Patogénesis de la Osteoporosis

Osteoporosis

Antonio Iglesias, M.D.*
*Profesor Asistente de Medicina Interna y Reumatologia. Jefe Unidad de Reumatología. Universidad Nacional de Colombia. Hospital San Juan de Dios. Santafé de Bogotá.

 Introducción

Los estudios que se han realizado sobre la cinética e histomorfometría ósea sugieren que su formación y resorción permanecen en equilibrio constante para mantener la integridad del hueso.

Este equilibrio dinámico está dado por la interacción osteoblasto-osteoclasto, para mantener este equilibrio se requiere de factores de crecimiento locales como las prostaglandinas y sistémico tales como la 1,25 (OH)2 Vitamina D3, la paratormona (PTH), hormonas tiroideas y la insulina, entre otros, cada una con una función determinada pero interrelacionada a la acción de las otras hormonas; cuando se pierde esta coordinación y equilibrio dinámico, se produce un trastorno del acoplamiento y por lo tanto aparece la osteoporosis.

El sistema esquelético tiene una etapa de crecimiento que se prolonga hasta la adolescencia en el que se determina la forma y el tamaño del hueso, lo que ha sido denominado modelamiento óseo. Este se realiza por medio del crecimiento óseo endocrinal y constituye la base del crecimiento longitudinal del hueso.

Una vez terminado el proceso de modelamiento, se inicia el remodelamiento óseo. El cuál continúa durante toda la vida y que requiere de una fase de formación y otra de resorción, cuyo resultado final es un permanente cambio de la microarquitectura ósea.

Estos dos hechos fisiológicos son responsables de la renovación esquelética y se encargan de mantener la estructura anatómica y estructural del hueso. El osteoclasto se encarga de la resorción ósea y el osteoblasto de la formación ósea, llenando este último los espacios vacíos dejados por el osteoclasto, lo que constituye la unidad remodeladora del hueso (URH).  

Riggs Y Melton plantean que posiblemente existe un millón de URH:

En los individuos normales entre los 25 y 30 años de edad cuando ambas bases, resorción y formación, se encuentran en equilibrio; durante esta época, el hueso mantiene su masa ósea máxima, la cual está determinada genéticamente. Las enfermedades metabólicas tienen un gran impacto a nivel óseo, es así como el hipo e hipertiroidismo producen bajo y alto recambio celular respectivamente; sin embargo, debido al equilibrio que existe en condiciones normales entre estos dos grupos celulares, la presencia de una mayor resorción se acompaña de una mayor formación y viceversa.

Para que este acoplamiento funcione adecuadamente requiere de señales a nivel de la matriz ósea que comuniquen ambos procesos. Si existe una falla en estas señales de comunicación y se incrementa la resorción sin una formación compensatoria, se produce un balance negativo, que al prolongarse disminuye la masa ósea llevando a la aparición de la osteopenia.  

Factores locales y hormonales que participan en la regulación de la URH

• Factores locales

1. Sintetizados presumiblemente por las células óseas:1. IGF-II (Factor de crecimiento similar a la insulina).   
   2. TGF- (Factor beta transformador del crecimiento) –
   3. TGF (Factor ácido y básico de crecimiento fibroblástico)
   4. PDGF (Factor de crecimiento derivado de las plaquetas).
   5. BMP (Proteínas morfogenéticas del hueso)
   6. IGFBP (Proteínas transportadoras)  

2. Factores locales derivados de células sanguíneas:  

       1.IL-1 (Interleuquina 1)
2.TNF (Factor de neucrosis tumoral)

  3.  Otros factores  

      1. Prostaglandinas
       .Hormonas polipeptídicas:  
1.1. Paratormona (PTH)
1.2. Calcitonina
1.3. Insulina
1.4. Hormona del crecimiento  

• Hormonas relacionadas con la superfamilia de los esteroides:

1. 1,25 (OH)2 Vitaminda D3
2. Glucocorticoides
3. Hormonas sexuales
4. Hormonas esteroides

(Lea También: Utilidad y Frecuencia de la Densitometría Osea)

  Estructura celular

• Osteoblasto

Se origina de una célula primitiva mesenquimal pluripotencial. Las células estromales que potencialmente se puedan transformar en osteoblasto, así como también en condorcitos, fibroblastos, adipositos, células musculares, se identifican en los cultivos de la médula ósea como células adherentes.

Inicialmente, para que se forme alguna de las células anteriores, se requieren señales especializadas en el interior del órgano comprometido, y así las células progenitoras que dan origen al osteoblasto se transforman de la unidad formadoras de colonias de fibroblastos (CFU-F).

Al parecer a través de un microambiente especial, y durante la formación de células estromales, se liberan factoras de crecimiento que a través de mecanismos autocrinos y paracrinos, desvían la CFU-F  hacia la formación de células osteoblásticas.

El estrés mecánico determina la producción aguda de IGF-II que estimula el crecimiento y formación de osteoblastos; por otro lado, la IL-1 tiene una doble función, al estimular el osteoclasto para inducir resorción ósea y tiene además una succión mitogénica en la producción de osteoblastos.  

Otras hormonas también participan indirectamente en la activación osteoblástica a través de factores locales o de crecimiento que ayudan a la formación ósea tales como los andrógenos que aumentan la producción de TGF- y de receptores para IGF-II,  el cortisol inhibe la síntesis de IGF-I in vitro, el estradiol aumenta la concentración de IGFBP-3 en cultivos celulares, la hormona del crecimiento incrementa la producción de TGF- y el IGF-I.  

Los osteoblastos son células de origen mesenquinal situadas en la superficie endosteal y periosteal. Sintetizan el pro-colágeno tipo I, las proteínas de la matriz extracelular, la fosfatasa alcalina y la osteocalcina. Tienen receptores para los estrógenos, progesterona, glucocorticoides, testosterona, estradiol y 1,25 (OH)2 Vitamina D3. 

Dentro de la familia de los osteoblastos:

Se encuentra además los osteocitos y las células de revestimiento o “lining cells” que son osteoblastos inactivos. Al finalizar la secuencia de la remodelación ósea, ya no se requiere mayor síntesis, transformándose en células de revestimiento o quedan atrapados en el frente de calificación como osteocitos, que se comunican con los osteoblastos a través de canalículos.

Estas células de revestimiento son muy importantes ya que algunas hormonas tales como la PTH  y algunos factores de crecimiento, actual sobre células, que a su vez envían señales a los osteoclastos para que se inicie el proceso de resorción ósea.

De igual forma, cuando los osteoclastos se activan e inician el proceso de resorción ósea, envían señales a los osteoblastos para que inicien la síntesis de proteínas y colágenos, llenando de esta forma los espacios vacíos dejados por la actividad osteoclastica.

Si se logra descifrar este mecanismo de señales, se tendrían bases fisiopatológicas firmes para un tratamiento específico de estas entidades.  

• Osteoclastos  

Tanto el osteoblasto como el osteoclasto se derivan de la médula ósea y responden a citoquinas y a los factores estimuladores de colonias, de forma similar como ocurre con las células del sistema hematipoyético. El linaje celular del osteoclasto es de origen hamatoproyético y requiere de las células estromales que originan el osteoblasto para su formación. El osteoclasto se origina de la unidad formadora de colonias de granulocitos y macrófagos (CFU-GM) y es posible que las citoquinas y los factores estimulantes de colonias que participan en la hematopoyesis, también participen en osteoclastogénesis.

Se han encontrado una serie de citoquinas y de factores de crecimiento implicadas en este proceso tales como la IL-1, TNF, IL-3, IL-6, IL-11-  factores estimulados de colonias de monocitos y macrófagos, factor inhibidor de la leucemia y el factor de células de stem.  

La IL-6 y la IL-3 estimulan el desarrollo de CFU-GM y estimulan la formación de precursores esteoclásticos; la IL-1 y la IL-6  a la vez estimulan los mecanismos de resorción óseo. Además la IL-6 es producida en cantidades nanomolares por las células estromales y las células osteoblásticas, en respuesta a la estimulación por hormonas como la PTH, rpPTH (péptido relacionado con la PTH), 1,25 (OH)2 vitamina D3, TGF.beta, IL-1 y el TNF; por lo tanto, esta implicada en el desarrollo y la maduración osteoclástica.

En humanos, se ha podido demostrar el papel patogénico de la IL-6 en algunas enfermedades:

En las cuales juega un papel importante el mecanismo de resorción ósea como el mieloma múltiple, la artritis reumatoide y en una forma de ACRO-osteolisis primaria como el síndrome de GORHAM-STOUT. La enfermedad de Paget ósea, a pesar de que el osteoclasto es importante para la generación de la enfermedad, los niveles de IL-6 no están incrementados.

En los últimos años se han descubierto que la int la IL-6 es una citoquina que participa en la formación del osteoclasto, pero que también participa en los mecanismos de resorción ósea.  

A través del desarrollo ontogénico, el osteoclasto presenta un borde irregular con el cual aumenta su superficie de contacto y se adhiere con este el área que va a ser reabsorbida. Su poderoso sistema de bomba de protones y de hidrogeniones, asociado a la liberación de enzimas importantes como las colagenazas, proteoclicanasa y la anhidrasa carbónica tipo II, que están codificadas genéticamente a través de los genes SRC,  y producen lisis del hueso en forma de cavidades formando túneles que pueden llegar a tener entre 500 y 100 micrones de largo y cerca de 50 micrones de profundidad.

Como producto de esta generación de túneles , entra a la circulación calcio, fósforo y aminoácidos constituyentes del colágeno del hueso, especialmente prolina e hidroxiprolina, que a la vez van a estimular la calcitonina y la PTH  de acuerdo con la concentración del calcio iónico y sérico; estos productos metabólicos son utilizados como marcadores biológicos que indican resorción ósea.  

Además del osteoblasto y del osteoclasto, en este proceso participan el sistema monocito-macrófago y los linfocitos que elaboran monoquinas y linfoquinas que juegan un papel importante en las múltiples acciones de la URH, regulando la remodelación.  

Unidad remodelación del hueso (URH)  

A través de la infancia hasta la adolescencia el esqueleto aumenta de volumen, pero especialmente en longitud; luego de terminado este proceso se continúa con un aumento de la masa ósea, la cual alcanza su máximo hacia los 30 a 35 años, aún cuando puede ser antes, según la determinación genética del individuo. En este momento se establece la masa ósea máxima.  

Sobre esta masa ósea máxima se va a producir la pérdida ósea que puede ser de dos tipos, lenta y acelerada. La pérdida lenta puede ser la pérdida del equilibrio entre formación-resorción de bajo cambio, que se inicia alrededor de los 40 años y produce una perdida ósea cortical en una cuantía inferior al 1% anual.

La pérdida acelerada compromete más al hueso trabecular y su mecanismo está dado fundamentalmente por un aumento en la resorción ósea, ésta ocurre especialmente en el período de 2 a 10 años inmediatos a la aparición de la menopausia.  

Como se ha visto en los párrafos anteriores, la formación ósea es esencial en todos los aspectos relacionados con la fisiología del hueso, como el modelamiento, el remodelamiento y la reaparición, como ocurre en los casos de fracturas. Desde 1964, Frost planteó el concepto del remodelamiento óseo, el cuál está conformado por cinco etapas:  

1. Iniciación: A través de una serie de señales hormonales o por factores locales, se altera el estado de reposo de las células de revestimiento o “lining cells”, localizadas a nivel de las superficies óseas (hueso trabecular, cortical, endosteal o haversiano).

2. Activación: Es la provocación de las primeras respuestas pre-resortivas a gonadectomia, menopausia, andropausia, o de cualquier otra etiología), se crean todas las condiciones para que se induzca una osteoclastogénesis y se inicie el proceso de resorción ósea.  

3. Resoreción ósea: Durante la menopausia y en la posmenopausia, existe una excesiva actividad osteoclástica; pero, ¿qué es lo que condiciona este incremento? Se ha demostrado que los estrógenos producen un efecto inhibitorio sobre la producción de IL-6 a través de la transcripción de genes de IL-6, algo similar ocurre con los andrógenos. Por ello, la pérdida de la función gonodal, incrementa la producción de IL-6 que va a estimular poliptídicas como la PTH  y la 1,25 (OH)2 vitamina D3, estimulan indirectamente la síntesis de IL-6 y a su vez incrementan la actividad resortiva. Por otro lado, a la vez la IL-1 y la IL-11 junto con la IL-6, incrementan los precursores osteoclásticos. Estos, además de inducir la formación de una cavidad, remueven el componente mineral y la matriz orgánica.  

4. Revertimiento: Se termina el proceso de resorción ósea y se preparan los osteoblastos para llenar las cavidades.

5. Formación ósea: Los osteoblastos reparan la cavidad dejada por la resorción ósea. Este proceso se determina fundamentalmente por la proliferación osteoblástica y es regulado por factores locales como el estrés mecánico que soporta el hueso y los factores sistémicos hormonales. Tanto los factores locales y los hormonales realizan su actividad por medio de los factores de crecimiento, estos factores cumplen las siguientes funciones: 1) Durante el proceso de resorción ósea inducen la producción de una población de osteoblastos para sellar las cavidades.

   Es posible que la IL-6, además de estimular los precursores osteoclásticos, favorezca la proliferación de precursores osteoblasticos. 2) Secreción de factores de crecimiento por las células estromales y por los osteoclastos para incrementar la población osteoblástica 3) Liberación de citoquinas, para inducir la replicación de las células de la línea osteoblástica y derivar la CFU- Fibroblastos hacia la formación de precursores de osteoblastos y finalmente osteoblastos. 4) El estímulo mecánico induciría la síntesis de IGF-II que estimulará localmente el trabajo de relleno de las cavidades o de los túneles de resorción, ocasionando un balance positivo, es decir formación de hueso. Si este estímulo mecánico no se lleva a cabo, favorecería los estímulos sistémicos que dificultarán el relleno, tales como la PTH, que va  a inducirse la síntesis de IGFBP- 4 produciendo un relleno incompleto y por ende un balance negativo de formación ósea.

Además de las hormonas mencionadas, se ha indicado recientemente que la prolactina puede ocasionar osteoporosis, efecto que es potenciado ante una disminución de los niveles de estradiol. Finalmente, al presentarse el desequilibrio en el remodelamiento a favor de una mayor resorción ósea o por una disminución de la actividad osteoblástica por la senescencia, se va a producir una disminución en la masa ósea, generando el fracaso de la URH, lo que se va a denominar osteoporosis.  

En las enfermedades reumáticas la osteoporosis regional o localizada, se produce de forma similar a la patogénesis de la enfermedad de base y participan algunos mecanismos relacionados con la osteoporosis primaria.  

 Lecturas Recomendadas  

• 1. Iglesias-Gamarra A, Vásquez-Lamadrid J. Enfermedades metabólicas del hueso. Volumen II. Capítulo XVIII  375-423. 1992. Editora I.N.S.
• 2. Rico-Lenza H. El síndrome osteoporótico. Sandoz, SAE. 1985.
• 3. Klippel J.H., Dieppe PA. Rheumatology. Editorial Mosby-Year Book Europe Limited. 1994. Section 7.
• 4. Pumarino H. Osteoporosis. Sandoz SAE. 1992.
• 5. Baylink DJ, Plotkintt, Zancheta JR, Talbor YJR. Factores de crecimiento óseo y osteoporosis. Modelo de acoplamiento. Editorial Revista Española de enfermedades metabólicas óseas. Noviembre-Diciembre 1994; 3(6): 189-190.
• 6. Riggs BL, Melton LJ. The prevention and treatment of osteoporosis. N Engl J Med 1992; 327: 620-627.
• 7. Manolapas SC, Jilka RL. Bone marrow, cytokines and bone remodeling. N Engl J Med 1995; 332: 305-311.
• 8. Aubin JE. Osteoclast adhesion and resorption: The role podosomes. J Bone and Min Research. 1992; 7(4): 365-368.