Guía para el tratamiento hormonal en mujeres durante la transición Menopáusica y la Postmenopausia

Posición del Comité Ejecutivo de la International Menopause Society (IMS)

Actualidad Inmediata

Climacteric 2004; 7: 8–11

Comunicaciones recientes con respecto al tratamiento con estrógenos o estrógenos y progestinas y la cardioprotección clínica, el riesgo de cáncer de mama y el envejecimiento del cerebro han producido confusión y preocupación entre las mujeres, prestadores de servicios de salud y los medios de comunicación. Las acciones de la Administración Federal de Drogas y Alimentos (FDA), y otras agencias de Salud Médica, como la Agencia Europea de Evaluación Médica (EMEA), en respuesta a los datos publicados de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI)1-3 y el Estudio de Un Millón de Mujeres (MWS)4, han creado preocupaciones. El Comité Ejecutivo de la IMS ha evaluado declaraciones presentadas en el Cuarto Taller de la Sociedad Internacional de Menopausia (IMS), en diciembre 2003, revisó información disponible de estudios observacionales, estudios clínicos aleatorios (RCTs) e investigaciones pre-clínicas, y desea señalar lo siguiente:

El WHI es el más reciente de varios RCTs que examinan la validez de los efectos cardioprotectores del tratamiento hormonal (TH) demostrados en estudios observacionales. Otros incluyen el Estudio de Corazón y Reemplazo de Estrógeno/progestina (HERS) y el Estudio de Reemplazo de Estrógeno y la Arterosclerosis (ERAS), el cual utilizó el mismo régimen hormonal, y que tuvo como premisa fundamental el hecho de que las mujeres que comenzaron la TH después de la transición menopáusica representa un diseño aceptado para este propósito. La presente declaración se basa en la validez de estos RCTs. Por el potencial de desarrollo de cáncer de mama por la TH, el MWS, un análisis reciente prospectivo cohorte, también fue incluido en nuestras consideraciones. Las guías son sugeridas para la práctica clínica acerca del uso de la TH en mujeres que atraviesan la transición menopáusica.

El WHI es un RCT en curso sobre los efectos de la TH en mujeres entre 50 a 79 años de edad. Pocas de estas mujeres estaban en los primeros años críticos después de la menopausia. Los resultados completos no están disponibles aún. Al final del quinto año, el Comité Independiente de Monitoreo de Seguridad de Drogas dio por terminado el brazo del estudio con uso de estrógenos y progestágenos por un aumento aparente en el riesgo de cáncer de mama y un aparente índice global adverso. Los factores incluidos en este índice, además de un incremento en el riesgo de cáncer de mama, fueron la enfermedad coronaria, el accidente vascular cerebral y la embolia pulmonar Los resultados completos del estudio no están disponibles aún, sin embargo, un análisis subsiguiente del WHI del período de 5 años reveló que no existe un incremento significativo en el cáncer de mama y que el aparente incremento de riesgo cardiovascular en el quinto año ocurrió por una caída pasajera de los porcentajes de estos eventos/diagnósticos en el grupo con placebo, más que un incremento en el grupo de estrógenos y progestágenos1. En todo caso, la falta de diferencias estadísticamente significativas entre grupos después de la duración completa del WHI hace conclusiones altamente inciertas con respecto al valor de TH y devalúa o invalida las conclusiones de la publicación inicial sobre la cual se han señalado muchas implicaciones clínicas.

Se revisó la aplicabilidad general de los resultados de los RCTs como el brazo de estrógenos y progestágenos del WHI, el HERS5 y el ERAS.6 La publicación del WHI indicó que, por diseño, las mujeres con síntomas fueron limitadas a ~10% del estudio de la población7. Los estudios HERS y ERAS, por diseño, excluyeron a mujeres jóvenes. El promedio de edad de las mujeres en los estudios WHI, HERS y ERAS fue de 63,3, 67 y 65 años, respectivamente1,5,8. Los resultados en dichas poblaciones no pueden y no deben ser generalizadas a mujeres diferentes a las examinadas (i.e. mujeres jóvenes en la menopausia temprana). El promedio de edad de las mujeres en el brazo con estrógenos y progestinas era de 63.3 años y estaban en promedio con 12 años de postmenopausia (13 años desde su última menstruación). Pocas (~10%) de estas mujeres estaban en los primeros cinco años críticos después de la menopausia.8

El MWS es un estudio observacional de mujeres del Reino Unido voluntarias de un programa nacional de monitoreo de mama. El mismo reportó que todos los tipos de régimen de TH inducen un incremento en el riesgo de cáncer de mama, empezando con el primer año de uso. Además, el riesgo desaparece de 1 a 5 años después de la supresión de la TH. La aparición de riesgos significativos durante el primer año sugiere que el exceso de cáncer de mama proviene de un sesgo observacional y no fue inducido por las hormonas4,9.

Considerando las aparentes diferencias entre los resultados positivos de estudios observacionales que inspiraron los RCTs actuales y los hallazgos ‘negativos’ de los mismos RCTs, el Comité Ejecutivo ha identificado diferencias cruciales entre las poblaciones experimentales en los dos tipos de estudio, los cuales suelen ser descuidados durante la consideración de los resultados. En los estudios observacionales, las hormonas fueron prescritas a mujeres en la transición menopáusica, la mayoría de las cuales eran sintomáticas, y que en general tenían 55 años o menos al comienzo del tratamiento. Por el contrario, en los tres RCTs. La TH comenzó a los 55 años o más en el 89 por ciento de los casos7-8. En general, las mujeres en los estudios observacionales eran principalmente mujeres en la transición menopáusica que buscaban ayuda para los síntomas de la deficiencia hormonal, mientras que las mujeres en los RCTs fueron, por diseño, reclutadas mucho tiempo después de ser sintomáticas, indicando un estado de alteración fisiológica que podría ser relacionado con las diferencias en los resultados.

La edad y la condición de los sujetos no apoyan los argumentos que el WHI es un estudio de prevención primaria contra los resultados cardiovasculares o que esté evaluando a la TH en la misma forma que en los estudios observacionales. El WHI es un RCT acerca de los efectos de un régimen particular combinado de estrógeno y progestina en mujeres adultas mayores, muchas de las cuales tienen alguna enfermedad sub-clínica vascular y cardiovascular cuando comenzaron el estudio10. Esto es una diferencia mayor entre los estudios observacionales que revelaron un efecto cardioprotector con la TH y los RCTs que fallaron en demostrar cardioprotección.

Un análisis muy serio del WHI reveló que era 10 veces menos capaz de detectar un efecto cardioprotector temprano del estrógeno de la magnitud reportada en el estudio observacional de salud de enfermeras (Nurses Health)8,11.

Como es de práctica común para la aplicación de resultados de los RCTs, los resultados del WHI no deben ser generalizados a poblaciones que no estaban diseñadas en el estudio. Esta exclusión de comparaciones pertenece a los resultados de la TH en estudios observacionales en mujeres durante la transición menopáusica sintomática al inicio de la TH. Por tal motivo, actualmente, los únicos estudios válidos de TH para cardioprotección de mujeres en la transición menopáusica son estudios epidemiológicos y observacionales que en general están de acuerdo con los estudios de laboratorio y estudios animales, indicando la cardioprotección por estrógeno iniciada en mujeres durante la transición menopáusica.

La posibilidad que la TH contemporánea cause un incremento de cáncer de mama no es clara ni en el WHI o en el MWS, y permanece en espera de ser resuelta.

En resumen: los RCTs reportados a la fecha no pueden indicar si el tratamiento actual con estrógeno o con la combinación de estrógeno y progestina que se inicia durante la transición menopáusica (gran parte de su uso) es efectivo para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular u otras consecuencias a largo plazo de la supresión de esteroides sexuales

Con lo mencionado anteriormente, el Comité propone los siguientes lineamientos para tratar estos temas con mujeres en el climaterio

I.  Los RCTs disponibles no tienen poder estadístico para examinar los resultados de la TH que se inician durante la transición menopáusica. En la ausencia de información nueva y relevante sobre mujeres menopáusicas tratadas hormonalmente, el Comité Ejecutivo recomienda la continuación de la práctica actual globalmente aceptada, incluyendo el uso de estrógeno y progestágeno o estrógeno solo en el caso de mujeres histerectomizadas, para el alivio de síntomas menopáusicos y urogenitales, para evitar la reducción de la masa ósea y fracturas, y las atrofias de tejido conectivo y epitelios. Los posibles beneficios clínicos en la prevención de la enfermedad cardiovascular y la protección del sistema nervioso parecen posibles pero no están confirmados aún.
II.  No existen nuevas razones para imponer limitaciones obligatorias en la duración del tratamiento, incluyendo el cese arbitrario de la TRH en mujeres que comenzaron la terapia durante la transición de la menopausia y se encuentran libres de síntomas con el uso de hormonas. A juzgar por la acelerada tasa de eventos cardiovasculares luego de una menopausia prematura 12,13 y la pérdida de cardioprotección luego del fin de la terapia, el cese de la TRH pudiese aún ser dañino11. Cada paciente debe ser aconsejada acerca de los últimos datos sobre los riesgos y beneficios de la TH para que puedan tomar una decisión apropiada, informada e individual sobre continuar o detener el tratamiento. Dicha discusión puede ser parte del análisis anual de los riesgos y beneficios por el que pasa cada paciente en el contexto de estudios mamográficos y genitales.
III.  Pese a que el riesgo de complicaciones de la TH continúa siendo un tema clínico importante, no existen guías generales que apliquen, excepto para indicar que la TH, en especial el uso de estrógenos + progestina, ha sido asociado a un pequeño incremento absoluto en trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar, un aparente y más pequeño incremento absoluto de cáncer de mama y reducción en el riesgo de cáncer colorectal y fracturas óseas1,3.
IV.  Estos temas permanecen en discusión entre los pacientes y sus médicos. Ninguna de estas generalidades debe evitar la evaluación continua de los sistemas involucrados, sin tomar en cuenta la decisión de comenzar o continuar con el tratamiento de TH. Sin embargo, el cáncer, las enfermedades metabólicas, vasculares y la distrofia cerebral no sólo son preocupaciones para la mujer con TH, sino que es una preocupación universal de todas las mujeres en etapa posreproductiva.
V.  La utilización de hormona(s) sustitutivas como parte del cuidado de la población adulta mayor será un tema de creciente importancia en ambos sexos. Los principios que realzan la duración y calidad de la vida están emergiendo.

a.  La prevención, no el tratamiento, es la meta más factible. El uso de hormonas/sustitutos debe ser parte de una estrategia integral que incluya una modificación en el estilo de vida y otras medidas preventivas, especialmente evitar hábitos como el tabaquismo y el alcohol14.
b.  No hay evidencia de que la TH es benéfica para enfermedades coronarias o demencia existente, pero el inicio de la terapia durante la transición de la menopausia parece proveer protección contra las complicaciones del climaterio, como fracturas y enfermedad coronaria15. Esta conclusión permanece basada en estudios observacionales e investigaciones pre-clínicas dado que ningún RCT ha tocado el tema adecuadamente12,13.
c.  Deben establecerse dosis efectivas y apropiadas para la protección y tratamiento de cada sistema. La dosis y el régimen de la TH deben individualizarse. Las mujeres en período de menopausia y postmenopausia generalmente requieren dosis más bajas que las mujeres más jóvenes.
d.  El efecto de la vía de administración permanece como un tema. La evasión del efecto de primer paso de la terapia oral puede ser ventajosa, especialmente para aquellas con un incremento en el factor de riesgo de trombosis venosa. Se requieren más datos de largo plazo sobre los resultados clínicos de vías no orales de administración.
e.  Los diferentes tipos y regímenes de TH no poseen el mismo efecto en los tejidos y en el metabolismo y no deben ser agrupados juntos.
f.  La progesterona/progestina sólo se necesita para la protección del endometrio. Este beneficio debe ser balanceado con el efecto en otros tejidos y el metabolismo. Los sistemas de liberación intrauterina pueden tener algunas ventajas. El rol de la progesterona y la progestina y las distintas vías de administración permanecen como temas de estudio.
g.  La combinación hormonal con otros esquemas de tratamiento puede ser beneficioso.
h.  La evidencia de estudios poblacionales no puede generalizarse directamente a pacientes individuales. Sin embargo, dicha evidencia puede ser utilizada como guía general en las decisiones, en las cuales se enfatiza el riesgo absoluto y no el relativo.

Existe gran cantidad de importante evidencia pre-clínica experimental que descubre estos temas. Investigaciones clínicas, observacionales y RCTs, deben ser alentados para mejorar la práctica clínica. La calidad de los diseños experimentales permanece como un factor clave en la evaluación y aplicabilidad hasta de los más grandes RCT9. Acerca de esto, el Comité Ejecutivo de la IMS apoya la difusión inmediata del banco de datos completo del brazo de estrógeno + progestina del WHI y el MWS para revisión independiente.

La IMS apoya particularmente la expansión de las investigaciones respecto de los efectos de las hormonas en los sistemas vascular, musculoesquelético y nervioso, así como también en el papel de las hormonas y los compuestos similares en la carcinogénesis y su prevención. Estamos enfrentando un influjo de mujeres y hombres en etapa post reproductiva. Además de la prevención por los cambios en el estilo de vida y la dieta, la TH permanece como una herramienta principal en la prevención de enfermedades y el mantenimiento de la calidad de vida en esta población, por ende, debe ser el tema de investigaciones científicas continuas.

13 de febrero de 2004 H.P.G. Schneider, Presidente, A. Pines, S. O’Neill, F. Naftolin, D.W. Sturdee, M. Birkhäuser, M.P. Brincat, M. Gambacciani, K.K. Limpaphayom, S. Palacios, N. Siseles, D. Tan

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Comentario. La revista Climateric publica la declaración del comité ejecutivo de la Sociedad Internacional de Menopausia, quien de forma muy clara y explícita señala que unos son los estudios realizados en pacientes en peri menopausia (transición menopáusica) y otros los realizados en mujeres postmenopáusica. Estudios preclínicos, experimentales y observacionales, como el Nurses Health Study son las pruebas realizadas en mujeres en edad de peri menopausia, y no existen grandes ensayos clínicos aleatorizados realizados en mujeres que atraviesan este periodo de transición. Por otro lado, sí existen grandes ensayos clínicos aleatorizados realizados en mujeres en postmenopausia, con edades promedio de 63, 3 años como en la rama del WHI que involucró estrógenos equinos conjugados 0.625 mg + acetato de medroxiprogesterona 2.5 mg, con 67 años de edad promedio como en el estudio HERS y los 65 años de edad promedio en el estudio ERA. Personalmente opino que en definitiva las diferencias de edades específicas, van a conllevar cambios en numerosos aspectos biológicos, por tanto los resultados obtenidos a una edad determinada del climaterio no debiesen aplicarse a otras edades. Al momento de considerarse las cifras, también deben tenerse presentes factores o influjos genéticos, nutricionales, ambientales y culturales, en concordancia la International Menopause Society señala a la letra que la evidencia de los estudios poblacionales no puede generalizarse directamente a pacientes individuales.

Los ensayos clínicos aleatorizados ya señalados, que fueron realizados en mujeres en pos menopausia, con más de 10 años de su última menstruación, señalaron un incremento en el riesgo cardiovascular, en contravía a lo que habían señalado los estudios observacionales realizados a mujeres en transición menopáusica. Por ser considerados los ensayos clínicos de mayor validez científica que los estudios observacionales, los datos obtenidos en mujeres mayores, fueron extrapolados a las menores de 50-55 años, sentenciándose un cambio en una conducta clínica. Dicho proceder puede ser desafortunado. Sentencia el comité ejecutivo de la Internacional Menopause Society, que en ausencia de información nueva y relevante sobre mujeres en transición menopáusica tratadas con terapia hormonal debiese continuarse la practica global de indicarla para el alivio de síntomas relacionados con la menopausia, para las alteraciones urogenitales que guardan relación con la disminución estrogénica, para la reducción de masa ósea y el riesgo subsiguiente de fracturas, así como para evitar las atrofias del tejido conectivo y de los epitelios. Con ello ratifican que la TH sigue siendo válida para la mujer en climaterio. Como aporte novedoso señalan, en contraposición a posiciones que han sido adoptadas post WHI, que debe seguirse considerando en la peri menopausia la posibilidad de beneficios clínico en cuanto aprevención de enfermedad cardiovascular y protección del sistema nervioso central, amparadosen los resultados de los estudios observacionales realizados. Afirman categóricamenteque la prevención de la enfermedad cardiovascular y la protección del sistema nerviosocentral parecen posibles pero no están confirmados aún. Se comprometen en decididamenteapoyar y estimular las investigaciones con respecto al efecto de las hormonas en el sistema vascular, así como en otros tejidos de la economía como el sistema músculo esquelético, nervioso, sin dejar de lado el posible papel de las hormonas y otros compuesto que tienen acción similar en el desarrollo del cáncer o en su prevención.

En la declaración se enfatiza y se refrenda la conducta asumida a partir de estudios observacionales, que señala que las mujeres sometidas previamente a histerectomías deben recibir sólo estrógenos. Para aquellas con útero intacto deben recibir TH combinada de estrógeno más progesterona/progestina, con el fin único y específico de generar protección endometrial. El comité ejecutivo considera que la ruta intrauterina de progestinas puede ser ventajosa, que nuevas combinaciones, nuevas moléculas mucho más neutras, nuevas dosis, nuevas rutas e incluso la vía transdérmica y su importante evasión del efecto del primer paso hepático pueden en gran medida ser beneficiosas, por lo tanto deben permanecer abiertos los campos para el estudio y la investigación.

La mujer en climaterio y menopausia debe recibir atención integral en salud, que ofrezca la terapia hormonal bajo un contexto de individualidad, sin que existan razones o limitaciones obligatorias. No comparten los miembros del comité ejecutivo de la Internacional Menopause Society el concepto generado enlos dos últimos años, de un periodo máximo de administración de cinco años. Recuerdanque estudios observacionales válidos señalan la perdida de la protección cardiovascular al finalizarsela terapia e incluso recuerdan que suspender la terapia suele ser dañina para la salud de la mujer. En confrontación con el tiempo estimado de uso sugerido post WHI, HERS, señalan que la decisión apropiada no es un número de años, la decisión correcta se toma en el permanente dialogo con la paciente generado dentro del acto médico, pero ésta paciente debe estar correctamente informada sobre el verdadero impacto y la real dimensión de los estudios e investigaciones. La suspensión del uso de la TH debe estar escrita dentro del análisis anual del balance del estado de salud, que toma en consideración todos los factores de riesgos y todos los beneficios ofrecidos, debiéndose tomar incluso en consideración a todos los efectos secundarios, en un universo donde la valoración médica en lo general y ginecológica en los particular, así como la mamografía marquen el sendero a continuar.

Se descalifica al estudio WHI como estudio de prevención primaria cardiovascular, por la cantidad elevada de pacientes afectados de diversas patologías cardiovasculares. No existe evidencia que la administración de TH pueda llegar a ser benéfica para las enfermedades cardiovasculares ya existentes que presenten mujeres en postmenopausia, pero el inicio de su administración durante la peri menopausia pueden ofrecer protección contra las complicaciones cardiovasculares que pueden aparecer en edades mayores. Ello se fundamenta en estudios observacionales, y ningún ensayo clínico ha tocado el tema adecuadamente. Ello concuerda con la apreciación personal que el punto final de la TH no está señalado, y de seguro que la declaración de la International Menopause Society generará nuevas controversias.

La vigilancia y la prevención de las enfermedades cardiovasculares, el cáncer de mama, genitales y de otros sistemas, la osteoporosis y las enfermedades metabólicas no deben estar circunscritas al uso de la TH, deben ser una acción a ejercer sobre todas las mujeres que han pasado a la etapa siguiente de la vida reproductiva. La TH no es la única estrategia para la menopausia, siendo importantes la nutrición, el ejercicio y aspectos relacionados con los hábitos y los estilos de vida. El climaterio es una etapa que se puede hacer rica en vivencias y experiencias, si la mujer adquiere conocimiento y dominio de los cambios que experimenta, así como si conoce las ventajas que ofrece la TH adecuadamente suministrada.

Álvaro Monterrosa Castro
Profesor Titular
Departamento de Ginecología
y Obstetricia
Facultad de Medicina.
Universidad de Cartagena.
Colombia
fertilizar@enred.com