Consenso Colombiano sobre Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH) en la Osteoporosis

Bernardo Moreno Escallón

* Ginecólogo Epidemiólogo. Fundación Santa Fe de Bogotá. E-mail: [email protected]

I.- Preguntas:

A) ¿Cuándo está indicada la terapia de reemplazo hormonal (TRH) en la menopausia y en la osteoporosis?

B) ¿Por cuánto tiempo está indicada esa terapia?

II.- Búsqueda de información:

A) Fuentes:

•  Medline
•  Embase
• The Cochrane Collaborative (Cochrane Musculosketal Group)
•  National Guideline Clearinghouse.

B) Estrategia: Para la búsqueda en el Medline (la cual fue la mayor fuente de Información) se introdujeron los siguientes términos en combinación y con ayuda del “MeSH Browser” (para utilizar términos “MESH”): “Hormone Replacement Therapy”; “Estrogen Replacement Therapy”; “ Bone Density”; “Postmenopausal”; “Osteoporosis”; “Fractures”; “Timing”.

Se hizo también búsqueda especifica con esos términos con limitaciones a meta-análisis, revisiones y estudios aleatorizados hasta Mayo del 2003. Igualmente, se hizo búsqueda y revisión manual de los artículos más relevantes citados en las revisiones y en los meta-análisis.

C) Análisis: Los seleccionados se analizaron de acuerdo a los criterios de las Guías de Usuario de la Literatura Médica descritos por Sacket1 y Guyatt2 y se clasificaron en el Nivel de Evidencia y Grado de Recomendación de acuerdo al citado por los mismos autores. Como no existe ningún artículo que lleve el título de las preguntas formuladas, se hizo necesario tomar los retazos de la información más relevante disponible y tratar de hacer un acercamiento lo mejor posible para dar soluciones aceptables. A continuación se presenta esa información:

III.- Artículos seleccionados y comentarios

1. Wells G. “V. Meta-Analysis of the Efficacy of Hormone Replacement Therapy in Treating and Preventing Osteoporosis in Postmenopausal Women”. Endocrine Reviews; 2002; 23: 529-5393.

Es un meta-análisis que incluye 57 estudios RCT (Randomized Clinical Trial) publicados entre 1966 y 1999 y que mencionan los efectos de la TRH en la densidad mineral ósea (DMO) y sobre las fracturas en mujeres postmenopáusicas, se incluyeron estudios que tuvieran al menos 1 año de duración.

Cuarenta y siete estudios son de prevención y 10 de tratamiento de la osteoporosis; 31 de esos estudios fueron enmascarados, 22 no enmascarados y 4 no lo mencionan. Sólo 5 estudios mencionan una asignación secreta al grupo de intervención.

Los resultados acerca de la eficacia de la TRH sobre DMO muestran un aumento del 6.7% en la columna (21 estudios); del 4.5% en muñeca (14 estudios) y 4.12% en cuello femoral (9 estudios). Con relación a las fracturas, un “pool” de 5 estudios para fractura vertebral entre 1-4 años de tratamiento, mostró un RR, 0.66 (IC; 95%: 0.71 a 1.08) y otro “pool” de otros 5 estudios para fractura Novertebral entre 1 a 5 años de tratamiento, mostró un RR: 0.87 (IC, 95%: 0.71 a 1.08).

El meta-análisis sugiere que después de 1 año de tratamiento ya existe un efecto significativo de la TRH sobre la DMO cuando se compara con no terapia y se observa un aumento progresivo en el segundo año de tratamiento a todos los niveles (columna, muñeca y cuello femoral). Cuando este meta-análisis (TRH vs. placebo) se compara con otros meta-análisis (alendronato, etidronato, reisedronato, calcitonina, calcio, vit. D) analizados por el mismo autor en publicaciones en serie de la misma revista4, con relación a la DMO, los mayores efectos sobre la columna (medidos como porcentaje de cambio en la DMO) se observaron con el alendronato (7.48%) y TRH (6.76%) y los resultados en otros sitios del esqueleto mostraron resultados similares: cadera (4.24% con alendronato y 4.12% con TRH); muñeca: (TRH: 4.55% y alendronato: 3.08%) y cuerpo total: (TRH: 3.5% y alendronato: 2.73%). Estos resultados fueron superiores al del resto de tratamientos mencionados anteriormente.

Con relación a las fracturas vertebrales y novertebrales, se observa una tendencia no significativa a la reducción de esas fracturas (columna: RR, 0.66; IC: 0.41 – 1.07) y fracturas novertebrales: (RR, 0.87; IC: 0.71- 1.08) en “pools” de 5 estudios entre 1 a 4 años de duración. Es posible que el número de estudios o el tiempo de duración de los mismos no sea suficiente para la observación de los desenlaces.

En conclusión, como este meta-análisis contiene estudios enmascarados y no enmascarados y la mayoría sin asignación secreta al grupo de intervención por una parte, y por otra, el pool de los resultados sobre las fracturas no procede de todos los estudios sino de una minoría, aunque se observó una tendencia protectora de la TRH sobre las fracturas, no fue significativa al tener en cuenta los Intervalos de Confianza, por eso este estudio sería de Evidencia II con un grado de recomendación B.

Togerson DJ. “Hormone Replacement Therapy and Prevention of Nonvertebral Fractures”. A Meta-analysis of Randomized Trials. JAMA, 2001; 285: 2891-28975.

Es una revisión sistemática de 22 estudios aleatorizados y controlados hasta Diciembre / 2000 sobre TRH y fracturas no-vertebrales con un seguimiento mínimo de 1 año. El autor menciona que 20 de los 22 estudios fueron sometidos a análisis de calidad y en 2 no fue posible. 11 estudios reportan métodos de aleatorización; 15 fueron doblemente enmascarados ( 9 con descripciones del método). No esta claro en los estudios si la asignación aleatoria fue secreta. De los 22 estudios seleccionados, 6 están mencionados en el meta-análisis anterior. Solo 2 estudios mencionan en sus objetivos como desenlace principal las fracturas no vertebrales (Mosekilde y Komulainen); 15 mencionan la DMO como principal desenlace, y otros 3 sus objetivos principales fueron la enfermedad coronaria y la enfermedad de Alzheimer, respectivamente. Hay un estudio no aleatorizado (Nachtigall6). Hay 8 estudios con intervalos de confianza muy amplios indicando esto poca precisión, debido probablemente a tamaños de muestra pequeños en esos estudios. Hay 2 estudios con contaminación de co-intervenciones (alendronato y ejercicio)7-8.

El resultado global para TRH en fracturas no vertebrales fue de un RR: 0.73 (IC, 95%: 0.56 – 0.94). Los resultados por estratos de edad mostraron: 60 años: RR, 0.88 (0.71 – 1.08). El análisis de sensibilidad muestra que la magnitud de los resultados cambia cuando se incluyen o excluyen los estudios de Eli Lilly y el HERS; (RR, 0.67 a 0.59) (IC, 0.44-0.8).

El autor concluye que la TRH reduce la incidencia de fracturas no-vertebrales y el efecto se atenúa después de los 60 años. Los efectos de la TRH sobre la DMO en estos estudios continua siendo consistente.

De acuerdo con la calidad de los trabajos analizados en este estudio, sería una evidencia II, recomendación B.

Torgerson DJ. “Hormone replacement therapy and prevention of vertebral fractures: a meta-analysis Disorders 2:7-10, of randomised trials”. BMC Musculoskeletal 20019.

Es una revisión sistemática de 13 estudios, de los cuales 9 están incluidos en el meta-análisis anterior del mismo autor (por lo cual los comentarios del estudio anterior son válidos para éste), sobre TRH en fracturas vertebrales con un seguimiento mínimo de 1 año Hay nueve estudios enmascarados y 4 no enmascarados.

El autor concluye que la TRH reduce el riesgo de fracturas vertebrales: RR, 0.67 (IC, 95%: 0.45 a 0.98).

La calidad de los estudios de este estudio por ser prácticamente los mismos del metaanálisis anterior, amerita una evidencia II, con grado de recomendación B.

Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators “ Risk and Benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women” Principal results from the Women’s Health Initiative (WHI). JAMA, 2002; 288: 321-33310.

Este es un estudio de TRH vs. placebo, aleatorizado, con asignación secreta al grupo de aleatorización, controlado, doblemente enmascarado, con análisis por intención de tratamiento, realizado en 16.609 mujeres menopáusicas sanas, entre 50 y 79 años de edad, el cual fue diseñado a 8.6 años, pero fue interrumpido a los 5.2 años. Como desenlace primario del estudio estaba la enfermedad coronaria y como desenlace secundario se designó la fractura de cadera. Como efecto adverso primario se designó el cáncer invasivo de seno. También se analizaron las fracturas vertebrales y fracturas osteoporóticas en otros sitios del esqueleto.

El estudio mostró, al cabo de los 5 años de seguimiento, un efecto protector de 34% para la fractura de cadera (HR, 0.66; IC, 95%: 0.45–0.98); 34% para la fractura vertebral (HR, 0.66%; IC, 95%: 0.44 – 0.98); 23% para las otras fracturas (HR, 0.77; IC, 95%: 0.69 – 0.86) ; y de 24% para todas las fracturas (HR, 0.76; IC, 95%: 0.69 – 0.85).

Cuando estos resultados se analizan año por año durante los 5 años, muestran la misma consistencia. Aunque en el estudio hubo unas pérdidas de seguimiento de 3.5% y falta de adherencia al tratamiento de 42%, en el grupo de tratamiento y de 38% en el grupo placebo, los resultados siguen manteniendo la misma dirección.

La reducción absoluta del riesgo por 10.000 mujeres-año fue de 5 fracturas menos de cadera y de 44 fracturas menos de todas las clases. El estudio aún continua en la rama de estrógenos conjugados solos. Hasta la fecha, es el estudio más grande disponible para soportar la evidencia sobre la habilidad de la TRH para prevenir fracturas de cadera, columna y otros sitios, al menos durante 5 años de tratamiento. Por el diseño y la conducción sería un estudio con evidencia I y recomendación tipo A.

Mosekilde L “Hormone replacement Therapy reduces the risk of forearm fracture in postmenopausal women. Results of the Danish Osteoporosis Prevention Study.” Maturitas, 2000; 36: 181-19311.

Estudio a 5 años de seguimiento, aleatorizado y controlado (TRH vs. Placebo) en 2016 mujeres sanas entre 45 y 58 años, de las cuales 1006 fueron aleatorizadas a tratamiento con TRH o placebo y las otras 1010 fueron a otra rama No aleatorizada del estudio. El análisis se hizo por intención de tratamiento en las 2016 mujeres.

Se encontró una tendencia no significativa (RR, 0.75; IC, 95%: 0.50-1.05) a la reducción total de todas las fracturas. Hubo una reducción significativa del riesgo de fractura de muñeca (RR, 0.45; IC, 95%: 0.22 – 0.90). La adherencia al tratamiento fue del 65%. Este estudio también hace un análisis de las pacientes que se adhirieron al tratamiento y de esta forma muestra reducción para todas las fracturas (RR, 0.61; IC, 95%: 0.39-0.97) y de la fractura de muñeca (RR, 0.24; IC, 95%: 0.09-0.69).

El análisis de los resultados muestra los datos provenientes de pacientes aleatorizados y no aleatorizados y cuya mezcla puede generar sesgos de asignación y sobreestimación de los mismos. La evidencia de este estudio sería nivel II, grado de recomendación B.

Komulainen MH. “HRT and Vit. D prevention of Non-vertebral fractures in postmenopausal women; a 5 year randomized trial” Maturitas, 1998; 31: 45-5412.

Estudio de 464 pacientes de 47-56 años, aleatorizado por bloques, asignación secreta al grupo de aleatorización, pero no enmascarado.

Hubo 4 grupos de pacientes de 116 pacientes cada uno (TRH solo; Vit. D; TRH + Vit. D y Placebo). Estudio con seguimiento a 5 años.

Hubo una reducción del 60% en las fracturas no-vertebrales cuando se comparó TRH vs. Placebo (RR, 0.40; IC, 95%: 0.16 – 0.99) y del 51% cuando se compararon todos los pacientes con TRH vs. placebo (RR, 0.21; IC, 95%: 0.21 – 0.88) Nivel de evidencia II, recomendación grado B.

Lufkin GL. “Treatment of Postmenopausal Osteoporosis with Transdermal Estrogen” Ann Intern Med, 1992; 117: 1-913.

Estudio en 75 mujeres con osteoporosis entre 47 y 75 años, en tratamiento con 17b estradiol + acetato de medroxiprogestona vs placebo, durante 1 año, aleatorizado, controlado y doble ciego. Desenlaces medidos: DMO en columna, cadera y radio y fracturas vertebrales.

Resultados: Aumento en la DMO en columna (5.3%) ; en radio (1%) y no diferencia en cuello femoral. Se encontraron 23 fracturas/ 100 mujeres año en el grupo de tratamiento y 58 fracturas/100 mujeres-año en el grupo placebo, con un RR de 0.39 y p

Lindsay R. “Prevention of Spinal Osteoporosis in Oophorectomized women ”Lancet. 1980; 2: 1151-4.14

Estudio controlado, no aleatorizado, en 100 mujeres ooforectomizadas, divididas en 2 grupos: grupo de tratamiento, recibió mestranol y el otro grupo recibió placebo, durante un período de 9 años. El grupo de tratamiento logró mantener su DMO y disminuir la incidencia de compresión vertebral en forma significativa cuando se comparó con el control. Evidencia III-1, recomendación grado C.

Lindsay R. “Bone response to termination of estrogen treatment”. Lancet 1978; 1: 1325-715. Estudio controlado, aleatorizado, no enmascarado, en 43 pacientes ooforectomizadas.

Un grupo recibió mestranol y el grupo control recibió placebo. Duración del estudio: 8 años.

En el grupo de tratamiento no se observó pérdida ósea durante los 8 años de tratamiento.

En el grupo placebo la perdida ósea fue de un 2.6% por año en los primeros 4 años y luego de 0.75% /año. Un grupo que recibió tratamiento durante 4 años mantuvo su mineral óseo ese tiempo, pero cuando lo suspendió, hubo perdidas de un 2.5%/año en los 4 años siguientes. Al cabo de los 8 años no había diferencia significativa en la DMO entre el grupo que había suspendido la terapia y el grupo placebo. Nivel de evidencia II, recomendación grado B.

Lindsay R “Long term prevention of postmenopausal osteoporosis by oestrogen. Evidence for an increaset bone mass after delayed onset of oestrogen treatment. Lancet, 1976; 1: 1038-416.

Estudio en 63 mujeres ooforectomizadas a quienes se les demoró el inicio de la TRH (mestranol) entre 3 y 6 años. Cuando se inició la TRH, hubo aumento de la DMO en los primeros 3 años y luego se mantuvo igual durante los 2 años siguientes, mientras que el grupo placebo presentó pérdida ósea de 1%/año. Estudio controlado, no aleatorizado ni enmascarado. evidencia III-1, recomendación grado C.

Resumen de estudios observacionales sobre TRH y osteoporosis

Resumen de estudios observacionales sobre TRH y osteoporosis

DÉJANOS TU COMENTARIO

DEJA UNA RESPUESTA

Por favor ingrese su comentario!