Estrógenos Equinos conjugados y función cognitiva Global en el Estudio Women‘s Health Initiative Memory (WHIMS)

Actualidad Inmediata

JAMA. Junio 2004; 291: 2959-2968

Memory Study Investigators:

Mark A. Espeland, PhD, Stephen R. Rapp, PhD, Sally A. Shumaker, PhD, Robert Brunner, PhD, JoAnn E. Manson, MD, DrPH, Barbara B. Sherwin, PhD, Judith Hsia, MD, Karen L.  Margolis, MD, MPH, Patricia E. Hogan, MS, Robert Wallace, MD, Maggie Dailey, PhD, Ruth Freeman, MD, Jennifer Hays, PhD, for the Women’s Health Initiative

Los trastornos de la memoria y el afecto relacionados con la edad se estima que suceden en una quinta a una tercera parte de los individuos más viejos y tiene importantes implicaciones y costos individuales, familiares y sociales1-2. En mujeres postmenopáusicas mayores, el impacto potencial de la disminución de los niveles de hormonas sexuales sobre la función cognitiva ha recibido particular atención por los presumibles efectos benéficos de los estrógenos sobre neurotransmisores3, neuroconectividad4-5 y neuroprotección6. Estudios observacionales han sugerido que la terapia hormonal a largo plazo puede atenuar el envejecimiento cognitivo en mujeres postmenopáusicas, aunque los resultados de estos estudios clínicos aleatorizados son inconsistentes7-12.

El Women‘s Health Initiative (WHI) incluye dos estudios aleatorizados de terapia hormonal postmenopáusica: el estudio de estrógenos equinos conjugados solos (EEC) y el de estrógenos más progestinas, con EEC más acetato de medroxiprogesterona (AMP), en mujeres con un útero intacto13. El Women‘s Health Initiative Memory Study (WHIMS) se designó como un estudio auxiliar para evaluar el efecto de los estrógenos solos o los estrógenos más progestinas sobre los resultados cognitivos en un análisis mezclado de los dos estudios14.

Nosotros reportamos previamente que los EEC más AMP aumentaron el riesgo probable de demencia y ningún beneficio en el aspecto cognitivo global15-16. En marzo1 de 2004 el estudio de estrógenos solos del WHI se suspendió debido al excesivo riesgo de ACV y a la falta de significancia en los resultados del efecto sobre la enfermedad cardiovascular17.

En este artículo evaluamos el efecto de la terapia hormonal postmenopáusica sobre el estado cognitivo global en el estudio de estrógenos solos y, consistente con el diseño original del WHIMS, las cohortes de la mezcla de estrógenos solos y estrógenos más progestinas. Un artículo anexo reporta el efecto de los estrógenos más progestinas y estrógenos solos en la incidencia de probable demencia y trastorno cognitivo leve18. Este análisis no se especificó en el protocolo original pero fue conducido para ayudar a interpretar los hallazgos con respecto a demencia.

Métodos

Participantes

El diseño del estudio, los criterios de elegibilidades y los métodos de reclutamiento del WHI estrógenos más progestinas ya han sido descritos13,19. Las mujeres que fueron invitadas a enrolarse en el WHI estrógenos solos, tenían entre 65 y 79 años de edad y no presentaban demencia, de acuerdo con lo establecido en el protocolo del WHIMS14. Las participantes firmaron un consentimiento informado.

Treinta y nueve de 40 centros clínicos del WHI participaron en el WHIMS. Se suspendió prematuramente del estudio principal en un centro y 47 mujeres de este centro se excluyeron.

El National Institute of Health (NIH) y un comité de revisión institucional aprobó los protocolos y los consentimientos del WHI y del WHIMS.

De las 3.200 mujeres del estudio WHI estrógenos solos que se usaron para la participación en el WHIMS, 2 497 (92.1%) consintieron enrolarse. Para analizar los cambios en los puntajes cognitivos, incluimos solamente participantes con un puntaje válido post línea de base del Modified Mini-Mental State Examination (3MSE). Excluimos los pocos casos de mujeres que fueron reclutadas seis meses o más después de la iniciación o de la asignación de la terapia en el WHI, porque los efectos del tratamiento podrían estar actuando ya en ese momento. Estas exclusiones también fueron aplicadas al análisis real de los datos del estudio de estrógenos más progestinas, en nuestro estudio previo16.

Medidas de los Objetivos Principales

El principal objetivo medido fue la función cognitiva global, que fue determinada anualmente con el 3MSE20. Los puntajes pueden variar de 0 a 100, reflejando el puntaje más alto la mejor función cognitiva. Los puntos del test miden la orientación temporal y espacial, la respuesta mediata e inmediata, la función ejecutiva (inversión mental, comando de 3-estado), designación, fluencia verbal, razonamiento abstracto (similitudes), praxis (obedecer una orden, escribir una frase), escritura, y habilidades visuales constructivas (copiar). El 3MSE  ha demostrado consistencia interna moderada y realidad temporal21-22, con buena sensibilidad y especificidad para detectar trastornos cognitivos21-28. El coeficiente de base del 3MSE fue de 55.16. El 3MSE fue administrado durante una visita de tamizaje del WHI y luego anualmente por un técnico que fue entrenado y certificado en su administración y enmascarado para asignación aleatoria y reporte de síntomas. El tiempo de administración en promedio fue de 10 a 12 minutos. El 3MSE fue clasificado inmediatamente por el personal clínico y luego por escaneo óptico. Esos dos enfoques fueron comparados rutinariamente a través del estudio para identificar discrepancias en los puntajes, los cuales fueron resueltos por el personal clínico. A las mujeres con puntajes por debajo de los puntos basales de corte según los niveles de educación, se les pidió completar un examen neuropsicológico expandido y examen psiquiátrico clínico para clasificar su estado de demencia18. Estos puntos de corte tuvieron un puntaje inicial de 72 o menos para mujeres con 8 o menos años de educación y de 76 o menos para mujeres con al menos 9 años de educación. Después de 116 meses el protocolo se alteró para aumentar esos puntos de corte a 80 o menos y 88 o menos, respectivamente.

Las participantes reclutadas continuaron con su test anual de 3MSE sin importar el estado de demencia adjudicado.

Historia Médica

La información acerca de factores y medidas físicas demográficas, de salud y de comportamiento se recolectaron basalmente como se ha descrito previamente14. Estos incluyen síntomas menopáusicos (fogajes y sudores nocturnos) experimentados durante las 4 semanas previas para medir la presencia y severidad de los síntomas vasomotores (ninguno, leve, moderado, severo). La enfermedad cardiovascular previa fue definida por el informe de la paciente de infarto del miocardio (IM), ACV, angina,  angioplastia transluminal percutánea, o cirugía de puentes arteriales o injerto. El uso regular de aspirina fue preguntado y el uso de inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (estatina) fue investigado por inventario de medicación usada. La incidencia de ACV durante el ensayo se basó en los datos de las historias clínicas centrales.

Análisis Estadístico

Los cambios sobre la línea de base de los puntajes del 3MSE, a través del seguimiento, fueron comparados entre los grupos de tratamiento usando el Wald test de modelos lineales apropiados para máximo parecido, con estructura auto regresiva de primer orden para correlación longitudinal dentro de los participantes en el estudio29. La asignación del tratamiento fue incluido en el modelo como un efecto fijo para comparar la medida de la diferencia en estos cambios entre los grupos de tratamiento en el tiempo. Decidimos evaluar los cambios promedio en lugar de las tasas de cambio (que fueron la base del análisis de los estudios previos de estrógenos más progestinas), porque los cambios en los puntajes en ensayo extendido de los estrógenos solos fueron marcadamente no lineales y por lo tanto no bien descritos por tasas de cambio. Reportamos los análisis de los puntajes sin transformar porque permitían más expresiones de interpretación de cambios (y alcanzaron inferencias similares a los análisis de los puntajes transformados). Para aparear los análisis definidos por el protocolo del WHIMS para su objetivo primario de probable demencia, también mezclamos los datos de los estudios de estrógenos solos y los estrógenos más progestinas para estimar el efecto total de la terapia hormonal y medir, usando términos interactivos, si los efectos del tratamiento relativo varían entre las terapias.

Nuestro análisis principal siguió un método de intento de tratar modificado. Las mujeres fueron analizadas de acuerdo con la asignación aleatoria, sin embargo el análisis se limita a las mujeres que consintieron en el WHIMS. Ese consentimiento se consiguió en los primeros 6 meses de la aleatorización del WHI de quienes tomaron el 3MSE al menos una vez después del basal. También realizamos un análisis de aquellas mujeres que se adhirieron al tratamiento asignado (una participante no adherente se definió como aquella que suspendió la medicación del estudio, tomando el 80% de la medicación del estudio o tomando hormonas independientemente prescritas).

En otro análisis de soporte, examinamos el balance de asignación de tratamiento entre subgrupos definidos por 17 factores que se esperaba que afectaran la medidas de el estatus cognitivo (y dándosele importancia sólo a las comparaciones asociadas con un nominal p 0.01): edad, educación, etnicidad, ingreso familiar, índice de masa corporal (calculada como peso en kilogramos dividido por la talla al cuadrado en metros), estado de fumadora, ingesta de alcohol, enfermedad vascular previa, hipertensión, diabetes Mellitus, síntomas vasomotores moderados o severos, terapia hormonal previa, edad al momento de la histerectomía, uso de estatinas, uso regular de aspirina y puntajes del test 3 MSE de bas.

Nosotros describimos la consistencia de los efectos del tratamiento, a través de esos subgrupos, usando términos de interacción por inferencia. Examinamos si los cambios en los puntajes de MSE de varias magnitudes ocurrieron más frecuentemente entre mujeres asignadas a EEC y mezclamos EEC más EEC más AMP, computando si el puntaje de 3MSE de una mujer había cambiado en 2, 4, 6, 8, 10 ó 12 unidades sobre la línea de base durante el tiempo de seguimiento. Usamos regresión logística para estimar el riesgo relativo de estos cambios entre los grupos de tratamiento y ajustados los Riesgos Relativos a un riesgo relativo aproximado30. El puntaje basal de 3MSE y el tiempo de seguimiento fueron incluidos como covariables en estos análisis.

Resultados

139 participantes en el WHIMS (4.7%), excluidas del análisis debido a su reclutamiento 6 meses o más después de la aleatorización (17 asignadas a EEC y 13 asignadas a placebo) o por ausencia de datos del seguimiento (60 asignadas a EEC y 49 asignadas a placebo), fueron distribuidas igualmente entre los grupos.

Las mujeres excluidas del análisis tenían menor promedio de puntaje de 3MSE de base que las mujeres quienes fueron incluidas (DE promedio 92.73[5,80] vs. (94.68 [4,64]; [p 0,001]). Entre todas las características restantes consideradas en el análisis, las mujeres excluidas solo diferían en la alta tasa de fumadoras actuales (9.9% vs. 7.2%) y anteriores (41.4% vs. 36.6%) (p 0.001). Estas mujeres fueron incluidas en el análisis de los objetivos primarios del WHIMS18.

Aproximadamente el 45% tenían entre 65 y 69 años y dos terceras partes tenían alguna educación posterior a la secundaria. La mayoría de las mujeres (62%) tenían puntajes de 3MSE de 95 o más, el 9.6% de los puntajes de 3MSE estaban en o por debajo de los puntos de corte preestablecidos en el WHIMS . El tiempo promedio entre el primer y el último examen de 3MSE fue de 5,4 años (rango 0.9-7.6) y fue similar en ambos grupos (p 0.86). Las mujeres participaron en 1 (4.0%), 2 (4.2%), 3 (5.3%), 4 (7.2%), 5 (23.5%), 6 (42.7%), 7(12.9%) u 8 (0.2%) exámenes de seguimiento.

En total, las mujeres asignadas a EEC o placebo tenían distribuciones comparables en características demográficas, socioeconómicas y clínicas. La única diferencia estadísticamente significativa fue el uso regular de aspirina al inicio, el cual fue ligeramente más común en las mujeres asignadas al placebo (31.1% vs. 27.5%; p 0.04).

El análisis de la mezcla del estudio de estrógenos con progestinas, el cual excluyó 14 mujeres asignadas a EEC más AMP y 23 asignadas a placebo quienes consintieron participar en el WHIMS seis meses después de la asignación de tratamiento del WHI, involucró 4.344 mujeres, 2.131 asignadas a EEC más AMP y 2.213 asignadas a placebo, quienes fueron seguidas por un promedio de 4.2 años (rango 0.9-6.4). Las características basales del ensayo de estrógenos más progestinas fueron descritas previamente16. Como se describió en el estudio de estrógenos solos, además de haber tenido histerectomía previa, hubo tendencia a ser relativamente menos educadas y más propensas a ser de una minoría étnica. Comparado con el estudio estrógenos más progestinas, las mujeres en el estudio de estrógenos solos reportaron menores ingresos familiares, pesaban más, tenían más ECV, hipertensión, diabetes mellitus, y síntomas vasomotores; y reportaron mayor uso de terapia hormonal en el pasado y por períodos de tiempo más largos. El promedio de puntaje de base de 3MSE fue de 94.68% (4.64) y 95.69 (4-04%), respectivamente, para los ensayos de estrógenos solos y estrógenos más progestinas (p 0.001). Esta diferencia permanece estadísticamente significativa después de ajustar los factores mencionados anteriormente, excluyendo la histerectomía.

El promedio total de los puntajes de 3MSE entre los estudios fue de 95.2 (4.3%).

La adherencia a la medicación del estudio en el ensayo de estrógenos solos fue mayor que entre las mujeres asignadas al grupo placebo.

La tasa acumulativa de abandono para el estudio de EEC y placebo fue de 10.9% vs.8.0% (año 1), 20.5% vs. 17.3% (año 2), 27.9% vs. 24.4% (año3), 34.7% vs. 31.8% (año 4), 42.3% vs. 38.8% (año 5), 49.5% vs. 46.3% (año 6), y 59.4% vs. 54.2% (año 7), respectivamente.

Durante el seguimiento, algunas mujeres (85% en el grupo de EEC y 11% en el grupo placebo por 6 años) iniciaron la terapia hormonal a través de su médico. El puntaje de 3MSE basal se relacionó inversamente con noadherencia subsecuente (p 0.001), basado en la regresión logística.

Una tendencia similar ya había sido reportada para el estudio estrógenos más progestinas16. Cuando los datos fueron censados a la primera presentación de cualquier caso de noadherencia, las diferencias promedio entre los grupos de tratamiento fueron ligeramente menor (0.25, 0.14) para el estudio de estrógenos solos (p 0.07) y 0.14 (0.10) para el estudio estrógenos progestinas (p 0.17), y 0.19 (0.08) total (p 0.02). De nuevo, las diferencias entre los grupos no fueron estadísticamente significativas (p 0.51).

Basalmente, 24 (1.7%) y 21 (0.99%) mujeres en los grupos activos, y 29 (2.0%) y 42 (1.9%) mujeres en el grupo placebo, de los estudios de estrógenos solos y estrógenos más progestinas, respectivamente, reportaron historia de ACV. Durante el seguimiento, 33  (2.4%), 37 (1.7%), 39 (2.8%), y 32 (1.4%) mujeres, respectivamente, tuvieron ACV. En el análisis limitado a mujeres sin historia de ACV y con seguimiento censado después de un ACV en estudio, las diferencias promedio en puntajes del 3MSE entre los grupos de tratamiento fueron 0.32 (0.14) para el ensayo de estrógenos solos (p 0.02) y 0.18 (0.10) para el ensayo estrógenos más progestinas (p 0,055), y 0.24 (0.08) para los dos ensayos mezclados (p 0.002). Durante el seguimiento, 88 mujeres (6.5%) y 82 mujeres (3.9%) en los grupos activos, y 62 mujeres (4.5%) y 61 mujeres (2.8%) de los grupos placebo del estudio estrógenos solos y estrógenos más progestinas, respectivamente, fueron clasificadas con posible demencia o trastorno cognitivo leve. Las diferencias fueron moderadas cuando el seguimiento fue censado  al primer 3MSE que lidera esa clasificación: promedio de 0.14 (0.11) para estrógenos solos (p 0.22), 0.09 (0.08) para estrógenos más progestinas (p 0.30) y 0.11 (0.07) para el total (p 0.71).

La mayor disminución en los puntajes de 3MSE sobre la línea basal ocurre más frecuentemente entre mujeres asignadas a tratamiento activo.

En el estudio de estrógenos solos y estrógenos más progestinas, y en el total de ambos, la terapia hormonal tiene un relativo mayor efecto adverso para mujeres cuyos puntajes basales de 3MSE fueron los más bajos (todos p 0.01). Ningún otro factor que influyó marcadamente en los efectos del tratamiento de EEC o la terapia hormonal combinada.

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