Efecto de los Estrógenos más Progestinas en la calidad de vida

Actualidad Inmediata

New Engl J Med. 2003; 348 no. 19

Jennifer Hays, Ph.D., Judith K. Ockene, Ph.D., Robert L. Brunner, Ph.D., Jane M. Kotchen, M.D., M.P.H., JoAnn E. Manson, M.D., Dr.P.H., Ruth E. Patterson, Ph.D., R.D., Aaron K.

Aragaki, M.S., Sally A. Shumaker, Ph.D., Robert G. Brzyski, M.D., Ph.D., Andrea Z. LaCroix, M.P.H., Ph.D., Iris A. Granek, M.D., and Barbara G. Valanis, M.D., for the Women’s Health Initiative Investigators

Los reciente hallazgos de varios estudios aleatorizados a gran escala han demostrado que la protección contra la enfermedad cardiovascular no es una indicación para el uso de estrógenos más progestinas en las mujeres postmenopáusicas1-3.

El Women‘s Health Initiative, WHI, encontró que en las mujeres que toman estrógenos (estrógenos equinos conjugados) más progestinas (acetato de medroxiprogesterona) se incrementó el riesgo de infarto del miocardio, ACV, y tromboembolismo venoso y cáncer de mama, comparado con las mujeres que toman placebo. A pesar de la disminución del riesgo de fracturas osteoporóticas y cáncer colorectal, hubo una relación riesgo-beneficio global desfavorable en el grupo de tratamiento hormonal, y el seguimiento del estudio planeado para 8.5 años se interrumpió a los 5.2 años. El brazo de estrógenos solos se programó continuarlo hasta marzo del 2005 (que fue terminado prematuramente en febrero del 2004. N. del E.).

Estos hallazgos han generado revisiones en las guías para la terapia hormonal que limitan el uso de estrógenos más progestinas a alivio a corto plazo de los síntomas menopáusicos o síntomas urogenitales o para la prevención de osteoporosis después de consideración cuidadosa de alternativas.

Hay evidencia de que el tratamiento con estrógenos más progestinas produce alivio de los síntomas vasomotores7-8 y las mujeres informan que la calidad de vida es una consideración para su decisión del uso de hormonas9-10.

Sin embargo, los resultados de unos pocos ensayos aleatorizados que han examinado los efectos del reemplazo hormonal en la calidad de vida relacionada con la salud han sido inconsistentes, particularmente cuando las hormonas son prescritas específicamente para la prevención de la enfermedad y no para el alivio de los síntomas1-12.

Estudios aleatorizados han encontrado un sustancial efecto placebo, en los que un 25% de mujeres del grupo, placebo reportan mejoría de la calidad de vida relacionada con la salud12. También se ha reportado que el uso de hormonas afecta la depresión13, la función sexual14 y la función cognitiva15.

De nuevo, los hallazgos son inconsistentes, dependiendo del diseño del estudio, la población y el tipo de test utilizados17.

El concepto de una mínima diferencia, clínicamente significativa, definida como “el menor tamaño del efecto que podría llevar a recomendar la terapia a sus pacientes”18, puede aplicarse en la interpretación de los resultados de la calidad de vida relacionada con la salud, en un estudio grande aleatorizado.

El estudio WHI de estrógenos más progestinas, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que involucró 16.608 mujeres postmenopáusicas, nos da un excelente oportunidad de medir las relaciones entre el uso de estrógenos más progestinas y la calidad de vida relacionada con la salud y otras medidas sicosociales en mujeres postmenopáusicas.

Los criterios de elegibilidad, procedimiento de reclutamiento, y los principales objetivos del estudio han sido publicados anteriormente3,19,20.

Brevemente, mujeres entre 50 y 79 años de edad con un útero intacto fueron potencialmente elegibles para este componente del estudio.

Se excluyeron las mujeres cuyo último período menstrual fue antes de 6 meses de haber sido reclutadas en el estudio (menos de 12 meses para mujeres entre 50 y 54 años de edad) o si ellas tenían una condición médica asociada con una expectativa de vida inferior a tres años, historia de cáncer de mama o melanoma, u otros cánceres en los pasados 10 años (excepto cánceres de piel diferentes al melanoma), bajo recuento de hematocrito o recuento de plaquetas, o condiciones que podrían interferir con una aceptable adherencia al régimen asignado y retención del estudio (p. ej. alcoholismo o demencia). A las potenciales participantes que estaban utilizando hormonas postmenopáusicas en la visita inicial de tamizaje se les programó un período de lavado de tres meses antes de la colección de datos, tamizaje y reclutamiento. Las mujeres que reportaron síntomas menopáusicos moderados o severos durante el período de lavado fueron desalentadas de participar en el estudio pero no fueron excluidas.

Las mujeres fueron vistas en la clínica en tres visitas de tamizaje, en un período de varios meses, en los cuales el consentimiento informado y los cuestionarios se completaron. Se tomaron muestras de sangre después de 12 horas de ayuno, se tomaron medidas físicas estandarizadas, y se realizaron exámenes pélvicos y de senos. Se les indicó tomar píldoras de placebo inicial, por al menos 4 semanas durante el proceso de tamizaje, de tal manera que la adherencia con la toma de las tabletas se pudiera examinar. En la aleatorización, las mujeres se asignaron a tomar o una combinación de estrógenos y progestinas (0.625 mg EEC más 2.5 mg/día de acetato de medroxiprogesterona [Prempo de Wyeth] o píldora de placebo.

Tanto las mujeres como los miembros de la clínica desconocían las asignaciones a los grupos de estudio. Las mujeres visitaron la clínica a los 6 y 12 meses después de la aleatorización y luego una vez cada año. Los puntos de los cuestionarios basales se repitieron en la primera visita anual en todas las participantes, y para el subgrupo de 1.511 mujeres a la tercer visita anual. El protocolo y todas las formas de consentimiento fueron aprobados por el National Institute of Health y los comités institucionales de las entidades participantes.

Medida de la variable relacionada con la calidad de vida

Calidad de vida y estatus funcional

La calidad de vida y el estatus funcional se midió con el uso del RAND 36-temas Health Survey (RAND-36)21-22.

El RAND-36 contiene 8 subescalas que incluyen salud general (5 temas), funcionamiento físico (10 temas), limitaciones cotidianas relacionadas con la actividad debidas a problemas físicos de salud (4 temas), dolor corporal (2 temas), energía y fatiga (vitalidad, 4 temas), limitaciones cotidianas relacionadas con actividad debidas a problemas mentales o emocionales (3 temas), funcionamiento social (2 temas) y salud emocional o mental (5 te272 mas). Los puntajes en cada una de las 8 subescalas estaban entre 0 y 100, siendo los puntajes más altos indicadores de una mejor salud o función.

Además, usamos una sola pregunta de transición de salud del RAND-36, pidiéndole a la mujer que compare su salud general actual con su salud general un año antes.

Aunque el RAND-36 contiene los mismos puntos que el Medical Outcomes Study36-items Short Form General Health Survey (SF- 36)21, usa un algoritmo de puntajes ligeramente diferente para 2 de las 8 subescalas.

Puntaje de Depresión

Los síntomas depresivos se midieron de acuerdo con la escala de 8 puntos desarrollada por Burmam y sus colegas23. Esta escala se desarrollo para desórdenes depresivos (depresión mayor y distimia) y está compuesta de 6 puntos de la escala de depresión del Center for Epidemiological Studies (CES-D)24 y 2 temas o puntos del National Institute of Mental Health Diagnostic Interview Schedule25. Los puntajes estaban entre –8.2 (mejor) y 4.0 (peor).

Trastornos del Sueño

La calidad del sueño se midió por los 5 temas o puntos de la escala de insomnio del WHI26 los cuales se desarrollaron y validaron para su uso en el WHI. Los puntos en este instrumento se refieren al sueño durante “las últimas 4 semanas”. Cuatro puntos midieron los problemas con la iniciación y el mantenimiento del sueño sobre una escala de respuesta de 5 puntos (no, no en las pasadas 4 semanas; sí, menos que una vez a la semana; 1-2 veces a la semana; 3 ó 4 veces a la semana; o 5 o más veces a la semana), y el quinto tema midió la calidad del sueño, también usando una escala de 5 puntos (muy inquieto o profundo, inquieto o profundo, calidad promedio, inquieto, muy inquieto). La escala fue entre 0 (peor) y 20 (mejor).

Función Sexual

La función sexual se midió con un solo tema o punto cuya respuesta se midió en una escala de 4 puntos (muy insatisfecho, un poco insatisfecho, algo satisfecho, o muy satisfecho). Los puntajes estuvieron entre 1 (peor) y 4 (mejor).

Función Cognitiva

La función cognitiva se midió en las participantes de 65 años de edad o mayores por el Mini Mental State Examination modificado27, una escala usada en el Cardiovascular Health Study28. Este examen consta de 15 partes que contienen 46 temas medibles. Las funciones probadas incluyeron orientación en tiempo, lugar y persona; memoria a corto plazo, lectura, escritura, fluidez verbal, praxis y habilidades grafomotoras. El puntaje total estuvo entre 0 (peor funcionamiento) y 100 (mejor funcionamiento).

Síntomas Menopáusicos

Una lista de síntomas usada en investigaciones previas se modificó para medir los síntomas asociados con la menopausia, el envejecimiento y el uso de hormonas. Cinco temas de esta lista, cada uno de 4 categorías de respuesta (ninguno, leve, moderado, severo), se sumaron para crear un puntaje de síntomas menopáusicos.

Dos temas midieron la severidad de los síntomas vasomotores (fogajes y sudores nocturnos) y 3 midieron los síntomas emocionales y mentales (estado de ánimo, ritmo, olvido y dificultad para concentrarse). El puntaje total osciló entre 0 (mejor) y 15 (peor).

Análisis Estadístico

Todos los análisis primarios se enfocaron en los cambios en la calidad de vida relacionada con la salud de la línea de base al primer año en relación con el grupo de estudio asignado. Para cada medida de calidad de vida relacionada con la salud creamos un modelo lineal para medir si los estrógenos más progestinas del tratamiento tenían un efecto significativo sobre los cambios en el estilo de vida. La significancia estadística de esos 13 efectos de tratamiento se juzgó de acuerdo al valor alfa de Bonferroni corregido (0.05/13, o aproximadamente 0.004). Para examinar si había un efecto significativo estadísticamente de los estrógenos más progestinas, moderado sobre las variables de la línea de base, construimos una serie de módulos lineales. Cada par de variable basal y la correspondiente interacción entre esa variable y un grupo de estudio asignado se agregó una cada vez, seguida por un test de interacción, con un grado de libertad. Las características basales incluyeron edad, índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por la talla al cuadrado en metros), síntomas vasomotores de moderados a severos, trastornos del sueño, uso previo de hormonas, e historia de enfermedad cardiovascular.

Para propósitos exploratorios, la moderación de los efectos de estrógenos más progestinas, se investigó para efectos principales no significativos. Para evitar descartar resultados conservadores, el test de significancia de los dos grupos de términos de interacción esos resultados de efectos significativos y los relacionados con efectos no significativos usaron ajustes de Bonferroni separados. Realizamos análisis similares incluyendo mujeres con datos disponibles al año tres (un subgrupo seleccionado al azar que representa el 8.6% de la población total, en los cuales los miembros de los grupos minoritarios fueron muy pocos) e incluyendo un subgrupo de mujeres que tenían de 50 a 59 años de edad. Un análisis post hoc se realizó incluyendo mujeres de 50 a 54 años de edad, quienes reportaron sudoración nocturna de moderada a severa o fogajes de base. Todos los análisis fueron basados en el principio y se realizaron con el uso del programa SAS, versión 8.0229 intención de tratar.

Para medir la significancia clínica de estos hallazgos, determinamos el tamaño del efecto y el menor incremento de cambio. El tamaño del efecto se definió como d = M estrógenos más progestinas – M placebo, S placebo. Donde M es el promedio de la diferencia en una medida de calidad de vida, y S la desviación estándar de la diferencia30. Los efectos de las medidas de 0.20 a 0.49 son generalmente miradas como pequeñas, 0.50 a 0.79 como medianas y más de 0.80 como grandes31. El más pequeño aumento en los cambios es el beneficio o daño más pequeño en una persona individual, medido por un instrumento particular.

Por ejemplo, en la escala de limitaciones físicas de RAND-36, los posibles puntajes fueron 0, 25, 50, 75 y 100, dando un pequeño aumento de cambio de 25. El más pequeño incremento de cambio sirve como referencia para el uso en la transferencia del efecto del tratamiento en un grupo del cambio que ocurre en una persona individual.

Participantes del Estudio

Un total de 8.506 mujeres se aleatorizaron y se asignaron a un grupo de estrógenos más progestinas, y 8.102 al grupo placebo. El diseño inicial del WHI permitió que mujeres con útero fueran aleatoriamente asignadas a estrógenos solos, estrógenos más progestinas o placebo.

La liberación de los datos del estudio Postmenopausal Estrogens/Progestin Intervention (PEPI)32 mostró que los estrógenos solos aumentan el desarrollo de hiperplasia endometrial, urgiendo a los investigadores del WHI a revisar este protocolo; la aleatorización de las mujeres con útero entonces se limitó a estrógenos más progestinas y a placebo. Las 331 mujeres aleatorizadas asignadas a estrógenos solos antes de ese cambio en el protocolo,  fueron asignadas de una manera ciega y reasignadas a estrógenos más progestinas resultando una inclusión de 8.506 mujeres en el grupo de estrógenos progestinas y 8.102 en el grupo placebo3.

No hubo diferencia significativa entre estos grupos al inicio. La edad promedio fue de 63.2 años; 84% de las mujeres eran blancas, 35% tenían educación superior, 26% habían usado alguna hormona previamente, y 12% tenían síntomas vasomotores menopáusicos de base de moderados a severos. Los puntajes del RAND-36 fueron similares a los puntajes observados en otras poblaciones sanas33.

Este análisis se enfocó en los cambios en la medida de la calidad de vida relacionada con la salud durante el primer año en que las mujeres tomaron la droga del estudio. Al año 1 el estatus vital se conoció en el 99.9% de las participantes, incluyendo 0.2% quienes murieron y 0.1% quienes se perdieron al seguimiento.

Durante el primer año, el 9.7% de las mujeres en el grupo de estrógenos más progestinas y 6.6% de mujeres en el grupo placebo suspendieron la toma de las pastillas por varias razones. En total, la tasa de adherencia al régimen del estudio (definido como la toma de al menos el 80% de las pastillas) fue de 74% en el grupos de estrógenos progestinas y 81% en el grupo placebo, al año.

Efectos en la calidad de vida relacionada con la Salud

Cuando se examinaron los cambios en la medida de la calidad de vida relacionada con la salud, entre la línea de base y el año, se observaron pocas diferencias entre el grupo de estrógenos progestinas y el grupo placebo.

Hubo un pequeño pero estadísticamente significativo, efecto positivo de los estrógenos más progestinas con respecto al placebo en el funcionamiento físico (p <0.001), dolor del cuerpo (p <0.001), y trastornos del sueño (< 0.001).

Por ejemplo, el principal beneficio en términos de funcionamiento físico fue de 0.8 puntos en la escala de 100 puntos. El tamaño de los efectos de los estrógenos más progestinas en el funcionamiento físico, dolor del cuerpo y trastornos del sueño fueron 0.06, 0.09, y 0.11, respectivamente, con 0.2 considerado generalmente como el umbral para un efecto pequeño31.

Análisis a los tres años

Las pruebas se repitieron a los tres años (en 775 mujeres del grupo estrógenos más progestinas y 736 mujeres del grupo placebo).

Los cambios sobre la línea de base al año uno en este subgrupo fueron similares a aquellos en toda la población estudiada, con pequeños efectos positivos en mujeres asignadas al grupo de estrógenos progestinas solamente para funcionamiento físico (p 0.06), dolor del cuerpo (p 0.008), y trastornos del sueño (p 0.07). Las diferencias entre los grupos no fueron significativas al año tres.

Se realizaron análisis posteriores para explorar si hubo subgrupos de mujeres para quienes la mezcla de estrógenos más progestina tenían más efectos sustanciales sobre la calidad de vida relacionada con la salud. No hubo interacciones significativas entre los grupos de estudio asignados y las siguientes características basales: edad, raza o grupo étnico, índice de masa corporal, síntomas menopáusicos (sudores nocturnos o fogajes, cambios de estado de ánimo, olvidos o inhabilidad para concentrarse), disturbios del sueño, uso previo de cualquier tipo de terapia hormonal, e historia de enfermedad cardiovascular.

Discusión

Hay dos subgrupos de particular interés en este informe: las mujeres jóvenes que estuvieron más cerca de la menopausia al entrar al estudio y fueron más propensas a tener síntomas menopáusicos, y el grupo de mujeres que reportaron síntomas vasomotores de modera dos a severos (fogajes y sudoraciones nocturnas) de base y después podrían tener una mayor mejoría en la calidad de vida por el alivio de los síntomas por los estrógenos más las progestinas.

Limitando el análisis a mujeres entre los 50 y 59 años de edad no se producen diferencias sustanciales en los hallazgos. Analizamos los efectos de los estrógenos más las progestinas en el alivio de los síntomas entre todas las mujeres que reportaron síntomas vasomotores de moderados a severos de base (1.072 mujeres en el grupo de estrógenos progestinas y 974 mujeres en el grupo placebo). Al año de seguimiento, 76.7% de las mujeres en el grupo de estrógenos progestinas habían mejorado en la severidad de los fogajes, comparados con el 51.7% de las mujeres del grupo placebo (p < 0.001); 71.0% de las mujeres en el grupo de estrógenos más progestinas habían mejorado en la severidad de las sudoraciones nocturnas, comparadas con 52.8% de las mujeres en el grupo placebo (p <0.001). En un grupo de mujeres, entre 50 y 54 años de edad que informaron síntomas vasomotores de moderados a severos al entrar al estudio, mostraron efectos positivos al usar estrógenos más progestágenos sobre los del sueño pero no hubo mejoría estadísticamente significativa en ningún otro resultado nominal de calidad de vida relacionada con la salud.

Así, a pesar del alivio de los síntomas por los estrógenos más progestinas, los efectos sobre la calidad de vida relacionada con la salud de mujeres entre 50 y 54 años de edad con síntomas vasomotores, fueron similares a aquellos observados entre todas las mujeres del estudio.

El WHI es un estudio aleatorizado, grande, de tratamiento hormonal combinado en una población étnica y geográficamente diversa de mujeres postmenopáusicas. Los estrógenos más las progestinas no tienen beneficios clínicos significativos sobre la calidad de vida relacionada con la salud u otros resultados sicosociales.

La asignación a los estrógenos más progestinas se asoció con un pequeño, pero estadísticamente significativo, beneficio en términos de disturbios del sueño, funcionamiento físico, y dolor del cuerpo después de un año. Sin embargo, estas diferencias no representaron efectos significativos de acuerdo con los criterios de efectividad clínica aceptados.

No hubo efectos significativos de los estrógenos más los progestágenos en la salud general: limitaciones (físicas o emocionales) sobre actividades cotidianas, vitalidad, funcionamiento social, salud mental, síntomas depresivos, y satisfacción sexual. Los efectos de los estrógenos más las progestinas no variaron entre las mujeres más jóvenes próximas a la menopausia y aquellas que reportaron fogajes, sudoraciones nocturnas, trastornos del sueño, o síntomas emocionales o mentales al entrar estudio.

Se ha postulado que los efectos positivos de los estrógenos más las progestinas en la calidad de vida relacionada con la salud pueden enmascararse o demorarse durante el primer año, cuando algunas mujeres tiene molestos efectos secundarios tales como sangrado o mastodinia. Nuestros resultados, sin embargo, no proveen evidencia de que el uso de estrógenos más progestinas a largo plazo tenga un efecto más positivo sobre la calidad de vida relacionada con la salud, que con el uso a corto plazo. No es posible que las diferencias no fueran significantes a los tres años por la reducida muestra y la pobre adherencia a la terapia asignada.

El trastorno del sueño es un síntoma molesto, muy común en mujeres postmenopáusicas, que se pueden aliviar un poco con el uso de estrógenos más progestinas. Reportes anecdóticos sugieren que a las mujeres motiva continuar con el uso a largo plazo de estrógenos más progestinas debido a las dificultades al dormir. Nuestros resultados indican que, para mujeres individualmente, la magnitud del beneficio en términos de trastornos del sueño fue pequeño y no sobrepasa los riesgos discutidos, previamente asociados con la ingesta de estrógenos más progestinas. Aunque los trastornos del sueño se redujeron, el subgrupo de mujeres con trastornos del sueño no se benefició más que otras mujeres en términos de los efectos de los estrógenos más progestinas sobre otras medidas de calidad de vida.

El análisis de los datos de un gran número de mujeres en el estudio WHI puede producir fácilmente uno o varios resultados estadísticamente significativos, aun cuando las diferencias no sean clínicamente significativas. Los tamaños de los efectos calculados y las representaciones gráficas de los efectos estadísticamente significativas sobre las medidas de calidad de vida relacionada con la salud, sugieren ser cautelosos en la interpretación de la significancia de esos hallazgos. Más aún, a pesar del gran número de comparaciones hechas se encontraron pocas diferencias que fueran nominalmente significativas.

Estudios previos han encontrado pocos, marginales e inconsistentes efectos de las hormonas postmenopáusicas en las medidas de calidad de vida cognitivas, emocionales y físicas. En el estudio Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) comparando los estrógenos más progesterona con el placebo, el efecto de los estrógenos más las progestinas sobre la calidad de vida relacionada con la salud depende de la presencia o ausencia de síntomas menopáusicos al entrar al estudio11; un patrón que no fue observado en el WHI. El estudio PEPI7, que asignó de forma aleatorizada mujeres a recibir placebo, estrógenos solos, estrógenos con progesterona cíclica, o estrógenos con progestinas diarias, no mostró diferencias significativas en las medidas de función sicológica o cognitiva entre los grupos.

Como otros lo han hecho en los estudios aleatorizados de terapia hormonal7,11, nosotros estudiamos mujeres postmenopáusicas que querían aleatoriamente ser asignadas a estrógenos más progestinas o placebo. Aproximadamente el 20% de las mujeres postmenopáusicas buscan tratamiento médico para síntomas vasomotores u otros síntomas menopáusicos que afectan su calidad de vida34.

Nuestros datos pueden no ser aplicables a esas mujeres, porque las mujeres que creían necesitar terapia hormonal no estuvieran de acuerdo con someterse a la aleatorización. Una limitación potencial de los datos de función cognitiva es que el Modified Mini-Mental Stae Examination puede haber sido demasiado simple para medir la respuesta a los cambios en un período de un año. Alternativamente, el puntaje promedio puede indicar la presencia de un efecto tope. El WHI Memory Study, un estudio adjunto al WHI, fue diseñado específicamente para detectar disminución cognitiva y demencia entre las participantes del estudio hormonal, en el que las mujeres fueron de 65 años de edad o mayores. Los resultados de este estudio podrían proveernos una evaluación comprensiva de los cambios cognitivos en el curso del estudio en este subgrupo (Rev. Col. Menop. 2004; 10: 254). Otra limitación es la falta de una medida múltiple válida de funcionamiento sexual. Pueden haber efectos de los estrógenos más progestinas que no fueron medidos en el presente estudio. Por ejemplo, informes anecdóticos de algunas mujeres sugieren un efecto en la percepción de juventud y atracción; los beneficios en términos de tono de la piel se han atribuido al uso de hormonas35. Los clínicos informan que muchas mujeres hablan de beneficios generalizados, indicados por frases como: “me siento mucho mejor”. Hay un efecto placebo medible, asociado con el uso de hormonas11,36, que puede contribuir a la percepción de mejoría en la calidad de vida asociada a la salud informada por algunas mujeres. Estos y otros efectos potenciales deben ser estudiados en futuras investigaciones. Los estrógenos más las progestinas no tienen un efecto clínico significativo en ningún aspecto de las medidas de calidad de vida relacionada con la salud en el WHI de estrógenos más progestinas. Los efectos estadísticamente significativos observados en la función física, dolor del cuerpo y trastornos del sueño fueron pequeños y parecen estar restringidos al primer año de uso. Para la mayoría de las mujeres, esos pequeños beneficios no sobrepasan los riesgos de ataque cardíaco, ACV; coágulos sanguíneos, y cáncer de mama asociados con la terapia hormonal combinada.

Ficha Técnica

Este estudio fue financiado por la National Heart, Lung, and Blood Institute, Department of Health and Human Services.

Los Drs. Shumaker y LaCroix han servido como consultores pagados por Pfizer. El Dr. Shumaker ha servido como conferencista pagado por Wyeth–Ayerst y Pfizer. Los Drs. Hays, Brunner, y Shumaker han recibido patrocinio de Wyeth–Ayerst. El Dr. Shumaker ha recibido apoyo de Pfizer. El Dr. Brzyski ha sido patrocinado por Berlex. Los investigadores del WHI son: Program Office (National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Md.): J.E. Rossouw, L Pottern, S. Ludlam, J.A. McGowan, L. Ford. Clinical Coordinating Center: Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle — R. Prentice, G. Anderson, A. LaCroix, R. Patterson, A. McTiernan, B. Cochrane, J. Hunt, L. Tinker, C. Kooperberg, M. McIntosh, C.Y. Wang, C. Chen, D. Bowen, A. Kristal, J. Stanford, N. Urban, N. Weiss, E. White; Bowman Gray School of Medicine, Winston-Salem, N.C. — S. Shumaker, P. Rautaharju, R. Prineas, M. Naughton; Medical Research Labs, Highland Heights, Ky. — E. Stein, P. Laskarzewski; University of California at San Francisco, San Francisco — S. Cummings, M. Nevitt, M. Dockrell; University of Minnesota, Minneapolis — L. Harnack; McKesson BioServices, Rockville, Md. — F. Cammarata, S. Lindenfelser; University of Washington, Seattle — B. Psaty, S. Heckbert. Clinical Centers: Albert Einstein College of Medicine, Bronx, N.Y. — S. Wassertheil-Smoller, W. Frishman, J. Wylie- Rosett, D. Barad, R. Freeman; Baylor College of Medicine, Houston — J. Hays, R. Young, J. Anderson, S. Lithgow, P. Bray; Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston — J. Manson, J. Buring, J.M. Gaziano, K. Rexrode, C. Chae; Brown University, Providence, R.I. — A.R. Assaf, R. Carleton (deceased), C. Wheeler, C. Eaton, M. Cyr; Emory University, Atlanta — L. Phillips, M. Pedersen, O. Strickland, M. Huber, V. Porter; Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle — S.A.A. Beresford, V.M. Taylor, N.F. Woods, M. Henderson, M. 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Heiss, P. Haines, D. Ontjes, C. Sueta, E. Wells; University of Pittsburgh, Pittsburgh — L. Kuller, A. Caggiula, J. Cauley, S. Berga, N.C. Milas; University of Tennessee, Memphis — K.C. Johnson, S. Satterfield, R.W. Ke, J. Vile, F. Tylavsky; University of Texas Health Science Center, San Antonio — R. Brzyski, R. Schenken, J. Trabal, M. Rodriguez-Sifuentes, C. Mouton; University of Wisconsin, Madison — C. Allen, D. Laube, P. McBride, J. Mares-Perlman, B. Loevinger; Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, N.C. — G. Burke, R. Crouse, L. Parsons, M. Vitolins; Wayne State University School of Medicine–Hutzel Hospital, Detroit — S. Hendrix, M. Simon, G. McNeeley, P. Gordon, P. Makela.

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