Glucocorticoides 

Los glucocorticoides son las sustancias más utilizadas en el tratamiento de la EII de moderada a grave.  A pesar de su amplia utilización, aún no se conoce por completo cuál es el mecanismo exacto de acción de los corticosteroides y es probable que sea multifactorial.

La producción de eicosanoides disminuye por inhibición de la fosfolipasa, lo que impide la liberación del ácido araquidónico de las membranas.

Además, los esteroides inhiben la función del NFk beta, lo que disminuye la liberación de citoquinas inflamatorias, interluquina 1 e interluquina 2. Los efectos celulares directos de los esteroides son una menor función fagocitaria de los neutrófilos y una menor adherencia y quimiotaxis de los eosinófilos, los monocitos y los neutrófilos.

Además, los esteroides disminuyen la diarrea de la EII al mejorar la absorción de sodio y agua. Los glucocorticoides siguen siendo la base de los tratamientos de los ataque graves de CU y uno de los tratamientos más utilizados en los ataques moderados.

Dos de los estudios cooperativos, el Americano (NCCDS) (46) y el Europeo (ECCDS) (47) demostraron definitivamente la eficacia de los glucocorticoides, especialmente en la forma grave de la EC.

Mejor aún, buenos resultados han sido obtenidos en el estudio GETAID’S (48), en el cual se inicia con un miligramo por kilo/día de prednisona. Administrado por 3 a 7 semanas y que posteriormente se fue disminuyendo de 5 a 10 mg cada 10 días hasta suspenderlo. Este esquema indujo a una remisión clínica en más de 90% de los pacientes.

Los nuevos glucocorticoides tales como la budesonida y el dipropionato de beclometasona tienen la particularidad de que son captados  rápidamente por el tejido mucoso y que tiene menos efectos adversos debido a su rápida inactivación por el hígado.

Esto hace que sean ampliamente utilizados (39).

Budesonida 

Ha sido utilizada en pacientes con EC activa con buenos resultados clínicos. Estos datos han sido confirmados por Campieri y sus colegas. Los cuales utilizaron 9 mg de budesonida o 40 mg de prednisolona en el tratamiento de pacientes con EC de leve a moderada.

Después de seis semanas de tratamiento la remisión ocurrió en 60% de los pacientes tratados con budesonida y con prednisolona fue de 42% (49). En cuanto a la terapia de manteminiento no se recomiendan aún estos fármacos en la EII (2, 37, 50).

Cortot (51) y colegas han utilizado la budesonida en pacientes esteroides-dependientes con efectos sistémicos. Debido a esto, la introducción de la budesonida en estos pacientes ha disminuido los efectos adversos dependientes de esteroides y ha mantenido la remisión.

En la CU diversos estudios confirman que la budesonida es superior al placebo y al menos tan eficaz como otros esteroides en el control de la colitis izquierda con un menor efecto sistémico (52).

(Lea También: Anticuerpos antifactor de necrosis tumoral)

6-mercaptopurina y azatioprina 

El uso de la 6-mercaptopurina (6-MP) y su prodroga la azatioprina (AZA) en la EII ha aumentado en los últimos años. La AZA se convierte rápidamente en 6-MP, la cual se metaboliza inmediatamente a sus metabolitos activos, los nucleótidos de 6-tioguanina (6-TGN).

La vida media de los 6 TGN en los eritrocitos es prolongada requiriendo semanas a meses para alcanzar un estado estable.

Este tiempo prolongado hasta el estado estable del 6-TGN puede ayudar a explicar la observación clínica de que se requiere un tratamiento prolongado (3 a 4 meses) con 6-MP o AZA en la EII antes de observar una respuesta terapéutica (53).

Ensayos controlados en la EC:

Con 6-mercaptopurina (6-MP) (1,5 mg/kilo/día) o AZA (1 a 3 mg/kilo/día) apoyan las siguientes indicaciones para el tratamiento con 6-MP o AZA: EC refractaria, EC fistulizante, dependiente de esteroides, mantenimiento de la remisión de la EC. Ensayos controlados de AZA (1,5-2,5 mg/kilo/día) en la UC han sugerido eficacia en la UC refractaria. En la UC dependiente de esteroides y en el mantenimiento de la remisión de la UC (54).

La respuesta terapéutica parece requerir de plazos iguales o superiores a 17 semanas para la mayoría de los pacientes y se ha sugerido que una mayor dosis acumulativa de AZA puede resultar en una mayor probabilidad de respuesta a ésta.

Todavía hay que determinar cómo utilizar las dosis y si la inducción de leucopenia o el monitoreo terapéutico de los metabolitos de 6-tioguanina ofrecen medios mejorados para asegurar una respuesta a largo plazo.

Los recuentos de leucocitos deben ser monitorizados cuidadosamente al principio del tratamiento y a largo plazo, mínimo cada 3 meses debido al riesgo subyacente de neutropenia.

La pancreatitis típicamente se presenta varias semanas después de empezar el tratamiento y ocurre en 3 a 15% de los casos y puede recurrir con la reintroducción de la AZA y la 6-MP.

Tampoco se ha observado un incremento en el riesgo de padecer neoplasia en estudios a largo plazo.

En un reciente estudio se ha mostrado buena eficacia para el tratamiento con AZA sostenida al menos por cinco años con mínima toxicidad y sin mortalidad por sepsis atribuible a la neutropenia en un período de revisión a 30 años (53).

Metrotexate 

Inhibe varias enzimas en la vía metabólica del ácido fólico (55) mientras que sus efectos citotóxicos y antiproliferativos son debido a altas dosis de metrotexate (MTX). Producen inhibición de la dehidrofolatoreductasa con la consiguiente inhibición también del DNA, RNA y la síntesis de proteínas.

Su efecto antinflamatorio e inmunomodulador se consigue con bajas dosis debido a la inhibición de otra folato reductasa.

Las bajas dosis utilizadas a largo plazo producen una acumulación de adenosina, un autacoide con efectos linfotóxicos, antinflamatorio e inmunosupresor.

Otros efectos incluyen bloqueo del receptor de interluquina 1, incremento en la producción de interluquina 2, decremento en la producción del receptor de esta última además de disminución de la quimiotaxis.

Dos grandes estudios (56,57) compararon MTX con placebo en la inducción y el mantenimiento de la remisión en la EC.

En el primer estudio de 94 pacientes esteroides resistentes o esteroides dependientes quienes recibieron MTX 25 mg IM semanal con disminución de prednisona por 16 semanas, 39% entraron en remisión comparado con 19% que tomaron placebo.

Subsecuentemente MTX 15 mg IM por semana por 40 semanas mantuvo una remisión de 65% de 40 pacientes comparado con 39% de pacientes que recibieron placebo. Se ha recomendado utilizar el MTX en la EC corticoidependiente y en la refractaria a otros tratamientos. Así como en subgrupos de pacientes (20%) refractaria o con efectos secundarios a la AZA o 6-MP.

El potencial benéfico del MTX:

Debe ser medido y controlado debido a sus efectos secundarios. El rash, las náuseas, la diarrea, la estomatitis y otros síntomas gastrointestinales no permiten su continuación en 5% de los pacientes.

Hay un riesgo incrementado de infecciones oportunistas incluyendo herpes zoster y neumonía por Pneumocistis carinii pero no para enfermedades linfoproliferativas. El MTX es teratogénico, por ello se recomienda la concepción hasta seis meses después de haberla suspendido (58).

La depresión medular ocurre en 20% de los pacientes pero usualmente es reversible reduciendo o retirando el MTX. Los hemogramas son necesarios semanalmente al inicio del tratamiento y posteriormente  cada dos meses.

El uso concomitante de ácido fólico reduce la incidencia de citopenias, estomatitis y otros síntomas digestivos.

La hepatoxicidad es muy rara en la EC, las transaminasas séricas deben ser chequeadas cada uno o dos meses.

La biopsia hepática debe ser considerada después de una dosis acumulativa de 1,5 g. La neumonitis por hipersensibilidad es rara pero puede ser fatal (58).

Ciclosporina 

La ciclosporina A (CSA) altera la cascada inmunoinflamatoria actuando como un potente inhibidor de las respuestas mediadas por células T. Aunque la CSA actúa sobre todo mediante la inhibición de la producción de interleuquina 2 por parte de las células T-cooperadoras. También reduce el reclutamiento de células T citotóxicas y bloquea otras citoquinas, entre ellas interleuquina 3, interleuquina 4, gama-interferón y el factor de necrosis tumoral (FNT).

En comparación con la azatioprina, la 6-MP y el metrotexate, la CSA comienza más rapidamente a actuar, por lo que debe emplearse en pacientes con EII más graves o refractarias a otros tratamientos (59).

En un estudio aleatorio controlado con placebo en CU grave y resistente a esteroides se encontró que 82% de los pacientes tratados con CSA a una dosis de 4 mg/k/ día. Además de esteroides intravenosos mantenidos mostró una respuesta positiva en un promedio de 7 días y se evitó la colectomía debido a la mejoría de la enfermedad. Ninguno de los pacientes que continuaron sólo con esteroides por vía IV mejoraron (60).

La CSA ha sido eficaz en la inducción de la remisión en pacientes con EC:

comprobada por estudios randomizados, controlados y con placebo. La  rapidez de la eficacia clínica es observada entre una a dos semanas; esto hace que sea una droga atractiva. Cuando es usada a altas dosis (7,6mg/k/día oral) ha sido eficaz para la inducción de la remisión en pacientes con EC activa.

Mientras que usada en dosis de 5 mg/k/día no ha sido más eficaz que el placebo. Cuando es administrada en una dosis de 4 mg/k/día intravenosa se ha observado una respuesta clínica adecuada en el cierre de fístulas siendo una alternativa adecuada en este tipo de pacientes (61). La CSA puede ser el fármaco de elección para controlar la CU grave corticorresistente pero su administración a largo plazo no es recomendable. También es una alternativa en la EC grave y para el cierre de fístulas. Se ha demostrado que la ciclosporina no tiene ninguna utilidad en el mantenimiento o en la prevención de una recaída en la EC (3).

Deben comprobarse regularmente los niveles de CSA en sangre; por lo general deben mantenerse niveles mínimos en sangre de 200 a 800 mediante radioinmunoensayo monoclonal. La CSA tiene una toxicidad potencial significativa y debe ser utilizada en centros experimentados en los que pueda vigilarse sus niveles en sangre.

Efectos secundarios habituales son hipertensión, hiperplasia ingival, hipertricosis, parestesias, temblores, cefaleas y anomalías electrolíticas. La nefrotoxicidad es una complicación importante que exige una reducción de la dosis o la supresión de la terapia si se produce un aumento significativo de la creatinina en el suero (59).

Interleuquina 10 

Se trata específicamente de una citoquina contrarreguladora clave producida por células Th2. Tiene efectos directos sobre las células Th.1, con reducción de la producción de interleuquina 2 (IL-2) e interferón gama, y sobre los macrófagos activados, con limitación de la producción de IL-1, IL-6, IL-8, FNTbeta, IL-12 y factor estimulador de colonias de granulocitos- macrófagos.

Más aún, IL-10 parece tener un papel fundamental en la homeostasis de la inmunidad de la mucosa.

Los ratones con insuficiencia de IL-10 padecen de enterocolitis. Por estas razones se consideró que la IL-10 sería un fármaco potencialmente terapéutico en la EII (62).

En la EC leve-moderada dos estudios multicéntricos controlados con placebo confirman su seguridad y tolerancia a la dosis de 4 y 8 mg/k/día por vía subcutánea. Consiguiendo 46% de remisiones clínicas y 29% de remisiones endoscópicas, frente a 27 y 0 % respectivamente en el grupo placebo.

Quedan por establecer sin embargo, sus efectos secundarios a largo plazo, su eficacia en el mantenimiento de la remisión. El tiempo de administración y su papel en el tratamiento de la CU.

En los resultados preliminares de un estudio no controlado en el que se administran conjuntamente IL-10 y anticuerpos anti – FNT. La curación de la mucosa colónica se consigue rápidamente sin efectos secundarios. Faltan sin embargo estudios controlados que confirmen estos resultados (3).