Tratamiento de la Faringitis/Amigdalitis Estreptocócica Aguda en Pacientes Pediátricos

Azitromicina Comparada con Penicilina G Benzatínica.
Estudio abierto, Multicéntrico, Aleatorizado

Hugo Trujillo, Corporación de Investigaciones Biológicas, Medellín.
Enrique Gutiérrez, Hospital Militar, Bogotá.
Gerardo González, Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga.
Jaime Robledo, Corporación de Investigaciones Biológicas,Medellín.
Raúl Vinueza, MSc., Pfizer S.A., Bogotá.
Juan C. Miño, Unidad Pediátrica Integral, Ibagué.
Fernando Medina, Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga.
Daniel Loboguerrero, Pfizer S.A., Bogotá, Colombia.

Resumen

Objetivos: Comparar la eficacia y la seguridad de la azitromicina (AZM) en suspensiónoral durante tres días con una dosis intramuscular de penicilina-G-benzatínica (PGB) para el tratamiento de la faringoamigdalitis aguda causada por el estreptococo beta-hemolítico del Grupo A (EBHGA).

Diseño: Estudio comparativo, multicéntrico, abierto y aleatorizado. Se obtuvo la aprobación del Comité de Etica y el consentimiento informado escrito del representante legal del paciente. Después de una prueba de inmunoensayo positiva para el EBHGA, se realizó una evaluación clínica, el recuento de leucocitos, la medición de la eritrosedimentación, los títulos de antiestreptolisina-O (AELO), el cultivo y la sensibilidad in vitro en los días 0, 10-16 y 26-38 del estudio.

Medicamentos: AZM: 10 mg/kg/día. PGB: 600,000 unidades en pacientes

Pacientes: 192 niños colombianos fueron incluidos, 68% hombres, entre 2 y 15 años de edad (promedio = 7.8). Cuarenta niños no completaron el estudio (21 con AZM y 19 con PGB).

Eficacia: La erradicación del EBHGA en el día 10-16 fue de 84% para la AZM y 84% para la PGB (p=0.883). Se obtuvo una buena respuesta clínica en 99% de los pacientes para la AZM y en 100% para PGB (p=1). En el día 26-38, la tasa de recurrencia/reinfección por EBHGA fue de 11% para la AZM (95% IC: 1.6 – 20.2 ) y de 6% para la PGB (95% IC: 4.3 – 25.3) (p=0.306). Los parámetros de laboratorio tuvieron una progresión similar entre grupos. El análisis ITT mostró tendencias similares.

Seguridad: Dos niños sufrieron diarrea y uno sufrió dolor abdominal en el grupo de AZM. En el grupo de PGB, todos los niños presentaron dolor en el lugar de la inyección. Uno sufrió disminución de la hemoglobina. Ningún niño fue retirado por causa de eventos adversos y no hubo anormalidades significativas en las pruebas de laboratorio relacionadas con ambos tratamientos.

Conclusiones: 1) No hubo diferencias estadísticas en cuanto a la eficacia clínica y bacteriológica entre la AZM y la PGB. 2) La tasa de reinfección no mostró diferencias estadísticamente significativas entre grupos de tratamiento para la evaluación realizada entre los días 26 y 38

Introducción

El estreptococo beta-hemolítico del Grupo A (EBHGA), es la causa más común de faringitis y amigdalitis exudativa bacteriana (1). Las complicaciones de esta infección incluyen sinusitis, otitis media, mastoiditis, absceso periamigdalino y en al gunos casos puede ser seguirla fiebre reumática o una glomerulonefritis (2). La sospecha clínica de esta infección se basa en la presencia de dolor de garganta agudo, fiebre, faringe edematosa con o sin exudados y comúnmente ganglios linfáticos agrandados y dolorosos en los ángulos submandibulares (3). En el ámbito de la consulta ambulatoria se usan pruebas de diagnóstico rápido basadas en la detección de antígenos del EBHGA que ayudan al diagnóstico diferencial para decidir la acción terapéutica (4).

Aunque la terapia antimicrobiana tiene un efecto mínimo en la resolución de los síntomas, el propósito más importante del tratamiento es prevenir las complicaciones (5). La penicilina ha sido ampliamente considerada como el tratamiento de primera elección para la faringitis y la amigdalitis causada por el EBHGA (6). La penicilina V oral dos veces al día durante diez días o la penicilina-G-benzatínica (PGB) intramuscular en dosis única han sido las opciones recomendadas (7). Sin embargo, en pacientes alérgicos a la penicilina, la eritromicina ha sido la alternativa (8, 9). Además los nuevos macrólidos, tales como la azitromicina (AZM) y la claritromicina, presentan varias ventajas sobre la eritromicina, incluyendo una mejor biodisponibilidad oral, vida media más larga permitiendo la administración una o dos veces al día, concentraciones tisulares altas y menos eventos adversos gastrointestinales (10-12).

Para el caso de la AZM, su farmacocinética permite administrarla una vez al día, dado que posee una vida media de 2 a 4 días y se acumula principalmente en los macrófagos, los polimorfonucleares, los fibroblastos y otros tejidos, incluyendo el tejido amigdalino y adenoides, detectándose títulos cuantificables hasta ocho días después de la última dosis (13). Las concentraciones tisulares en el tejido amigdalino pueden llegar a ser hasta 900 veces superiores a las detectadas en el plasma (14). Estas características permiten la administración en régimen corto pero que mantiene una acción terapéutica prolongada (15), lo cual es un beneficio desde el punto de vista del cumplimiento de la terapia (16).

A pesar de que el tratamiento recomendado para la faringitis/amigdalitis es la penicilina oral, el cumplimiento con el medicamento puede variar de 8% a 89% y un bajo cumplimiento se ha correlacionado con falla terapéutica (17).

Una alternativa, la inyección de PGB, obvia los aspectos acerca de la adherencia, pero es dolorosa y la adherencia con el uso subsecuente de este régimen puede ser inadecuada (17). Consi derando la eficacia, la seguridad y el cumplimient o con este medicamento, el tratamiento con AZM parece ser una buena alternativa para pacientes pediátricos con faringitis/amigdalitis por EBHGA comparado con la penicilina. Debido a que en Colombia el tratamiento recomendado es la penicilina V oral o la PGB en dosis única (18), este estudio fue propuesto para verificar si hay diferencias en la eficacia o la seguridad entre el régimen de tres días de 10mg / kg / día de AZM o la dosis única de 600.000/1 ’200.000 UI de PGB para el tratamiento de niños con esta frecuente infección del tracto respiratorio alto.

Materiales y Métodos

Se realizó un estudio prospectivo, abierto, multicéntrico, aleatorizado, comparativo, en el que se evaluó la AZM en comparación con la PGB. Un Comité de Etica en cada centro de investigación aprobó el protocolo de investigación y el formulario de consentimiento informado.

Como primer paso del estudio, se explicaron a los pacientes y a sus tutores legal es las características y los detalles del estudio, incluyendo los efectos secundarios potenciales de la droga en estudio y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de parte de los tutores legales.

Los criterios de inclusión fueron: a) niños y niñas, pacientes de consulta externa, conedades entre 2 y 12 años; b) pacientes con diagnóstico confirmado de faringitis/amigdalitis aguda causada por el EBHGA. Los criterios de exclusión fueron: a) en el grupo de la AZM, historia previa de intolerancia a los macrólidos; b) en el grupo de la PGB, alergia conocida a la penicilina o la ampicilina; c) disfunción hepática o renal sever a; d) enfermedad concurrente clínicamente significativa (cáncer, inmunosupresión, etc.) que pudiera causar confusión en la interpretación de los resultados; e) pacientes terminales; f) pacientes que reciben terapia concomitante con antibióticos; g) participación en cualquier otro estudio que involucre concomitantemente productos bajo investigación o mercadeo dentro del mes anterior a la entrada a este estudio.
En la primera visita se realizó un historial médico y examen físico completos, investigando enfermedades y terapias concomitantes, o cualquier otra patología importante. Se realizó la prueba de inmunoensayo DIRECTIGEN 1-2-3 GRUPO A STREP® (19, 20) para permitir el diagnóstico rápido y la inclusión en el estudio. Si la prueba era positiva, se tomaba una nueva muestra tonsilar usando CULTURETTE®, la cual se enviaba al laboratorio para el cultivo de confirmación y evaluación de la sensibilidad antibiótica. Los pacientes positivos en la prueba de inmunoensayo se distribuyeron al azar, según una lista al eatoria previamente definida, en uno de los dos grupos de tratamiento: AZM (10 mg/kg/día durante tres días) o PGB (600.000 UI en pacientes con menos de 27 kg o 1 ’200.000 UI en pacientes con un peso mayor o igual a 27 kg). Los pacientes podían iniciar el tratamiento tan pronto como se evaluaran los criterios de inclusión y exclusión sin esperar la confirmación del cultivo. En caso de que el cultivo de confirmación diera resultados negativos, los pacientes se incluían solamente en la evaluación de la seguridad.

Se realizaron visitas de seguimiento para evaluación clínica, microbiológica y de seguridad entre los días 3 a 5, 10 a 16 y 26 a 38 después de la administración del medicamento.

Evaluación Clínica y de Laboratorio

Las mediciones de la eficacia se establecieron con base en la temperatura corporal y en los siguientes signos y síntomas: letargia, odinofagia, disfagia, eritema tonsilar, exudado tonsilar y adenopatías cervicales sensibles al tacto. Estos signos y síntomas se evaluaron según su severidad en una escala de cuatro puntos (0 = ausencia; 1 = leve; 2 = moderado; 3 = severo), con base en los criterios clínicos de los pediatras. La suma de toda la severidad en los síntomas se expresó como Puntuación de Severidad Clínica, a la cual se le hizo seguimiento durante las cuatro visitas del estudio.

En la visita final, se registraron las respuestas clínicas del paciente a los tratamientos, como sigue: a) Respuesta (desaparición o resolución importante de todos los signos y síntomas de la infección); b) Ninguna respuesta (sin cambio claro, favorable, de los signos y síntomas); c) Recurrencia (desaparición de los signos y síntomas observados antes del tratamiento, seguida por su reaparición).

Cada centro utilizó los laboratorios clínicos locales de los hospitales o laboratorios privados. Las mediciones de laboratorio se realizaron al inicio del estudio antes de comenzar el tratamiento con las drogas y en la visita final. Las determinaciones incluyeron hemoglobina, tasa de eritrosedimentación y títulos de anti-estreptolisina-O, recuentos de eritrocitos, leucocitos, neutrófilos, eosinófilos, linfocitos, monocitos y plaquetas. Para estas mediciones se emplearon técnicas automatizadas estándares.