Resistencia Primaria a los Medicamentos Anti Tuberculosos

En Pacientes VIH Positivos y Pacientes VIH Negativos con
tuberculosis en Medellín, Colombia

Juan Carlos González A. MA., Servicio de Microbiología, Clínica Cardiovascular Santa María. Medellín, Colombia.
Santiago Estrada M., Laboratorio del Centro Médico de la Congregación Mariana. Medellín, Colombia.
Hilda Alvarez V. Bact., Sección de micobacterias, Laboratorio Departamental de Salud Pública.
Medellín, Colombia.

Resumen

Objetivo: determinar la sensibilidad de 43 aislamientos primarios de muestras clínicas de Mycobacterium tuberculosis para evaluar la probable diferencia en su sensibilidad primaria, de acuerdo al estado de seropositividad para el VIH que presentaban los pacientes estudiados.

Diseño: estudio analítico de corte.

Lugar: Hospital Universitario San Vicente de Paúl y Clínica León XIII del ISS de la ciudad de Medellín entre 1997 y 1999.

Población: 51% de los casos eran pacientes VIH (+) y 49% eran VIH (-), ambos grupos con características demográficas y clínicas similares. Diecinueve de los aislamientos primarios correspondieron a casos de tuberculosis (TB) pulmonar, y los veinticuatro restantes a casos de TB extrapulmonar.

Resultados: se identificó resistencia primaria en 16.2% de los casos. Cuatro de los aislamientos resistentes ocurrieron en pacientes VIH (+) y tres en pacientes VIH (-), con una razón de prevalencias de 1.27 (p=0.52, X2=0.12, IC 95% 0.32-5.2) que no muestra diferencias estadísticamente significativas. Se presentó monorresistencia primaria en seis aislamientos: tres a la rifampicina y tres a la estreptomicina. Multirresistencia (isoniazida + rifampicina): se presentó en un aislamiento pulmonar de un paciente VIH positivo, el cual también era resistente a la estreptomicina.

Conclusiones: la presencia de coinfección entre TB y VIH no fue un factor que influyera sobre la aparición de TB primaria resistente en esta población estudiada. Se sugiere la realización de estudios con un tamaño muestral que permita una inferencia más concreta sobre el estado de la resistencia primaria de M. tuberculosis en nuestro medio.

Palabras clave: tuberculosis, tuberculosis resistente, coinfección VIH y tuberculosis. Infectio

Introducción

En los últimos doce años se ha presentado un alarmante aumento en el número de casos de tuberculosis (TB) a nivel mundial, gran parte de ellos relacionados con la epidemia de VIH: actualmente entre 8% y 10% de todos los casos de TB en el mundo se asocian a la coinfección con el VIH (1). El 14% de los casos norteamericanos de TB reportados entre 1993 y 1994 se deben a la asociación con el VIH y esta misma habría explicado entre 26% y 38% del número total de casos en 1995 en ese país (2-5), mientras en Africa 32% de los casos de tuberculosis informados en1997 fueron en pacientes VIH positivos (6). La incidencia de TB en pacientes con Sida es doscientas a ochocientas veces mayor que la incidencia en la población general y el riesgo de TB activa entre las personas infectadas con VIH con pruebas cutáneas de tuberculina positivas se estima de 8% por año, mientras que en la población general es de 0.2% por año (2, 7-9). En América Latina en 1992 se presentaron 330000 casos de infección mixta de M. tuberculosis y VIH, y para el año pasado se calculaba en cerca de un millón los casos de TB activa debido al VIH.

La tuberculosis multirresistente, definida como resistencia a la isoniazida y a la rifampicina, con o sin resistencia a otras drogas antituberculosas de primera línea (10-15), ha surgido como un importante problema clínico en los pacientes infectados con VIH en los Estados Unidos, donde ha llegado a ser cerca de 3% de toda la tuberculosis en personas VIH positivas (16, 17). En múltiples análisis de regresión logística, la infección por VIH ha mostrado ser un factor de riesgo para la TB resistente a las drogas, independiente de la localización geográfica, la historia de terapia previa, la edad y la raza (18, 19). En los Estados Unidos entre 1993 y 1996 se analizaron los aislamientos primarios de M. tuberculosis en 5112 pacientes norteamericanos VIH positivos, 3754 VIH negativos y 7186 personas con estado serológico desconocido, encontrándose una tasa significativamente mayor de resistencia a todos los agentes antitiuberculosos de primera línea en aquellas personas coinfectadas con el VIH comparadas con los otros dos grupos (p<0.05). Comparando el grupo seronegativo con el grupo seropositivo, la resistencia primaria a la isoniazida fue de 11.3% vs. 5.5%; par rifampicina fue de 8.9% vs. 1.6%; para la pirazinamida era de 5.1% vs. 1.8%; para la estreptomicina de 6.7% vs. 4.1%; para el etambutol de 3.9% vs.1.5%; para la combinación isoniazida más rifampicina fue de 2.4% vs. 1.3% y para la monorresistencia a la rifampicina fue de 2.4% vs. 0.2% (7).

Cuando a estos mismos grupos se aplicó un modelo de análisis multivariado que incluyó la edad, la historia de TB previa, el país de nacimiento, la residencia en Nueva York y la raza, se concluyó que el ser VIH positivo es un factor para la resistencia a la isoniazida, la combinación isoniazida y rifampicina y para la monorresistencia a la rifampicina (7, 14).

Se han presentado muchos brotes de TB multirresistente en los Estados Unidos, involucrando pacientes VIH positivos que han sido infectados con TB tanto en hospitales como en prisiones, y al personal de salud en contacto con ellos. Tales epidemias se caracterizan por sus altas tasas de mortalidad, que varían entre 72% y 89% y la velocidad en la que se produce el desenlace fatal, oscilando éste entre 4-16 semanas (11, 20-29).

Brotes de iguales características también se han informado en pacientes VIH positivos en Francia, Italia, España y el Reino Unido (30). Afortunadamente la aplicación de unas políticas estrictas de salud pública han disminuido estos brotes, logrando, por ejemplo, una disminución de 44% en la TB multirresistente en la ciudad de Nueva York entre 1991 y 1994 (29).

Estudios en otros países no han encontrado asociación entre la infección por VIH y la aparición de TB multirresistente (31). Los países con la más alta seroprevalencia de infección por VIH entre pacientes con TB (subsahara africano) por lo general tienen una baja prevalencia de TB multirresistente (reporte de la Organización Mundial de la Salud – 1997) (31). En un estudio de cohorte realizado en mineros de raza negra en Sudáfrica, se estudiaron 376 pacientes con TB pulmonar, 49% de los cuales fueron VIH positivos. La seropositividad no se relacionó con la aparición de monorresistencia o multirresistencia (p=0.78) pero sí con la mortalidad, la cual fue de 13.7% en el grupo de VIH positivos contra 0.5% entre los VIH negativos (p<0.001). Entre los que sobrevivieron, la respuesta al tratamiento fue equiparable en ambos grupos (32). En Francia en 1994 se realizó un estudio de casos y controles, donde los casos fueron 51 pacientes, provenientes de toda la nación, con TB multirresistente y los controles eran pacientes con TB sensible. De los casos, 15.7% estaban coinfectados por el VIH contra 17.6% de los controles. En el análisis multivariado la seropositividad para VIH no se asoció con el desarrollo de TB multirresistente (p=0.9), pero sí con un mal pronóstico (Log rank test= 28.0, p<0.001) (33).

La mayoría de la TB multirresistente resulta como consecuencia de tratamientos inadecuados o de poco compromiso con la terapia antituberculosa, y algunas veces emerge a partir de reinfección exógena de pacientes con inmunosupresión profunda inducida por el VIH que ya están recibiendo tratamiento para una enfermedad sensible a la terapia (11, 21, 30, 34-37). Los bacilos resistentes se transmiten de igual manera y con igual potencial de patogenicidad que los microorganismos sensibles, aunque se ha reportado que los pacientes VIH positivos poseen más bacilos en el esputo que los VIH negativos (37, 38), aunque otros estudios contradicen estos hallazgos (21, 39). En los brotes institucionales de TB multirresistente, la tasa de conversión de pruebas cutáneas (PPD) entre Revista Panamericana de Infectología Vol. 5 No. 1, 2002 7 Resistencia primaria a los medicamentos anti tuberculosos en pacientes VIH positivos y VIH negativos contactos de los pacientes se estimó entre 18% y 50%, que es similar a aquélla de los contactos de personas con TB sensible, y la cual varía entre manos de 10% hasta 60% (24).

En Colombia la TB es una enfermedad de alta ocurrencia. En 1996 la entidad tuvo una incidencia de 26.5 por 100.000 habitantes, con una tasa de mortalidad de 3.4 por 100.000 (40) y ya se han informado casos de TB multirresistente, por lo general en pacientes con resistencia adquirida, una historia previa de TB o con tratamientos incompletos (40-42). Definida la TB resistente primaria como aquella que aparece a un medicamento de primera línea (isoniazida, rifampicina, estreptomicina, etambutol, pirazinamida) en un paciente con TB que no haya recibido tratamiento previo con ese medicamento o que lo haya recibido durante menos de un mes (31, 43). El objetivo de este trabajo es determinar la incidencia de ese tipo de resistencia entre nuestros pacientes VIH positivos, comparados con los aislamientos de TB primaria de un grupo de pacientes VIH negativos en dos centros hospitalarios de la ciudad de Medellín, Colombia, como una medida del impacto terapéutico real que se hace en la práctica clínica con este tipo de pacientes.

Material y Métodos

Se realizó un estudio analítico tipo cross sectional en 22 pacientes VIH positivos y 21 pacientes VIH negativos consecutivos que consultaron o fueron hospitalizados en el Hospital Universitario San Vicente de Paúl (HUSVP) y La Clínica León XIII del ISS entre diciembre de 1997 y marzo de 1999.

Fueron criterios de inclusión: pacientes de cualquier edad y sexo con un diagnóstico nuevo de TB pulmonar, extrapulmonar o ambas, diagnosticada por métodos bacteriológicos en muestras obtenidas a partir de baciloscopia, líquido de lavado broncoalveolar, biopsia, sangre, LCR, aspirado gástrico, pus, orina o líquidos estériles, que presentaran un diagnóstico concomitante o anterior de coinfección por VIH diagnosticado por métodos serológicos (ELISA, Western Blot) o en los que se descartara esta coinfección por los mismos métodos. Los pacientes que aceptaron ingresar en el estudio firmaron un consentimiento informado y se llenó con ellos un instrumento de recolección de datos. Se excluyeron del estudio los pacientes con tratamiento anti TB previo, con historia de TB, los que se encontraran en estado terminal, aquéllos sin confirmación diagnóstica de laboratorio para TB y/o para VIH y los que presentaran un cultivo negativo para M. tuberculosis.

Los laboratorios de microbiología de cada institución participante realizaban el aislamiento inicial de Mycobacterium en medio de cultivo Ogawa-Kudoh y la confirmación de la especie M. tuberculosis con la prueba de niacina (44). Este aislamiento era transportado al Servicio de Micobacteriología del Laboratorio Departamental de Salud Pública de la DSSA, donde era de nuevo cultivado, y se le hacía otra prueba de niacina. A los aislamientos niacina positivos se les realizaron pruebas de sensibilidad por el método de las proporciones múltiples según la técnica estandarizada en el Laboratorio Departamental de Salud Pública a partir de la nota técnica No.28 de la OPS/OMS (44). Dicho método consiste en determinar la proporción de mutantes resistentes a cada medicamento que tenga la cepa de M. tuberculosis. Con este sistema se emplea el medio de Lowenstein-Jensen solo y con la adición de drogas antiTB. El medio solo permite identificar el número total de la población bacteriana sembrada y el medio con drogas permite reconocer el número de mutantes resistentes a la droga en particular (44). El medio de Lowenstein-Jensen con medicamentos se prepara añadiéndole éstos antes de la coagulación del mismo y la cantidad de droga incorporada equivale a una cantidad precisa llamada concentración crítica. Se denomina como proporción crítica o criterio de resistencia, a la proporción de mutantes resistentes de una población bacilar, por encima de la cual la cepa se considera resistente.

Para los medicamentos antiTB más usuales estas cifras corresponderían a:

El análisis de los resultados se realizó con una base de datos elaborada con el programa Epi info versión 6.04. Con los resultados obtenidos se realizaron pruebas de estadística descriptiva (frecuencias, proporciones, medidas de tendencia central). Como prueba estadística para un estudio de corte se utilizaron proporciones y razones de prevalencia, probadas con X2 con la prueba de Fisher, y un intervalo de confianza (IC) de 95%.

Inicialmente se calculó una muestra no probabilística, por conveniencia, de 70 pacientes (35 VIH positivos y 35 VIH negativos). Sin embargo, el análisis estadístico realizado corresponde a los 43 aislamientos reportados en este informe.