Resistencia Primaria a los Medicamentos Anti Tuberculosos, Discusión

La resistencia primaria a la quimioterapia antiTB es la causa de un gran número de casos de TB resistente en adultos, particularmente en infectados por VIH. Una posibilidad que explica esta situación es que estos pacientes se exponen en medios hospitalarios u otros espacios a personas con TB activa resistente, y son infectados primariamente por esas cepas con las graves consecuencias descritas (7, 11, 37, 43-48). En general, en aquellos pacientes VIH negativos, la resistencia primaria refleja la transmisión de la tuberculosis, a lo largo de un número de años, debida al grupo de pacientes con resistencia adquirida y es por lo tanto un buen indicador de las condiciones previas del programa de TB local (46). En países como España, la resistencia primaria a la isoniazida se ha mantenido por debajo de 5%, incluso entre los pacientes coinfectados con el VIH (49). En una revisión de la literatura mundial sobre el tema, que abarcaba entre enero de 1985 y diciembre de 1994, se encontró una tasa de resistencia primaria a la isoniazida que iba de 0 a 16.9% (tasa media 4.1%), a la estreptomicina de 0.1% a 23.5% (media 3.5%), y a la rifampicina de 0 a 3.0% (media 0.2%). La tasa de multirresistencia primaria (resistencia a la isoniazida y a la rifampicina) iba de 0 a 10.8% (media 0.5%) y a la combinación isoniazidaestreptomicina fue de 0 a 22.4% (media 2.8%) (49).

En Inglaterra se analizaron los aislamientos iniciales (definidos como el primer cultivo positivo de una persona sin un cultivo positivo registrado en el ultimo año) de M. tuberculosis referidos a los laboratorios de referencia de ese país entre 1994 y 1996. En 10142 aislamientos reportan una resistencia de 5.9% a la isoniazida, 1.7% a la rifampicina, 1.2% a la pirazinamida, 0.7% al etambutol y 1.5% para multirresistencia (isoniazida más rifampicina) (50). La resistencia a la isoniazida y la multirresistencia se observó respectivamente entre 13.5% y 6.1% de los 460 pacientes VIH positivos de la muestra, comparados con 5.5% y 1.3% obtenido entre los VIH negativos y aquéllos cuyo estado de seropositividad se desconocía (50)

En Colombia no existen muchos estudios que documenten la resistencia y multirresistencia primarias de M. tuberculosis en pacientes coinfectados con el VIH, pues usualmente no se realizan pruebas de sensibilidad a los aislamientos de TB primaria y dicho estudio se reserva para casos seleccionados, tales como recurrencias, embarazadas, TB extrapulmonar y fracasos terapéuticos. En un estudio realizado en Medellín en 1982, Cifuentes y Ceballos informan una resistencia primaria de 31.8% en la población general (51). Estrada y cols. informan en un estudio de 177 pacientes con TB pulmonar VIH negativos, la aparición de resistencia secundaria en 57.6% de los casos y de ellos, multiresistencia en 80.4%. La combinación isoniazida, rifampicina, estreptomicina presentó 43.9% de resistencia, y la combinación isoniazida, rifampicina, estreptomicina y etambutol, 26.8%. A isoniazida y rifampicina se presentó resistencia en 11% de los casos (10).

Mediante el método de las proporciones en medio de Lowenstein-Jensen, Gómez y cols. identificaron resistencia inicial de M. tuberculosis a la isoniazida en 4.8%, y a la isoniazida y a la estreptomicina en 4.8% en 42 cepas aisladas de pacientes con TB pulmonar del departamento del Quindío en 1995, a las que además se les realizó análisis de polimorfismos de los fragmentos de restricción (RFLP), con los cuales se identificaron cinco grupos de cepas (52).

El Instituto Nacional de Salud de Colombia informó una resistencia inicial global a las drogas antiTB de 11.4% en 1987, discriminada así: estreptomicina 7.3%, isoniazida 6.3%, rifampicina 1.3%, etambutol 0%, tiacetazona 0% y que para 1992 pasó a 12.4%, con una resistencia individual así: estreptomicina 9.6%, isoniazida 8.2%, rifampicina 1.8%, etambutol 1.3% y tiacetazona 1.5% (INS, comunicación personal).

En 1996 la cifra de resistencia inicial era ya de 18.2% (53).

León CI y cols. recogen estos datos, y a partir de un estudio anotan que en los pacientes VIH positivos la prevalencia de multiresistencia fue cuatro veces mayor (16.6%) que la observada en los dos estudios anteriores realizados en población general en 1987 (3.8%) y 1992 (4.3%) (41). Los mismos autores realizaron un estudio retrospectivo de resistencia inicial y adquirida en cepas de pacientes colombianos recogidas durante 1987 y en el período comprendido entre 1992 y 1996. La multirresistencia inicial en población general fue de 6% y en pacientes VIH positivos fue de 15.2% (53, 54).

Murcia en 92 pacientes VIH positivos o con SIDA en Bogotá, encontró en 1996 una asociación entre TB y VIH/SIDA de 8%, con dos cepas multirresistentes (55). En la misma ciudad se realizó un estudio prospectivo en cuatro hospitales de tercer nivel con una muestra de 91 pacientes con diagnóstico de TB inicial no tratada y donde se encontró una resistencia inicial global de 23.1% .

El 56% de los pacientes eran VIH positivos y en ellos la multirresistencia inicial fue de 7.8% (razón de disparidad de 2.82 IC 95% de 0.8 a 4.98) (56).

En Buenaventura en 1997 se analizaron 18 aislamientos de 24 pacientes con TB secundaria que no habían respondido al tratamiento convencional. Doce (67%) de ellos fueron casos de TB multirresistente. El estado serológico para VIH fue verificado en siete pacientes, ninguno de los cuales fue seropositivo (40).

Nuestro informe reporta una prevalencia de resistencia primaria de aislamientos clínicos de M. tuberculosis de 16.2%, cifra que es consecuente con la tendencia creciente a la resistencia en nuestro país, y aunque en aquéllos expuestos a la coinfección con el VIH este porcentaje fue ligeramente mayor, no alcanza a ser un factor que determine una diferencia estadísticamente significativa. Esto coincide con los datos de otro estudio nacional que realizó pruebas de sensibilidad a muestras de 122 pacientes con tuberculosis, 50% de ellos con antecedente de TB previa. El 13.4% de la población estudiada tenia diagnóstico de VIH/SIDA, pero no hubo diferencias estadísticamente significativas en la proporción de resistencia en este grupo comparado con la población general (58.8% vs. 64.8%) (42). Ambos trabajos están acordes a lo observado por el grupo de la OMS en los países africanos, comportamiento que es diferente al de los países desarrollados, en donde la resistencia es predominantemente en el grupo de pacientes VIH positivos al compararla con los VIH negativos (7). En las áreas de alta endemia para TB la asociación con la infección para VIH parece tener un impacto menor sobre la resistencia a los medicamentos antiTB que lo observado en los países de baja endemia donde la aparición de casos de TB se debe, entre otros factores, a la infección por el VIH, pues un denominador común de esta asociación ha sido la incidencia creciente de TB multirresistente en poblaciones con una prevalencia relativamente baja de infección tuberculosa (31) y alta para VIH (37). Sin embargo, en este estudio, uno de los aislamientos correspondió a un caso de TB multirresistente (2.32%), en una paciente VIH positiva, lo que está acorde con la literatura mundial revisada. Aunque el tamaño de la muestra analizada no nos permite inferir mayores conclusiones, este estudio pretende llamar la atención sobre la emergencia de cepas primarias resistentes y multirresistentes en nuestro medio, independiente del estado serológico para VIH, y es una voz de alerta sobre la obligación de extremar el control de la quimioterapia que reciben nuestros pacientes y de la posibilidad de ampliar el rango de indicaciones clínicas donde sea necesario solicitar pruebas de sensibilidad para M. tuberculosis.

Summary

Objective: to evaluate the sensibility of 43 primary isolates of clinical specimens of Mycobacterium tuberculosis in order to look for a suspect difference in the primary sensibility of the isolates, according to HIV serostatus of the patients. Design: a cross sectional analytic study. Setting: inpatients from The Hospital Universitario San Vicente de Paul and The Clinica León XIII of Medellín, Colombia between 1997 and 1999. Population: 51% of the samples were from tuberculosis (TB) patients coinfected with HIV and the rest from HIV negative patients, both groups with similar demographic and clinical features. Nineteen isolates corresponded to pulmonary TB and the other 24 to extrapulmonary TB. In the HIV (-) patients, 52.38% of the cases were pulmonary TB, and in the HIV (+) 63.6% of the diagnosis were made in extrapulmonary TB specimens. Results: primary resistance was identified in the 16.2% of the cases. Four HIV (+) and three HIV (-) patients had resistant isolates, with a prevalence ratio of 1.27 (p=0.52 X2=0.12, CI 95%, 0.32-5.2) that doesn’t show significative statistic differences. Primary monoresistance was found in six isolates: 3 to rifampin and 3 to streptomycin. One pulmonary isolate in an HIV (+) patient showed multiresistance to isoniazid and rifampin. The specimen was also resistant to streptomycin. Conclusions: in this population, the coinfection between TB and HIV didn’t explain the apparition of primary resistant TB. We suggest further research with a bigger sample that allows us to determinate the real incidence of primary resistance of M. tuberculosis between us. Key words: tuberculosis, drug resistant tuberculosis, VIH- TB coinfection.

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