Apreciación clínica del Women’s Health Initiative

Actualidad Inmediata

Leon Speroff**
J. Obstet. Gynaecol. Res. April 2005; (31)2: 80–93.

* Traducción del inglés: Gustavo Gómez Tabares
** Department of Obstetrics and Gynecology, Oregon Health Sciences University, Portland Oregon. Oregon 97239, USA. Email:
[email protected]

Nota del Editor

En nuestro concepto, esta es la contribución más clara acerca de la terapia hormonal y su lugar en el manejo de la mujer perimenopáusica, luego de todos los ires y venires del tema después de los reportes del WHI.

Introducción

El Women’s Health Initiative (WHI) fue organizado por la National Institute of Health (NIH) de los EUA en 1972 para estudiar la salud de mujeres postmenopáusicas y se programó para concluir en 2007. De 1993 a 1998, el WHI reclutó 161 809 mujeres entre 50 y 79 años en 40 centros clínicos. Los mayores componentes del WHI son:

1.  Dos ensayos randomizados de terapia hormonal postmenopáusica programado para concluir en el 20052; un ensayo dietario modificado que randomiza 48.000 mujeres a una dieta sostenida baja en grasas autodeterminada3; un ensayo de suplementación con calcio/vitamina D4; un estudio observacional. Uno de los ensayos randomizados de terapia hormonal postmenopáusica, el brazo de estrógenos-progestágenos (0.625 mg/día de EEC combinados con 2.5 mg/día de acetato de medroxiprogesterona), randomizó 16.608 mujeres a tratamiento o a placebo. El otro ensayo hormonal, un brazo de solo estrógenos (0.625 mg/día de EEC), randomizó 10 739 mujeres histerectomizadas a tratamiento o placebo.
2.  En Mayo 31 del 2002, el Comité de Seguridad (Data and Safety Monitoring Board – DSMB) hizo su revisión periódica de los datos acumulados por el WHI. La DSMB hizo dos recomendaciones que se anunciaron en Julio 9 del 2002: 1. descontinuar el brazo del ensayo con la administración diaria de estrógenos-progestinas; y 2. continuar el brazo comparando las dosis diarias de estrógenos sin oposición en pacientes histerectomizadas. El brazo de estrógenos y progestinas combinados fue descontinuado después de aproximadamente 5 años de seguimiento por el aumento estadísticamente significativo de cáncer invasivo de mama y un aumento en los eventos cardiovasculares2.
3.  Los parámetros estadísticos para beneficio o daño se establecieron al principio del estudio en 1997. Cuando el aumento en el cáncer de mama excedió el dato predeterminado, la DMSB fue obligada a recomendar la suspensión de este brazo del estudio.
4.  En Marzo 2 del 2004, el Nacional Heart, Lung and Blood Institute del National Institute of Health (NIH) de los EE UU canceló el brazo de solo estrógenos (0.625 mg de EEC diarios) del WHI. Este brazo del WHI incluyó 10 739 mujeres postmenopáusicas histerectomizadas quienes habían completado un promedio de 6.8 años de seguimiento. El DMSB del WHI hizo su última revisión periódica de los datos del estudio en Diciembre del 2003. La DMSB no fue unánime en su decisión, algunos querían parar el estudio y otros querían que el estudio continuara después de mandar una carta a las participantes describiendo los hallazgos. Aunque ninguno de los hallazgos había cruzado los límites predefinidos de riesgo, la NIH tomó la decisión de parar el estudio en Febrero 2 del 2004.

La decisión fue basada en los siguientes resultados:

• Un aumento del riesgo de ACV similar al reportado en el brazo estrógenosprogestinas cancelado del WHI; no aumento ni disminución en enfermedad cardiaca coronaria.
• Tendencia hacia el aumento de riesgo de probable demencia y/o trastorno cognitivo leve.
• Reducción en las fracturas de cadera.
• No aumentó el cáncer de mama.

En los primeros meses después de la publicación de los resultados del WHI, parece que hubo una gran reluctancia al análisis crítico de los datos.

Se aceptó ampliamente al principio que el WHI estaba en desacuerdo con más de 20 años de investigación, y que las noticias eran alarmantes e inmensamente importantes. Pero a medida que los meses pasaban, una evaluación más cuidadosa ha llevado a una conclusión más lógica.

Evaluación clínica del WHI

Los resultados publicados del estudio WHI están de acuerdo con más de 20 años de datos de casos-controles y cohortes, con la excepción de los datos cardiovasculares. La pregunta clínica crítica es la siguiente: ¿el leve aumento de los eventos cardiovasculares es real o hay otras explicaciones para los resultados reportados?

Esta es una pregunta muy importante porque el aumento reportado no fue muy grande y su desvío en un pequeño número de casos puede cambiar las conclusiones.

El WHI y la enfermedad Cardiovascular

Los resultados actualizados del riesgo de enfermedad cardiaca coronaria (ECC) del brazo cancelado de estrógenos- progestinas del WHI refleja la adjudicación central del diagnóstico cardiaco, en contraste con el reporte inicial que descansó en el diagnostico local4. La adjudicación central está en desacuerdo con el 10% de los diagnósticos de infarto del miocardio, y 3% de muerte por ECC. Este pequeño grado de desacuerdo cambió la fuerza de las conclusiones comparando el reporte inicial2 con el reporte actualizado. Indudablemente los resultados globales por definición no alcanzan significancia estadística en el reporte de seguimiento, y solamente los resultados del primer año fueron estadísticamente significantes en el análisis de año por año, una conclusión basada en una diferencia de solo 9 casos. Las características de las participantes ahora se conocen bien (tabla 1).

Tabla 1. Características de las participantes (Women’s Health Initiative study) en el brazo de Estrógenos-progestinas y en brazo de Estrógenos solos

Características de las participantes (Women’s Health Initiative study) en el brazo de Estrógenos-progestinas y en brazo de Estrógenos solos

Las mujeres en el brazo de estrógenosprogestinas estaban en un promedio de 18 años después de la menopausia, y parece que las mismas características estuvieron presentes en el brazo de solo estrógenos puesto que los rangos de edad fueron similares3. Las mujeres con síntomas menopáusicos significantes fueron excluidas del estudio para evitar un alto abandono del estudio en el grupo placebo.

Las mujeres que habían recibido terapia hormonal (aproximadamente el 25% del grupo de estrógenos-progestinas y 35% en el brazo de solo estrógenos) y que pasaron a un periodo de “lavado” de 3 meses y experimentaron síntomas menopáusicos se descartaron de participar (cerca del 12.5% de las participantes en el brazo de estrógenos-progestinas reportaron síntomas vasomotores al entrar, pero estaban dispuestas a entrar al grupo placebo, y por lo tanto sus síntomas no parecían ser de efecto de disturbio mayor).

Esta exclusión significa que solo un pequeño número de mujeres en el WHI estaban cerca de su edad de menopausia (aproximadamente 16.5% de las participantes en el grupo estrógenos-progestinas fueron menos de 5 años desde su menopausia). Por ejemplo, hubo un total de 574 mujeres, quienes estaban entre 50-54 años en el grupo de estrógenosprogestinas5.

Durante el tiempo del estudio, las participantes descontinuaron su medicación a una tasa aumentada sostenida, así que al final la mitad no seguían en el tratamiento. Los investigadores del WHI arguyen que la alta tasa de abandono puede llevar a una subestimación de los efectos adversos; sin embargo, este podría no ser el caso si una duración mayor de tratamiento ejerce un efecto benéfico. Por ejemplo, un estudio de casos y controles en el Reino Unido encontró una reducción significativa en el riesgo de infarto de miocardio solamente con el uso de terapia hormonal por más de 5 años6.

Indudablemente, la tendencia para una emergente protección contra la ECV con el aumento de duración del tratamiento se observó en ambos brazos del WHI. El análisis de las submuestras en el WHI reveló que el grupo tratado tenía reducciones mayores en el colesterol total, glucosa y niveles de insulina y mayor aumento de lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos. Es tentativo relacionar estos hallazgos con él para tendencia que reveló una favorable disminución del RR en el tiempo, lo cual fue estadísticamente significante.

Sin embargo, este análisis fue dificultado por la disminución de los numerados en el tiempo y la conclusión no fue tan fuerte.

En el análisis de subgrupos, solamente las mujeres que estaban veinte o más años por encima de la menopausia tenían un significativo aumento del riesgo de ECV (1.71 IC 95% 1.20-2.50); sacando este grupo del resto de las participantes, se observó que la ECV prevalecía de manera idéntica cuando se comparó con los grupos de tratamiento y placebo. No es apropiado concluir que, basado en el WHI, la terapia hormonal aumenta el riesgo de eventos clínicos coronarios en todas las mujeres posmenopáusicas; esta conclusión solo se puede aplicar a un grupo específico de mujeres de edad mayor. Indudablemente los datos del brazo de solo estrógenos sugirieron que las mujeres más jóvenes experimentaron una reducción del riesgo de ECV con el uso de solo estrógenos3.

El WHI concluyó que la terapia hormonal no es una intervención viable para prevención primaria, basando esta conclusión en los resultados globales del WHI incluyendo la enfermedad cardiaca coronaria. Esto no es para decir que la prevención primaria de ECV no amerite controversia. Sin embargo, al mismo tiempo, el asunto no está establecido. ¿Se podría iniciar la terapia hormonal temprano después de la menopausia y mantenerse por un tiempo relativamente largo, para proveer protección de ECC (prevención primaria)?

El diseño del brazo cancelado del WHI no nos permite una respuesta a esta pregunta. Como se dijo previamente, las mujeres con síntomas menopáusicos significantes se excluyeron del estudio para evitar un exceso de abandono en el grupo placebo. El WHI enfocó este problema puntualizando que las relaciones de eventos cardiovasculares en el grupo tratado y en el placebo fueron los mismos cuando se midió usando grupos de edad en las décadas 50, 60, y 70. Sin embargo, este no fue el análisis crítico. Al excluir las mujeres con síntomas menopáusicos, es muy posible que un pequeño número de participantes estuvieran cerca de su edad de menopausia (solo 574 en los grupos de tratamiento y placebo estaban entre 50 y 54 años, y parece que aun estas mujeres estaban relativamente distantes de su menopausia).

Hasta que los datos sean analizados de acuerdo a los años de menopausia, los resultados cardiovasculares del WHI no pueden ser vistos como el producto de un ensayo de prevención primaria. Aun con el análisis apropiado de acuerdo a los años de menopausia, los resultados parecen estar limitados por el muy pequeño número de mujeres en su menopausia temprana.

Además, las altas tasas de abandono en esos ensayos clínicos erogan el poder estadístico para las mediciones anuales con tratamientos nuevos con estatinas o aspirina.

Hay un pequeño estudio de prevención primaria de 199 mujeres postmenopáusicas sanas aleatorizadas a una dosis diaria de 1 mg de estradiol o placebo y seguimiento por 2 años, durante el cual el cambio del espesor de la intima de la carótida se midió usando ultrasonido7.

Las mujeres que recibieron estradiol tenían una pequeña disminución en el grosor de la intima, en contraste con un marcado aumento en el grupo placebo. De forma interesante, no hubo diferencia entren las pacientes que estaban tomando antilipídicos y las que estaban tomando estrógenos o placebo (ambos grupos tenían una disminución pequeña en el grosor), indicando que las drogas antilipídicas y los estrógenos tienen unos efectos benéficos similares en la arteriosclerosis que no son aditivos. Ha habido otros dos estudios similares con ultrasonografía. Un estudio alemán de dos años no alcanzó diferencias significantes comparando los tratamientos con placebo, pero los resultados fueron influidos por una tasa alta de abandono y problemas con el seguimiento8.

Otro estudio alemán no encontró efecto de la terapia hormonal en mujeres que ya tenían aumento del grosor al reclutarse al estudio, y la duración de éste fue de solo un año9.

El WHI y ACV

El WHI informó de un aumento global en el brazo de estrógenos progestinas del ACV isquémico (1.44; IC 1.09-1.90), pero no unaumento en los ACV fatales2,10. El aumento en los ACV no fatales en el grupo de solo estrógenosen el WHI fue de magnitud similar (1.39; IC 1.05-1.84)3. Como el brazo de estrógenosprogestinas en el WHI, es razonable esperar los resultados de ACV en el grupo de solo estrógenos que refleje la dosis de éstos dada a un grupo de mujeres más viejas, muchos años distantes de la edad de menopausia. El grupo de solo estrógenos contenía más mujeres obesas con enfermedad cardiovascular preexistente; ¿fueron los resultados de ACV en mujeres muy mayores con enfermedad preexistente?

Estudios de Prevención Secundaria

El estudio de reemplazo estrogénico y ateroesclerosis (ERA) junta el corazón y el reemplazo estrógenos-progestinas (HERS) demostrando no efecto preventivo secundario de la terapia hormonal postmenopáusica en mujeres viejas con ECV significante11,12. Comparando los dos estudios, sin embargo, hay unaobservación importante. El estudio ERA contenía un brazo de solo estrógenos, y la ausencia de diferencia de efecto negativo entre el brazo de solo estrógenos y el de estrógenos- progestina es un argumento en contra de un efecto negativo debido a la administración diaria de acetato de medroxiprogesterona.

Al menos 3 estudios de prevención secundaria de ECV en mujeres fallan en demostrar un impacto benéfico de la terapia hormonal13,15.

Estos estudios midieron estrógenos orales conjugados, valerato de estradiol y estradiol transdérmico combinados con acetato de medroxprogesterona o noretindrona. Los resultados de los estudios de prevención secundaria en mujeres mayores con enfermedad cardiovascular establecida son uniformemente consistentes en no hallar efectos benéficos de la terapia hormonal y los datos indican que los diferentes estrógenos con los diferentes progestágenos se comportan de forma similar.

Trombosis Venosa

Resultados de múltiples estudios indican que la terapia hormonal postmenopáusica aumenta el riesgo de trombo embolismo en aproximadamente el doble, principalmente en el primer o segundo año de tratamiento, una conclusión apoyada por los resultados reportados por el brazo de estrógenos-progestágenos cancelado del WHI2.

En el brazo de estrógenos solos del WHI, se observó un pequeño aumento en la trombosis profunda (1.47; IC 1.04-2.08) y un aumento de trombo-embolismo pulmonar que no fue estadísticamente significativo (1.34; IC 0.87-2.06)3. Este es un riesgo que se reduce con el uso de estátinas y bajas dosis de aspirina16, aunque no se sabe si las estátinas y la aspirina podrían proteger completamente contra el aumento de riesgo asociado con la terapia hormonal. Podría Podría enfatizarse que el riesgo parece aplicarse solamente a quienes comienzan la terapia de hormonas; las mujeres que han estado en terapia hormonal pueden estar seguras de que el aumento de riesgo de trombosis venosa se concentra en los primeros 1-2 años de tratamiento.

El riesgo actual es muy bajo por la baja frecuencia de este evento. Si el riesgo relativo se aumentó dos veces, se podría aumentar la incidencia de trombo-embolismo venoso en aproximadamente dos casos por 10.000 mujeres por año con el uso de hormonas.

Además la trombosis venosa lleva un muy bajo riesgo de mortalidad, aproximadamente 1%, y la mayoría de los casos fatales seguidos de trombosis venosa están asociados con trauma, cirugía o enfermedades mayores. Los clínicos han argumentado que la administración transdérmica de estrógenos es más segura con relación al riesgo de tromboembolismo venoso, considerando el efecto del primer paso hepático de los estrógenos como un factor importante en el impacto protrombótico de los estrógenos. Por ejemplo, se ha reportado que la administración oral de estrógenos comparada con la administración transdérmica en transexuales hombre a mujeres se asoció con un estado protrombótico mayor y riesgo de trombosis venosa; sin embargo, este efecto podría ser, al menos parcialmente, atribuido a la mayor diferencia en la dosis de estrógeno17. Podría ser mejor tener evidencia independiente de la dosis, y para este propósito, podemos considerar la respuesta de la resistencia de la proteína C activada, reconocida como un marcador de riesgo de trombosis venosa. En un estudio aleatorizado, el tratamiento con estrógenos orales aumenta la resistencia de la proteína C activada, pero los transdérmicos no fueron diferentes al placebo18.

Otro estudio aleatorizado encontró que ambas rutas de administración aumentaron la resistencia de la proteína C activada; sin embargo, el aumento con estrógenos orales fue aproximadamente cuatro veces mayor que el de los transdérmicos19. Un estudio francés de casoscontroles concluyó que había un aumento de cuatro veces en trombo-embolismo venoso con el uso actual de estrógenos orales pero no había aumento de riesgo con estrógenos transdérmicos20. La evidencia ahora apoya, por lo tanto, la idea que los estrógenos administrados transdérmicos no tienen el mismo riesgo de trombo-embolismo venoso que lo reportado con los estrógenos orales.

Enfermedad Cardiovascular. Conclusión

El WHI concluye (lo mismo que muchos individuos y organizaciones) que la terapia hormonal no es una intervención viable para prevención primaria de ECV. No podemos reñir con la conclusión de que la terapia hormonal postmenopáusica no reduce o disminuye la progresión de la ECV establecida. Sin embargo, el WHI no estudió la población adecuada en el periodo de tiempo apropiado para establecer que la terapia hormonal no ejerce un efecto preventivo primario sobre el riesgo de ECV.

Los resultados de los estudios sobre prevención secundaria proveen unas sólidas bases para razonablemente no recomendar la terapia hormonal postmenopáusica para mujeres con arteriosclerosis existente, con la anticipación de prevenir eventos cardiovasculares futuros. Los resultados también indican que no hay necesidad de evitar el uso de acetato de medroxiprogesterona, porque no se han visto diferencias en mujeres tratadas con solo estrógenos comparadas con las de estrógenos y progestinas.

Los resultados cardiovasculares en los últimos años hacen emerger otro tema. Ese tema es: Se necesita un endotelio sano para responder a los estrógenos. Evidencia experimental en el mono indica que el efecto benéfico del tratamiento hormonal disminuye progresivamente con el aumento de la arteriosclerosis21. En mujeres posmenopáusicas, el efecto vasodilatador de los estrógenos se disipa con el aumento de edad22. En el tiempo, el endotelio está relacionado con la arteriosclerosis, y es muy tarde para que los estrógenos ejerzan un efecto benéfico. Los reportes de los ensayos clínicos hacen el argumento de que el enfoque óptimo de la terapia hormonal posmenopáusica es comenzarla cerca de la menopausia, evitando un periodo prolongado de exposición a bajos niveles estrogénicos antes de comenzar la terapia. Y continúa siendo una buena razón (una combinación de datos biológicos y un acuerdo uniforme en un gran número de estudios de observación) creer que la terapia hormonal puede tener un papel benéfico en la prevención primaria de ECV.

Cáncer de mama

Por más de una década hemos estado enseñando que la falta de uniformidad en más de 60 estudios caso-control y de cohorte sobre cáncer de mama y terapia hormonal posmenopáusica significa que cualquier efecto debe ser pequeño. Los resultados del WHI no cambian esa enseñanza.

La más importante pregunta sin respuesta es si la terapia hormonal posmenopáusica inicia el crecimiento de nuevos cánceres de mama o si los resultados epidemiológicos reflejan un impacto de tumores preexistentes. Observaciones que favorecen un impacto de tumores pre-existentes incluyen: (I) en los estudios que reportan un aumento del riesgo, la evidencia es aparente y relativamente rápida, dentro de pocos años; (II) el retorno a riesgos de peligro en el WHI, brazo de estrógenosprogestinas casi a 1.0 en el año6, y en los datos observacionales, un retorno a la línea de base inmediatamente después de descontinuar la terapia; (III) no hay diferencias en el cáncer de mama invasivo en los brazos de tratamiento y placebo del WHI; y (IV) la gran cantidad de literatura que documenta bajo grado y estado de la enfermedad en las usuarias de hormonas, da como resultado una mayor tasa de supervivencia.

El WHI está de acuerdo con la evidencia convincente en la literatura de que la terapia hormonal postmenopáusica no aumenta el riesgo de cáncer de mama más allá que los ya reconocidos factores de riesgo, tales como una historia familiar positiva23. El reporte actualizado del WHI sobre cáncer de mama en el brazo estrógenos-progestinas resultó en pocos cambios en los riesgos de peligro publicados en el reporte inicial24. El cáncer invasivo se aumentó, 199 casos en el grupo de tratamiento y 150 en el grupo placebo(1.24; IC 1.01-1.54). Sin embargo los carcinomas in situ se aumentaron solo levemente: 47 casos en el grupo de tratamiento y 37 en el grupo placebo, una diferencia que no alcanza una significancia estadística. El análisis de los cánceres invasivos de mama solamente en las participantes adherentes, reconociendo el alto porcentaje de abandono en el estudio, no cambia los resultados. Los cánceres de mama en el grupo tratado fueron ligeramente más grandes con más nódulos positivos y menos enfermedad localizada. No hubo diferencia en la distribución de los cánceres con receptores de estrógenos y receptores de progesterona o grado del tumor. El WHI no detectó diferencias entre los tipos histológicos de los cánceres de mama, en desacuerdo con los estudios casos-controles de que la terapia estrógenos-progestinas está asociada con un aumento principalmente de los tumores lobulares25, 26. ¿Cómo se correlaciona esto con lasestadísticas nacionales que indican un aumento de los tumores lobulares pero no un cambio en la incidencia de cánceres ductales?27

Las mujeres con mayor densidad mamográfica de los senos tienen una mayor incidencia de cáncer de mama28-30, y aproximadamente el 25% de las mujeres en terapia estrógenosprogestinas estrógenosprogestinas tienen aumento de su densidad mamaria. En contraste, raloxifeno y tibolona no tienen impacto en la densidad mamaria31. Sin embargo, no es cierto que el aumento a corto plazo de la densidad mamaria con terapia hormonal cambie el riesgo individual de cáncer de mama. La mayoría de la usuarias corrientes de terapia hormonal tienen senos másdensos que las no usuarias32-35. En el área de Seattle, el 49% de las usuarias actuales tenían mamas densas comparadas con el 33% en las no usuarias, y el efecto fue mayor con el aumento de la edad36. Indudablemente en mujeres menores de 55 años, es difícil de encontrar cualquier diferencia entre suarias y no usuarias37. Pero ¿cuál es el impacto en mujeres mayores de 55 años? En un estudio, la densidad del seno aumentó en solo 8% de las usuarias de hormonas por encima de 55 años (dos tercios de las pacientes usaban solo estrógenos, una tercera parte utilizaba estrógenosprogestinas); en la gran mayoría de las pacientes, los senos permanecían iguales37. El efecto de la terapia hormonal sobre la densidad mamaria se resenta rápidamente; así, la duración del uso no tiene efecto37.

En el estudio PEPI randomizado de 3 años en mujeres postmenopáusicas con estrógenosprogestinas, casi todo el aumento ocurrió en el primer año, con un incremento de densidad mamaria del 8% en las usuarias de solo estrógenos, 19-24% en el grupo estrógenosprogestinas y solamente 2% en el grupo placebo38. Las usuarias de regímenes combinados de estrógenos- progestinas tenían un mayor riesgo de desarrollar mamas más densas comparadas con el grupo de tratamiento con estrógenos solos (7-13 veces mayor en el estudio PEPI sin diferencia entre medroxiprogesterona y progesterona micronizada)38. En estudios cuidadosos de administración diaria continua de regímenes combinados de estrógenos-progestágenos se ha reportado que tienen un efecto mayor que los regímenes secuenciales, con un aumento de la densidad que ocurre dentro de los primeros meses del tratamiento y permaneciendosin cambios39-43. Por lo tanto, la terapia hormonal aumenta la densidad mamaria principalmente en mujeres posmenopáusicas más viejas; más mujeres responden a la terapia combinada estrógenos- rogestinas (particularmente los programas diarios continuos) y el efecto ocurre en los primeros meses de uso y permanece estable, sin cambios con el aumento de la duración del uso. Sin embargo, este efecto se ve solo en aproximadamente el 25% más de las usuarias comparadas con las no usuarias. Indudablemente, no todas las mujeres responden de esta manera (de hecho, la mayoría no). Y más importante aún, en aquellas mujeres con un aumento de la densidad mamaria, ladescontinuación del tratamiento disminuye la densidad35, 44, 45.

El aumento en la densidad mamaria asociada con la terapia hormonal posmenopáusica parece ser transitorio, con cambios reversibles y un cambio no consistente con un efecto persistente de proliferación celular. Después de descontinuar la terapia hormonal, la densidad mamaria rápidamente disminuye35, 44, 45.

A mayor edad de los pacientes, mayor el riesgo de desarrollar un aumento en la densidad mamaria con la terapia hormonal. Por lo tanto hay una buena razón para recomendar la suspensión de la terapia por dos semanas antes de la mamografía en mujeres mayores de 65 años, en quienes tienen senos densos. En mujeres más jóvenes, a las que se ha hecho volver por una sospecha o dificultad para leer la mamografía, podría se útil suspender el tratamiento hormonal por dos semanas antes de repetir la evaluación. ¿Puede la terapia hormonal dañar el tamizaje de la mamografía? Si la efectividad del tamizaje del cáncer de mama se reduce por la terapia hormonal postmenopáusica, uno podría esperar un efecto adverso sobre la mortalidad por cáncer de mama, aunque, un estudio que indica reducción en la sensibilidad de la mamografía también reporta tumores más pequeños y mejor diferenciados (Grado I) entre las usuarias comparadas con las no usuarias,43 y la mayoría de los estudios que han examinado las tasas de mortalidad por cáncer de mama de las mujeres que han usado terapia hormonal postmenopáusica han documentado tasas de supervivencia mejores.46-56 La evidencia indica que las usuarias de hormonas desarrollaron tumores más pequeños y mejor diferenciados (bajo grado), certeza que es consistente con los efectos de tumores preexistentes y que el sesgo de supervivencia / detección no es la única explicación para una supervivencia mayor57-68. Los tumores de bajo grado están presentes aun cuando no hay diferencia en la prevalencia de la mamografía comparando las usuarias de hormonas con las no usuarias o cuando los datos se ajustan para el método dedetección53, 55, 63. La mayoría de los tumores en las usuarias de hormonas se detectan usando el tamizaje de la mamografía, pero cuando se miden los resultados de todos los cánceres detectados por mamografía, las usuarias de hormonas tienen más tumores ductales in situ, más cánceresnódulo-negativos, tumores más pequeños y enfermedad menos invasiva y por lo tanto mejores tasas de sobrevida69. En contraste, los resultados del WHI en el brazo de estrógenos-progestinas indicaron una aparición más temprana y tumores peores que los previamente reportados en los estudios casos-controles y de cohortes. El WHI puntualizó que los resultados (los cánceres de mama invasivos y los detectados por mamografía) son consistentes con la estimulación del crecimiento en cánceres mamarios establecidos (apoyado por la no diferencia de tumores in situ), pero al mismo tiempo una demora en el diagnóstico.

Esta ciertamente despierta la idea de que las usuarias de hormonas tienen mejor pronóstico por una detección más temprana. El WHI sugiere que este desacuerdo podría ser por una diferencia en el uso de la mamografía en los estudios observacionales. Sin embargo, hay estudios que examinan las características del tumor y el pronóstico en las usuarias y no usuarias quienes han usado igualmente mamografía. Una enfermedad de bajo grado y estado con un mejor pronóstico, se identificó en las usuarias53, 55, 69. Adicionalmente un estudio prospectivo de cohorte encontró poco impacto del uso de hormonas sobre la especificidad de la mamografía70. En contraste con muchos reportes en la literatura, el WHI concluyó que sus resultados sugerían que los cánceres de mama invasivos diagnosticados en mujeres que usaban terapia hormonal podrían tener un pronóstico peor, basando esta conclusión en las diferencias observadas en el tamaño del tumor y la extensión de la enfermedad. Por ahora está bien reconocido que las participantes en el WHI representan una población posmenopáusica más vieja (promedio de edad 63 años y un promedio de 18 años de menopausia). Esta población más vieja está más propensa a tener tumores preexistentes ocultos que podrían llegar a ser detectables muy rápido después de la estimulación hormonal. Además el tejido mamario de mujeres mayores podría responder de forma diferente ala estimulación hormonal que el tejido mamario de las mujeres cercanas a su menopausia. ¿Es posible que los resultados el WHI reflejen esta población más vieja, la cual podría tener tumores ocultos que son de hecho más grandes ymás propensos a responder a la estimulación hormonal que en las mujeres más jóvenes? Otro problema incluye la falta de adjudicación del diagnóstico histológico que fue establecido por cientos depatólogos y las variaciones en el tratamiento entre las dispersas participantes (por ejemplo la introducción de la medición y búsqueda del nódulo centinela en la mitad del estudio en una forma no controlada).

El brazo de solo estrógenos del WHI no observó un aumento en el cáncer mamario; indudablemente, el riesgo de cáncer de mama fue reducido en el grupo de tratamiento, aunque no alcanzó significancia estadística (Tabla 2)3. Es importante tener presente que las participantes en los dos brazos el WHI no fueron idénticas71. El brazo de solo estrógenos tenía 5 859 participantes, haciéndolo más susceptible de perder poder estadístico con el aumento de casos de abandono, el cual alcanzó el 53.8% en el tiempo. Con relación a factores de riesgo de cáncer mamario, la mujeres en el grupo de solo estrógenos tuvieron más partos tempranos, ooforectomía bilateral, y más duración previa de terapia hormonal. Los factores de riesgo en los dos brazos fueron iguales; es posible que entre más temprano y mayor el uso de terapia hormonal, antes de la participación en el estudio se identifiquen las mujeres con tumores preexistentes quienes fueron excluidas de la participación, dando como resultado la baja incidencia de cáncer mamario en el grupo de tratamiento.

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