El HABITS, que Estudia el Uso de TRH en Sobrevivientes de Cáncer de mama

El HABITS, que estudia el uso de TRH en sobrevivientes de cáncer de mama, termina prematuramente debido a problemas de seguridad

• Nivel I: Ensayo propiamente aleatorizado y controlado.
• Nivel II-1: Bien diseñado, y controlado pero sin aleatorización
• Nivel II-2: Estudio de corte analítico, de cohorte o casos-controles, preferiblemente realizado por más de un centro o grupo de investigación.
• Nivel II-3: Series múltiples con o sin intervención (p. ej. estudios cross sectional e investigaciones sin controles); experimentos no controlados con resultados dramáticos también se incluyen en este tipo de evidencia.
• Nivel III: Opiniones de autoridades respetables, basadas en experiencia clínica, estudios descriptivos y reporte de casos. Reportes del comité de expertos.

For the HABITS steering and data monitoring committees.
HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer, is it safe?),
a randomised comparison: trial stopped. Lancet 2004; 363: 453-455.
Holmberg L, Anderson H.

Evidencia Nivel I (sin placebo)

Debido a una inaceptable alta tasa de aumento de cáncer de mama en sobrevivientes de cáncer de mama que están usando terapia hormonal (TRH), el estudio clínico aleatorizado llamado HABITS (Hormonal Replacement Therapy After Breast Cancer, It is Safe?) se terminó anticipadamente y a todas las participantes se les advirtió suspender el uso de TRH.

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En este estudio marcado abierto realizado en Escandinavia, se incluyeron 434 sobrevivientes de cáncer de mama (promedio de edad, 55 años; rango 40-75) con síntomas relacionados con la menopausia (principalmente síntomas vasomotores) suficientemente severos para necesitar tratamiento.

Las participantes habían sido previamente tratadas para cáncer de mama estado II, no habían tenido recurrencia y no tenían otra contraindicación para TRH.

Las participantes se aleatorizaron a TRH o a tratamiento sintomático sin hormonas. Se permitió el uso concomitante de tamoxifeno. A las mujeres sin útero se les dio estrógenos solos. El plan fue por 2 años de tratamiento con un seguimiento de 5 años.

Después de un seguimiento promedio de 2.1 años, se observaron 26 nuevos casos de cáncer de mama en el grupo de TRH y 7 en el grupo de No TRH. Un análisis estadístico entre los grupos reveló un riesgo relativo para nuevo cáncer de mama de 3.3 (IC 95%, 1.5-7. 4).

El estudio fue detenido tempranamente porque el número de nuevos eventos en las mujeres usando TRH sobrepasaba el nivel de significancia estadística sobre el cual el ensayo tenía que ser suspendido.

Comentario

Hay varias críticas al HABITS que tienen importancia clínica. El HABITS no fue el único estudio clínico en Suecia para estudiar la TRH en sobrevivientes de cáncer de mama.

En el estudio Stockholm, el riesgo relativo fue de 0.82 (IC 95%, 0.35-1.9), con una diferencia significativa estadísticamente comparada con el HABITS.

¿Por qué la diferencia? Infortunadamente el estudio Stockholm también fue cancelado, no por la razón del HABITS sino por dificultades con la consecución de pacientes y la adherencia al proyecto.

Además el HABITS no fue doble ciego, ni controlado con placebo, y hubo considerable cruce entre los grupos (p. ej. 18% del grupo de comparación fue tratado con TRH).

De las 26 mujeres con enfermedad recurrente en el grupo tratado, 21 tenían tratamiento actual y la enfermedad ocurrió en un promedio de 2.1 años de seguimiento.

¿La rápida aparición refleja un impacto de la TRH o de una enfermedad preexistente? Me parece que hay muchas preguntas y problemas con el HABITS para considerarlo definitivo. Pero ciertamente hace más difícil que los clínicos y las mujeres con cáncer de mama acepten los riesgos desconocidos concernientes con el uso de TH.

Leon Speroff, MD
Professor, Obstetrics and Gynecology
Department of Obstetrics and Gynecology
Oregon Health Sciences University
Portland, OR

Comentario

El estudio HABITS es otro ejemplo de ensayo clínico aleatorizado que contradice los resultados de estudios observacionales y estudios de casos y controles que han sugerido que las usuarias de TRH con cáncer de mama previo no aumentan el riesgo de recurrencia local, metástasis a distancia o nuevos cánceres contralaterales comparadas con las no usuarias (Gorins Gynecol Obstet Fertil 2003; Decker Menopause 2003; Natrajan Am J Obstet Gynecol 2002).

Aunque HABITS no es perfecto en su diseño (aleatorizado pero no doble ciego ni controlado con placebo), tal evidencia debe hacer que el clínico evalúe cuidadosamente la severidad de los síntomas menopáusicos en una mujer con cáncer de mama para considerar fuertemente la opción del uso terapéutico de TRH, como un inhibidor selectivo de los captadores de serotonina o gabapentin (Neurontin), en un análisis individual de los casos antes de recomendar TRH.

Steven R. Goldstein, MD
Professor of Obstetrics & Gynecology
Director of Gynecologic Ultrasound
Co-Director of Bone Densitometry
New York University School of Medicine
New York, NY

Los Estrógenos Conjugados Sintéticos son una Terapia Efectiva y bien tolerada para los Fogajes

Relief of hot flushes with new plant-derived 10-component synthetic conjugated estrogens.
Obstet Gynecol 2004; 103: 245-253.
Utian Wu, Lederman SA, Williams BM, Vega RY, Koltun WD, Leonard TW.

Evidencia Nivel I

Un estrógeno conjugado sintético de 10 componentes, derivado de las plantas, reduce efectivamente la frecuencia y severidad de los síntomas vasomotores y es bien tolerado, de acuerdo con este estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

En un ensayo de 12 días, se aleatorizaron 281 mujeres altamente sintomáticas (promedio de edad, 51.1 años; número promedio de fogajes entre 87-104 por semana) y se asignaron a recibir una dosis diaria de tratamiento con placebo o con el producto de estrógenos (Enjuvia; pendiente la revisión por la FDA) a dosis de 0.3 mg, 0.625 mg, o 1.25 mg.

Los objetivos primarios fueron la frecuencia y la severidad de los fogajes a las 4, 8 y 12 semanas. Comparados con placebo, se observaron reducciones estadísticamente significativas para las tres dosis en los tres tiempos observados.

A las 12 semanas, la disminución en los fogajes se reportó en un 72, 85 y 87% de las mujeres en los grupos de 0.3 a 1.25 mg/ respectivamente, comparado con 47% en el grupo placebo.

También se notaron reducciones significativas en la severidad. Los eventos adversos fueron similares en ambos grupos.

Comentario

Este estudio es el primero que describe la efectividad de este producto para el alivio de los síntomas vasomotores moderados a severos en las mujeres postmenopáusicas. El ensayo fue bien conducido; de las 281 mujeres incluidas el 80% fueron retenidas durante las 12 semanas del estudio.

La magnitud esperada de la mejoría en los síntomas vasomotores fue dosis dependiente y se superponen a los altamente reproducibles patrones observados con los estrógenos equinos conjugados (Premarin), que han sido a menudo usados como el “gold standard” para compararlos con los ensayos de síntomas vasomotores.

El perfil de los efectos secundarios no varía entre los tres grupos de hormonas y el placebo.

El perfil farmacocinético de los estrógenos circulantes y los compuestos particulares encontrados en los estrógenos equinos conjugados se ha argumentado que son únicos y favorables.

Los estrógenos conjugados derivados de esta nueva planta son una alternativa equivalente a la de los estrógenos equinos conjugados para el tratamiento de los síntomas vasomotores.

Nanette Santoro, MD
Professor and Director
Division of Reproductive Endocrinology
Albert Einstein College of Medicine
Bronx, NY