevención, donde los individuos deben escoger entre un agente con posibles efectos adversos 7 y un riesgo abstracto de cáncer.

Un médico de la mujer puede ayudar a guiarla basado en la evidencia anecdótica de su propia práctica clínica. Sin embargo, la evidencia anecdótica es a veces engañoso 7,8. Desde la década de 1970 la evidencia anecdótica acerca de los resultados clínicos ha sido reemplazada por estudios clínicos estandarizados rigurosamente.

Los síntomas y la CDV también deben ser evaluados rigurosamente.

El estudio NSABP’s STAR, con su larga lista de evaluación de síntomas, provee una visión comprensiva y detallada de la experiencia de los pacientes que usan raloxifeno y tamoxifeno. Ambos agentes están indicados para la prevención en grandes poblaciones, por lo tanto estos resultados pueden ser usados como herramientas en la toma de decisiones o para ayudar a la mujer a anticipar o asumir la secuela de su agente escogido.

Afiliación de los autores:

National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) Operations and Biostatistical Centers (Drs. Land, Wickerham, Ritter, and Costantino and Mr Lee), Department of Biostatistics, Graduate School of Public Health, University of Pittsburgh (Drs. Land, Ritter, and Costantino and Mr Lee), Allegheny General Hospital (Drs. Wickerham and Wolmark), the University of Pittsburgh Cancer Institute (Drs. Vogel and Land), and Magee Women’s Hospital (Dr. Vogel), Pittsburgh, Pa; Colorado Cancer Research Program, Denver (Dr. Pajon); Community Clinical Oncology Program Central Illinois, Decatur Memorial Hospital, Decatur (Dr. Wade); Community Clinical Oncology Program Wichita, Wichita, Kan (Dr. Dakhil); Oklahoma Community Clinical Oncology Program, Warren Cancer Research Foundation, Tulsa (Dr. Lockhart); University of California, Los Angeles Schools of Public Health and Medicine, Jonsson Comprehensive Cancer Center (Dr. Ganz).

Contribución de los autores:

El Dr. Land tiene acceso directo y total a los datos del estudio y tiene la responsabilidad de la integridad de los datos y de la exactitud del análisis de los datos.

Concepto y diseño del estudio:

Wickerham, Costantino, Wolmark, Ganz. Adquisición de los datos: Land, Costantino, Ritter, Vogel, Pajon, Wade, Dakhil, Lockhart. Análisis e interpretación de los datos: Land, Vogel, Lee, Wolmark, Ganz. Diagramación del manuscrito: Land, Costantino, Vogel, Lee, Wade, Ganz. Revisión crítica del contenido intelectual del manuscrito: Wickerham, Ritter, Vogel, Pajon, Dakhil, Lockhart, Wolmark, Ganz. Análisis estadístico: Land, Lee.

Obtención de fondos:

Costantino. Apoyo admisnistrativo, técnico y de material: Land, Wickerham, Costantino, Ritter, Vogel, Pajon, Wade, Lockhart, Wolmark. Supervisión del estudio: Costantino, Vogel, Pajon, Wolmark, Ganz.

Conflicto de intereses:

El Dr. Wickerham reportó servicios como consultor del grupo de conferencistas de AstraZeneca Pharmaceuticals; del Dr. Vogel reportó servicios como conferencista del grupo de AstraZeneca Pharmaceuticals y de Eli Lilly; y el Dr. Wolmark ha manifestado recibir honorarios de Eli Lilly. No hubo otros autores con informe de conflicto de intereses.

Fondos/apoyo:

Este estudio fue financiado por Public Health Service grants U10-CA-37377, U10-CA-69974, U10CA-12027 y U10CA- 69651 del National Cancer Institute, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services y AstraZeneca Pharmaceuticals and Eli Lilly and Company.

Papel del financiador:

El financiador del estudio no tuvo participación en ningún aspecto del diseño del estudio, colección de datos, análisis o interpretación de los datos o en el desarrollo del manuscrito. Por arreglo contractual, el manuscrito fue traído a AstraZeneca and Eli Lilly antes de la presentación.

Agradecimientos:

Agradecemos a Barbara C. Good, PhD, Director of Scientific Publications for the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, y Wendy Rea, BA, por la asistencia editorial.

El Dr. Good y Ms. Rea son empleados del NSABP. Ellos no fueron compensados más allá de su salario normal por este trabajo. Agradecemos también a las corajudas participantes sin quienes este estudio no habría podido realizarse. Patient-reported outcomes with tamoxifen vs. raloxifene. ©2006 American Medical Association. All rights reserved. (Reprinted) JAMA, Published online June 5, 2006 E9 at Schering AG, on June 12, 2006 www.jama.com Downloaded from

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