Efecto de los estrógenos con y sin progestágenos en la incontinencia urinaria

Actualidad Inmediata

Susan L. Hendrix, Barbara B. Cochrane, Ingrid E. Nygaard, Victoria L.
Handa, Vanessa M. Barnabei, Cheryl Iglesia, Aaron Aragaki, Michelle J.
Naughton, Robert B. Wallace, S. Gene Mcneeley

JAMA, 2005; 293: 935-948
(Comentarios de este artículo en pág. 170)
* Traducido del inglés: Gustavo Gómez Tabares
La Terapia Hormonal Menopáusica

(THM) consistente en estrógenos orales más progestinas o estrógenos solos han sido usados por bastante tiempo para tratar las mujeres posmenopáusicas, y recientemente han sido acreditados muchos beneficios más allá del alivio sintomático de los fogajes, sudores nocturnos y sequedad vaginal. Uno de los beneficios propuestos de la THM fue el de mejorar lossíntomas de incontinencia urinaria (IU). Los mecanismos biológicos para apoyar esta ventaja están basados en la detección de receptores de estrógenos en varios tejidos genitourinarios, como también en las observaciones de estudios y reportes anecdóticos ^1-5.

Una reciente revisión de cochrane buscó los efectos del uso de estrógenos para el tratamiento de la IU y concluyó que el tratamiento consistente en estrógenos solos está asociado con la percepción de mejoría o curación comparado con el placebo, pero que se necesitaban estudios grandes⁶. Se identificaron tres estudios clinicos comparando tratamiento de estrógenos más progestinas con placebo, incluyendo el estudio grande del Heart and Estrogen/ Progestins Replacement Study (HERS)⁷. La revisión de esos resultados solo sugiere que los estrógenos más las progestinas reducían la aparente mejoría o curación. Con la publicación de los resultados del HERS, la práctica del uso de la THM para tratar la IU entró en cuestionamiento, pero la American Collage of Obstetricians and Gynecologist, en su respuesta a los resultados del Women’s Health Initiative (WHI), estableció que “para los síntomas genitourinarios asociados a la menopausia, los estrógenos y las progestinas han mostrado ser beneficiosas”⁸.

El WHI, un estudio clínico de estrógenos más progestinas (EP) y estrógenos solo (E), doble ciego y aleatorizado y controlado con placebo, se diseñó para evaluar los efectos de THM para prevenir la enfermedad cardiaca y las fracturas de cadera en las mujeres postmenopáusicas⁹.

Ambos estudios terminaron prematuramente. El de EP fue suspendido después de 5.6 años de seguimiento, porque se observó más daño que beneficio¹⁰. El estudio de estrógenos solo se suspendió después de 7.1 años porque se detectó un aumento de riesgo de ACV sin beneficio para la enfermedad cardiaca coronaria (ECC), y se obtuvo información suficiente para evaluar una relación riesgo-beneficio global del tratamiento con estrógenos solos¹¹.

El primer objetivo de este análisis fue determinar los efectos de la THM (EP o E solos) en la incidencia en un año de la severidad de síntomas de estrés, urgencia, e IU mezclada en mujeres postmenopáusicas sanas.

Métodos

Población de Estudio

El estudio hormonal WHI reclutó 27 347 mujeres postmenopáusicas desde 1993 hasta 1998 en 40 centros clínicos de EE UU basados en el estado de histerectomía: 16 608 en el estudio de EP, que no han tenido unahisterectomía; 10 739 en el estudio de solo estrógenos, quienes han tenido una histerectomía previa.

El WHI uso métodos para asegurar una distribución de edad y un empoderamiento adecuado para probar la hipótesis primaria, y para avaluar los objetivos intermedios de enfermedad y efecto del tratamiento y para asegurar una representación racial/étnica adecuada¹².

Brevemente, las mujeres fueron reclutadas primariamente por correo masivo y otros medios de anuncios y fueron elegibles si estaban entre 50 y 79 años al entrar, eran postmenopáusicas y residían en el área del estudio por 3 años. Las mujeres fueron excluidas por razones de competencia de riesgo, seguridad y adherencia o retención.

Las razones para exclusión incluyeron cáncer de mama, otros cánceres invasivos en los últimos 10 años, tromboembolismo, hipertrigliceridemia, si tenían una condición de salud que pudiera terminar en muerte en 3 años o que no quería o podía ser randomizada a placebo.

El uso de terapia hormonal de base necesitó un lavado de medicación de tres meses antes del reclutamiento, y las mujeres fueron excluidas si experimentaban síntomas menopáusicos severos al final del período de lavado.

Todas las participantes debieron completar un período de cuatro semanas de placebo con una adherencia del 80% o mayor. De base las mujeres completaron un cuestionario de tamizaje y reclutamiento por entrevista y por ellas mismas, se hizo un examen físico y recolección de muestras de sangre. El estudio fue revisado y aprobado por el comité de revisión de sujetos humanos en cada institución participante y todas las participantes dieron su consentimiento escrito.

Tabletas de Estudio

A las mujeres randomizadas en el estudio hormonal WHI se les pidió que se tomaran una tableta diaria con placebo o medicación activa: participantes de solo estrógenos: 0.625 mg. de EEC (Premarin, Wyeth Ayerst, St Davis, Pa); participantes EP, 0.625 mg. de EEC más 2.5 mg. de acetato de medroxiprogesterona, AMP.

La aleatorización se realizó usando una distribución de la base de datos distribuida por el Centro de Coordinación Central a los centros locales; las participantes fueron aleatorizadas a tratamiento activo o a placebo en cada estudio en una relación 1:1. Las botellas de las píldoras del estudio tenían un código de barras único y una selección computarizada para lograr la distribución doble ciego.

Las píldoras del estudio se descontinuaron sin el conocimiento del grupo de los clínicos ni de las participantes, si se detectaba cáncer de mama, patología endometrial (hiperplasia que no responde al tratamiento, atípica o cáncer), trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar, melanoma maligno, meningioma o niveles de triglicéridos mayores de 100 mg/ dL (11.3 mmol/L). Las píldoras del estudio también se suspendieron si otro estudio diferente de estrógenos-progestinas se iniciaba.

Mediciones Basales y seguimiento

Los cuestionarios basales averiguaban información comprensiva de los participantes como la edad, educación, ocupación, enfermedades crónicas, tiempo de menopausia, paridad, historia de lactancia, duración del uso de hormonas, status de histerectomía, constipación, uso e historia de cigarrillo y actividad física (episodios por semana). A las participantes se les pidió que categorizaran sus grupo racial o étnico escogiendo entre lo siguiente: Indio americano / nativo de Alaska, Asiático / Islas del Pacífico, negro / afroamericano, hispano, latino, blanco u otro.

El consumo de alcohol y otra ingesta se desestimó de un cuestionario de 120 alimentos¹³. Preguntas detalladas de IU se basaron en similares puntos usados y validados en estudios epidemiológicos previos¹⁴ e incluían una forma de autoevaluación de comportamiento y calidad de vida (disponible en ). Las participantes que respondieron sí a la pregunta: “¿ha Ud. goteado una pequeña cantidad de orina involuntariamente y no ha podido controlarla?” se categorizaron como teniendo IU prevalente. Aquellas que contestaron la pregunta “¿cuándo a Ud. se le sale usualmente la orina?”: solo “cuando toso, río, me sueno, levanto algo o me paro y hago ejercicio”, se consideran con síntomas de IU de estrés y aquellas que contestaron con solo: “cuando siento la necesidad de orinar y no alcanzo a llegar lo suficientemente rápido al baño”, de tener IU de urgencia. De aquellas que marcaron ambas respuestas se consideró que tenían una IU mixta. Cuando las participantes respondieron solamente “cuando estoy durmiendo”, se consideró que tenían IU nocturna.

Las mujeres fueron consideradas continentes si respondieron “ nunca durante el año pasado” o “ no goteo orina”. Antes de la terapia médica o quirúrgica, para IU no se preguntaron preguntaron detalles sobre la ruta de parto (vaginal o cesárea) o complicaciones relacionadas con el nacimiento.

Las preguntas basales sobre incontinencia urinaria se repitieron al año en todas las participantes y a los 3 años en una submuestra consistente en el 8.6% de las participantes. La submuestra se seleccionó para medir los efectos intermedios de las intervenciones (incluyendo marcadores sanguíneos) mientras, se mantuvieron los costos y gravámenes clínicos al mínimo. Caracterizamos como IU incidente, el cambio sobre la línea de base en un año.

También reportamos el efecto a tres años de las submuestras de las participantes.

A las participantes del WHI se les pidió traer todas las medicaciones por prescripciones y no prescripciones actuales en su primera visita de tamizaje. Los entrevistadores clínicos entraron los nombres de cada medicamento delos contenedores de medicina en la base de datos del WHI, el cual le asignó códigos a la droga usando el software Medi-Span¹³.Las mujeres reportaron la duración de uso de cada medicamento. La información sobre la dosis no se tomó. Se registró el uso actual de diuréticos, medicación anticolinérgica, bloqueadores y agonistas. El uso actual y anterior de THM (terapia hormonomenopáusica) se averiguó por medio de una entrevista detallada, al inicio, que se preguntó a las mujeres acerca del tipo, ruta de administración, número de píldoras por día, edad cuando comenzaron a usarse, y duración durante la cual fue tomada para cada preparación hormonal.

El peso se midió con una exactitud de 0.1 Kg., en una balanza de cruz, con las participantes vestidas y sin zapatos. La talla se midió con una exactitud de 0.1 cm usando una escala montada en la pared. El índice de masa corporal, IMC, se calculó como peso en kilogramos dividido por la talla en metros cuadrados. Todas las mujeres tuvieron examen pélvico estandarizado. Las participantes en el estudio de E+P tuvieron una aspiración endometrial o una ecografía uterina antes de la aleatorización. Análisis Estadístico

La incidencia de empeoramiento de los síntomas de IU de estrés, urgencia y mixta se reportó al inicio y al año. Las mujeres estratificadas por IU de base se analizaron en los grupos de tratamiento en los cuales ellas originariamente se randomizaron, de acuerdo al intento que efectuó al principio del tratamiento. Las participantes con datos de IU ausentes y base o al año, fueron excluidas del análisis. Los análisis se realizaron usando el sofware SAS (versión 9.0, SAS Institute Inc, Cary, NC).

Los modelos de regresión logística se construyeron con el estatus de la IU (IU a 1 año,1= estrés, urgencia, o mixta; 0= continente a 1 año) para determinar el riesgo global de ésta entre las mujeres asintomáticas. Modelos de regresión logística similares se construyeron para examinar el riesgo del desarrollo de un tipo particular de IU a un año, en oposición a permanecer continente.

Para examinar si los EEC-AMP o los EEC solos tenían unos efectos sustanciales sobre la IU para subgrupos particulares de mujeres, se construyeron una serie de modelos de regresión logística. Para cada modelo incluimos la randomizada asignada, las características basales y los correspondientes términos de interacción.

El tracto urinario más bajo comparte el origen embriológico: el tracto genital, el seno urogenital, los receptores de estrógenos y progesterona están presentes en el epitelio vaginal, la uretra, y el trígono vesical ^1-4. La pérdida de estrógenos después de la menopausia causa atrofia a través del tracto genital, lo cual puede llevar a prurito, ardor, sequedad y dispareunia. Síntomas coexistentes incluyen frecuencia urinaria, urgencia, IU e infecciones recurrentes del tracto urinario, que se piensa que están relacionadas con la atrofia del tracto urinario. Debido a que la THM tiene un efecto benéfico sobre la mucosa, en particular en la mayoría de los síntomas de vaginitis atrófica²⁶ , los clínicos sugieren que la THM podría mejorar la IU. Estudios epidemiológicos han reportado tasas de IU más altas en mujeres de edad mediana, y se postuló que la deficiencia de estrógenos estaba asociada con ambos, menopausia e IU5. Sin embargo, en un estudio grande, cruzado, de Fracturas Osteoporóticas el uso de estrógenos se asoció a casi dos veces de aumento en el riesgo de IU diaria , después de ajustarla por varios factores¹⁴. Estos hallazgos, reportados en 1996, tuvieron poco impacto en recomendaciones subsecuentes de tratamiento, y los estrógenos continuaron viéndose como un tratamiento viable para la IU ^27-29.

Análisis anteriores de series de caso no controlados sugerían un efecto benéfico de los estrógenos, en varias formas, sobre los síntomas del tracto urinario y los hallazgos urodinámicos. Sin embargo, los estudios clínicos de los efectos de la terapia de estrógenos sobre la IU tenían resultados mixtos. La mayoría fueron pequeños, de corta duración, y la mayoría no mostraba mejoría en los síntomas como el número de episodios de incontinencia por semana^30-34. En algunos de esos estudios, varias combinaciones de agentes farmacológicos junto con estrógenos se usaron para tratar la IU, y el beneficio puede ser atribuido a la combinación de la terapia, no simplemente solo a los estrógenos ³⁵.

En uno de los pocos estudios randomizados que midieron el impacto de la terapia hormonal combinada en IU como objetivo primario, 83 mujeres recibieron 3 meses de terapia hormonal cíclica: no se observa diferencia clínica en las variables de calidad de vida entre el grupo tratado y el no tratado. En los datos del estudio clínico aleatorizado más grande del WHI, se obtuvieron medidas de IU y frecuencia de mujeres con enfermedad cardiaca⁷. En 525 mujeres, quienes reportaron IU al menos semanalmente, el uso de terapia combinada EP aumentó la severidad y frecuencia de IU de estrés y de urgencia.

Un meta-análisis de 28 estudios de varias preparaciones hormonales con un total de 2.926 mujeres (los tamaños de las muestras variaron de 16 a 1.525 mujeres) midió los efectos del tratamiento estrogénico en la IU⁶. En los 15 estudios que compararon un total de 374 mujeres randomizadas a estrógenos y 344 a placebo, la curación subjetiva y las tasas de mejoría fueron mayores en las mujeres que recibían estrógenos para IU de urgencia (35/61 vs 16/58) en placebo e IU de estrés (6/107 vs. 29/109). En contraste, basados principalmente en los resultados del HERS, los autores concluyeron que los estrógenos más las progestinas estaban asociados con reducción de la curación subjetiva o mejoramiento de la IU. Como el HERS, nosotros encontramos que los estrógenos más las progestinas aumentan el riesgo de IU. Sin embargo, nuestros resultados encontraron aumento similar del riesgo en mujeres que estaban tomando estrógenos solos.

A la luz de la aseveración biológica de que la THM mejoraría la IU, es importante considerar los avances recientes en investigación en ciencias básicas para entender los mecanismos por los cuales el tratamiento hormonal puede empeorar esta condición.

Aunque las ciencias básicas en esta área son limitadas un reciente estudio clínico, controlado con placebo y randomizado de estrógenos solos, da luz en este aspecto. Mujeres que recibieron 2 mg. de valerato de estradiol oral por 6 meses mostraron una disminución significativa en el colágeno total periuretral³⁷.

El cierre uretral es independiente de la acción integrada de la pared vaginal suburetral, los ligamentos pubouretrales, los músculos pucococcigeos, y el tejido conectivo parauretral. Para todas esas estructuras el tejido conectivo es un elemento crucial. Consecuentemente, el daño en el tejido conectivo que conecta esas estructuras entre si y con la uretra puede causar un cierre inefectivo de la uretra, quedando así determinado el estado de la IU. Una investigación posterior que evalúe los efectos de los estrógenos solos comparados con los estrógenos más progestágenos sobre varios mecanismos biológicos, tales como metabolismo del colágeno, nos puede dar datos adicionales sobre el mecanismo de acción de esas preparaciones sobre la IU.

Nosotros estudiamos solo los EEC a dosis de 0.625 mg/día o EEC más AMP a dosis de 0.625 mg/día y 2.5 mg/día respectivamente. Por lo tanto, nuestra posibilidad de generalizar esos hallazgos a mujeres que estén tomando otras preparaciones es limitada. No podemos medir el impacto de la cirugía de IU en los cambios de tratamiento en el tiempo debido a que no colectamos esos datos. Los análisis de pequeños subgrupos para algunas categorías (P. ej. mujeres entre 50-54 años) pueden ser estimados inestables y por lo tanto no se realizaron. Se necesitaría una investigación posterior acerca de los efectos de los diferentes tipos de estrógenos sobre los cambos fisiopatológicos asociados con IU.

En conclusión, estos resultados de un estudio clínico grande, doble ciego y randomizado, realizado en múltiples centros con un diversidad étnica de mujeres postmenopáusicas, indican que la THM no confiere protección contra ningún tipo de IU. Por el contrario, ambos, EEC y EEC+AMP, aumentan el riesgo de inicio de IU entre mujeres continentes y agravan las características de IU entre las mujeres sintomáticas. Nuevas consideraciones acerca del uso de terapia hormonal de cualquier duración por las mujeres posmenopáusicas, deben incorporarse a los hallazgos actuales en los riesgos y beneficios establecidos de esos agentes.

Contribución de los Autores

•  Dr. Hendrix tuvo acceso libre a todos los datos del estudio y tomó la responsabilidad de la integridad de los datos y la exactitud del análisis.
•  Concepto y diseño del Estudio: Hendrix, Nygaard, Naughton, Wallace. Adquisición de los datos: Hendrix, Wallace, McNeeley.
•  Análisis e interpretación de los datos: Hendrix, Cochrane, Nygaard, Handa, Barnabei, Iglesia, Aragaki, Naughton, Wallace.
•  Diseño del manuscrito: Hendrix, Cochrane, Nygaard, Barnabei, Iglesia, Aragaki, Wallace.
•  Revisión crítica de la importancia intelectual del contenido del manuscrito: Hendrix, Cochrane, Nygaard, Handa, Barnabei, Iglesia, Aragaki, Naughton, Wallace, McNeeley.
•  Análisis Estadístico: Nygaard, Aragaki.
•  Obtención de fondos: Hendrix, Wallace.
•  Administrative, technical, or material support: Hendrix, Cochrane, Naughton, McNeeley.
•  Supervision del estudio: Hendrix, Barnabei.

Declaración de Interés: Dr Hendrix ha recibido fondos para investigación de Lilly. Ninguno de los otros autores hacen declaración de intereses.

Fondos/financiación: The National Heart, Lung, and Blood Institute funds the Women’s Health Initiative program. Wyeth-Ayerst proveyó las píldoras del estudio (activase y placebo).

Participación de los patrocinadores: The National Heart, Lung, and Blood Institute participó en el diseño, conducción y vigilancia del estudio y revisó este reporte. Wyeth-Ayerst proporcionó las píldoras del estudio y no tuvo relación con el diseño o conducción del estudio.

Reconocimientos: The Women’s Health Initiative (WHI) Steering Committee agradece los dedicados esfuerzos de los investigadores y directivas, la lista aparece en https:// www.whi.org. The WHI también agradece a las participantes en el programa del WHI por su extraordinario compromiso con el programa WHI. Agradecemos a Andrea LaCroix, PhD, por la evaluación crítica y revisión del manuscrito.

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