Editorial: Latinoamérica Infecciones Respiratorias Adquiridas en la Comunidad y Resistencia Bacteriana

El tratamiento de las infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad (IRAC) se ha complicado desde el punto de vista microbiológico por tres circunstancias:

1. Las dificultades para establecer un diagnóstico etiológico sin necesidad de recurrir a maniobras invasivas tales como tímpanocentesis en otitis media aguda, la punción de senos en sinusitis aguda, y por otra parte la falta de sensibilidad y especificidad necesarias del estudio microbiológico del esputo en las reactivaciones agudas de la bronquitis crónica y las neumonías adquiridas en la comunidad, patologías en las que no se justifica el empleo de métodos invasivos (mini BAL, BAL, cepillo recubierto, etc.).

2. Las crecientes evidencias sobre participación de bacterias responsables de infecciones atípicas (intracelulares o paracelulares) tales como Chlamydia pneumoniae, Legionella spp y Mycoplasma pneumoniae (1) en las que salvo la detección de antígeno urinario en Legionella spp que es de alta especificidad (2), deben emplearse métodos de seroconversión de poca practicidad particularmente en nuestro medio. El cultivo o la detección de antígenos por PCR para estos microorganismos están fuera del alcance de la mayoría de los laboratorios latinoamericanos. Además debe considerarse la resistencia intrínseca a los beta lactámicos por parte de las bacterias responsables de infecciones atípicas, siendo estos antibióticos utilizados en forma empírica en las IRAC en la mayoría de nuestros países

3. La creciente adquisición de resistencia a diferentes antibacterianos en las especies involucradas con mayor frecuencia en las IRAC típicas: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis y Streptococcus pyogenes. Sin duda este último es el aspecto más preocupante en este momento y que ha ocupado la mayor parte de la literatura relacionada al tratamiento de las IRAC en los últimos años. Revisaremos sumariamente las virtudes e inconvenientes de los diversos antibacterianos utilizados habitualmente en las IRAC en relación a la resistencia bacteriana, con particular énfasis en los que pueden ser utilizados por la vía oral.

La penicilina V y la penicilina benzatídica continúan siendo antibacterianos de elección en la faringitis estreptocócica y hasta el presente no se han detectado cepas de Streptococcus pyogenes resistentes a la penicilina. Los intentos de sustituir la penicilina por tratamientos más cortos con otros antibióticos (Ej.: azitromicina) no han resultado siempre efectivos (3).

La mejor noticia que puede aportarse a infectólogos y clínicos en este aspecto es quizás que como consecuencia de los malos entendidos entre los responsables de determinar los puntos de corte para resistencia del S.pneumoniae, se ha producido una notable confusión que ha sido definida como “The in vitro in vivo paradox” (2).

Ocurre que la resistencia de los neumococos en la que equivocadamente muchos bacteriólogos han insistido, se refiere únicamente a infecciones del sistema nervioso central (meningitis) o bacteriemias, particularmente en niños, y no guarda relación con lo que ocurre en infecciones confinadas al tracto respiratorio tales como otitis media, sinusitis, bronquitis y neumonías. Hace ya más de diez años que los investigadores de la escuela catalana (4) demostraron que el uso de dosis adecuadas de penicilina, aminopenicilinas, cefotaxima, ceftriaxona o cefalosporinas decuarta generación son eficaces en la resolución de las IRAC debidas a neumococos, aun enaquellos casos en los que las cepas fueran consideradas de sensibilidad intermedia o resistentes a la penicilina. El malentendido ha sido ya resuelto recientemente y la entidad que es considerada por los países latinoamericanos para la determinación de puntos de corte en sensibilidad a antibacterianos, el National Committee for Laboratory Standards (NCCLS) de los Estados Unidos de América (EUA) ha propuesto en 2002 puntos de corte diferentes para meningitis e infecciones respiratorias (5). Considerando estos puntos de corte, el estudio multicéntrico SENTRY para 1997-99, considera sobre 948 cepas de neumococos aisladas en Latinoamérica, solamente 0.5% de cepas resistentes con punto de corte de 2 mg/l para amoxicilina y <0.1% con el punto de corte actual (>4 mg/l) para infecciones respiratorias.

Es de destacar que la CIM90 para este conjunto importante de cepas fue de sólo 1 mg/l.

Sin embargo, es una realidad que la CIM para penicilinas y aminopenicilinas se incrementa lentamente a medida que estos antimicrobianos son empleados abusivamente y es por todos conocido que en nuestro medio latinoamericano la amoxicilina es utilizada en muchos países en forma indebida en infecciones cuya etiología debe presumirse viral, como es el caso de la faringitis. Por otra parte, las aminopenicilinas no son siempre activas sobre H.influenzae, debido fundamentalmente a la producción de la beta lactamasa TEM-1 y en menor medida a otros mecanismos. Esta resistencia es variable según las regiones geográficas; en América Latina el porcentaje de esta especie productora de beta lactamasas según el estudio SENTRY basado en 526 cepas recuperadas de 11 países de América Latina fue de 12.5% (6). Ello contrasta notablemente con valores mucho más elevados encontrados en EUA, países europeos y asiáticos (6). Cerca de 90% de M.catarrhalis y S.aureus son resistentes a penicilinas y aminopenicilinas por producción de beta lactamasas. Por otra parte recordamos que las penicilinas y las aminopenicilinas como todos los beta lactámicos, son inactivas frente a las cepas responsables de infecciones atípicas.

Con respecto al agregado de inhibidores de beta lactamasas (IBL), el beneficio en nuestros países es limitado. Los neumococos no producen beta lactamasas y considerando que sólo 15% de Haemophilus las producen en América Latina (6) y la incidencia total de las cepas de este género en las IRAC es como máximo de 25-30%, resulta que el total de productores de beta lactamasas oscila entre 3 y 5%, cifra no demasiado relevante. Por otra parte los IBL nada aportan en las infecciones por bacterias atípicas.

En cambio, si bien al usarse dosificaciones menores el problema ha disminuido, no hay duda que la diarrea persiste como un factor adverso.
Entre las cefalosporinas orales, solamente cefuroxima y la cefpodoxima demuestran una actividad útil en las IRAC. En cambio, el cefaclor, la cefixima y el ceftibuteno son decididamente perjudicadas por la alteración de las PBP en neumococos y por otra parte son inactivas o débilmente activas sobre estafilococos y han sido fehacientemente inculpadas de ser responsables de la selección de neumococos con baja sensibilidad a las penicilinas en la comunidad (7).

La actividad de los macrólidos y azálidos sobre neumococos ha sufrido una considerable disminución en los últimos años. Ello ha tenido más trascendencia en países europeos, asiáticos y EUA que en Latinoamérica (6), pero debe considerarse que mientras en nuestros países entre 1990 y 1994 la resistencia no alcanzaba a 1-2%, hoy en día supera 10% (8, 9) y esa tendencia al ascenso de la resistencia es la misma que ocurrió en otros países, por lo que es razonable estimar que en un breve plazo los macrólidos tendrán una utilidad limitada en las IRAC en Latinoamérica. La resistencia a los macrólidos y azálidos puede ocurrir por metilación del sitio activo en el ribosoma (geneserm) o bien por eflujo (genes mef). Los genes erm pueden ser adquiridos por transposones y determinan resistencia de alto nivel, que puede ser tanto constitutiva como inducible. Esta resistencia da lugar, particularmente cuando es constitutiva, a cepas con CIM para macrólidos o azálidos superiores a 32 mg/l.

En cambio la resistencia por el mecanismo de eflujo da lugar a valores de CIM más bajos (2-16 mg/l) y aún no está establecido en qué medida afectan el devenir del tratamiento clínico. Por otra parte los macrólidos, no así los azálidos, tienen baja actividad sobre H. influenzae (6).

Como compensación estos antibióticos han demostrado muy buena actividad sobre bacterias responsables de infecciones atípicas.

Recientemente han sido incorporados los ketólidos, moléculas en las que la cladinosa en C3, característica de los macrólidos de 14 miembros y los azálidos, ha sido sustituida por un grupo ceto (de ahí su denominación) y además incorporan un ansa alifática que asegura mayor afinidad de las moléculas por el ribosoma. Los ketólidos son extremadamente estables en el medio ácido gástrico, asegurando una excelente absorción y la posibilidad de su utilización en una única dosis oral diaria.

En un estudio que realizamos en el Cono Sudamericano sobre 327 cepas aisladas de IRAC, 100% resultó sensible a telitromicina, el primer ketólido comercializado (10). En otro estudio demostramos la misma actividad en cepas aisladas en Argentina para otro ketólido en fase 3 que es el ABT-773 (11). Debe esperarse el uso clínico intensivo de estos compuestos para evaluar el posible impacto que pueda derivarse de su estabilidad variable a las metilasas constitutivas.

La clindamicina, es también utilizada en la IRAC. No es perjudicada por la metilasa inducible ni por el mecanismo de eflujo tanto en neumococos como en S.pyogenes, pero sí es perjudicada notablemente por la producción de metilasa constitutiva. La clindamicina no puede ser utilizada empíricamente en la IRAC ya que carece de actividad sobre Haemophilus spp, tiene limitada acción sobre M.catarrhalis y sobre clamidias.

La trimetoprima-sulfametoxazol (TMS) ha sido utilizada en Latinoamérica asiduamente en la IRAC durante las décadas de 1970 y 1980 (8). Sin embargo, a partir de los años 90 la actividad de la TMS sobre S.pneumoniae descendió bruscamente como consecuencia de la corresistencia de los serotipos de neumococos prevalentes en Latinoamérica a la TMS y penicilina (9). El estudio SIR de la Sociedad Argentina de Bacteriología Clínica realizado en 2001, demostró 60% de resistencia a la TMS en neumococos. Por otra parte, la resistencia a la TMS para H.influenzae también se ha incrementado en nuestros países (6,9); además, esta combinación es poco activa sobre las bacterias responsables de infecciones atípicas.

Las “viejas” fluoroquinolonas, ofloxacina y ciprofloxacina, han demostrado una actividad decreciente sobre cocos gram positivos, en particular sobre neumococos, debido a mutaciones en la región denominada “determinante de resistencia a quinolonas” (QRDR) que afectan a la topoisomerasa II (genes gyr B) y la topoisomerasa IV (gen par E). Las quinolonas más afectadas son aquéllas en las que ocurre un incremento de la CIM con una única mutación (ofloxacina, ciprofloxacina y en menor medida, levofloxacina). Una segunda mutación incrementa más aun la CIM llevando las cepas a un nivel de resistencia que puede incrementarse inclusive más por la presencia de bomba de eflujo o impermeabilidad. Para evitar este problema se modificó la molécula de las fluoroquinolonas introduciendo un sustituyente en C8 que condiciona una menor tasa de selección de mutantes (12,13). El sustituyente que cumplió este propósito sin dar lugar a efectos adversos fue el C8-metoxi que está presente en la gatifloxacina y la moxifloxacina, y que proporciona alta estabilidad a la mutación sin presentar reacciones de fotosensibilidad como ocurre con la clinafloxacina o la sitafloxacina (12,13).

La moxifloxacina, gracias a las ventajas farmacodinámicas que implican su Cmax/CIM y AUC/CIM, es la que presenta mejor actividad frente a neumococos. Mientras que la resistencia a la ciprofloxacina en neumococos, estimando un punto de corte de 4 mg/l, ha sido evaluada en Argentina (programa SIR de SADEBAC) en 8% y para la levofloxacina en 1.5%, el aislamiento de cepas de neumococos resistentes a la moxifloxacina continúa siendo anecdótico.

Las nuevas fluoroquinolonas muestran total actividad sobre H. influenzae, M. catarrhalis y su acción bactericida sobre las bacterias responsables de infecciones atípicas es notable.

Referencias

1. Felmingham M. Respiratory pathogens: assessing resistance patterns in Europe. Journal Antimicrob Chemother 2000, 45: Tsub2: T1-T8.
2. Heffelfinger JD, Dowell SF, Jorgensen JH, et al. Management of community-acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance. Arch Int Med 2000; 160: 1399-1408.
3. Cohen R, Reinert P, De la Rockue F, et al. Pediat Infec Dis J 2002; 4: 297-303.
4. Pallares R, Capdevila O, Grau I. Treatment options for resistant pneumococcal infections. Clin Mic Infec 1999; 5: S/4: S3-S11.
5. NCCLS. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, Twelfth Informational Supplement. M100-S12. Wayne, Penn 2002.
6. Hoban DJ, Doren GV, Fluit AC, et al. Worldwide prevalence of antimicrobial resistance in S.pneumoniae, H.influenzae and M.catarrhalis in the SENTRY antimicrobial Surveillance program. Clin Infec Dis 2001; 32(Supp 1): S81-S94.
7. Negri MC, Morosini MI, Baquero MR, et al. Very low cefotaxime concentrations select for hypermutable Streptococcus pneumoniae populations. Antimicrob Ag Chemother 2002; 46: 528-530.
8. Casellas JM, Guzmán Blanco MG, Pinto ME. The sleeping giant. Antimicrobial resistance. Infect Dis Clin North Am 1994; 8(1): 29-45.
9. Guzman Blanco M, Casellas JM, Sader HS. Bacterial resistance to antimicrobial agents in Latin America. The giant is awakening. Infec Dis Clin North Am 2000; 14(1): 67-81.
10. Casellas JM, Visser M, Mac Dougall N, et al. Multicenter study in southern South America of thein vitro activity of telitromycin in strains with defined resistance phenotypes isolates from communityacquired respiratory infections. Rev Esp Quimioter 2001;14(3): 269-274.
11. Casellas JM, Tome G, Visser M, Gliosca L. In vitro activity of the new ketolide ABT-773 against community acquired respiratory tract isolates and Viridans Streptococci. Diagn Microbiol Infec Dis 2002; 42(2): 107-112
12. Andriole V. The impact of Quinolones: Landmarksof two decades. Journal Antimicrob Chemother 2001;47(S1): 3
13. Dalhoff A. Pre-clinical in vitro evaluation of fluoroquinolones. Journal Antimicrob Chemother 2001; 47(S1): 4.

Prof. José María Casellas*, MSc
Microbiólogo
* Sanatorio Parque y Laboratorios CIBIC (Rosario,
Santa Fe) y Centro de Estudios en Antimicrobianos (BsAs). Argentina.
e-mail: casellasjmp@sarg.com