Cambios en la Morfología y Función del Intestino por Radioterapia Pélvica: Discusión

Los resultados de este estudio confirman que la RP, induce un cambio agudo (principalmente funcional) en la mucosa del intestino delgado que se asoció con un impacto negativo en el estado nutricional. La alta susceptibilidad del intestino delgado a la radiación, ha sido mencionada en la literatura,(20-21) pero los mecanismos involucrados no han sido aclarados. Este daño intestinal se traduce en síntomas clínicos (diarrea) y cambios funcionales (aumento de permeabilidad y disminución del TTI). Los cambios observados podrían deberse no sólo a que pequeñas dosis de radiación externa alteran directamente el intestino (incluso en sitios alejados del campo de radiación), sino que también hay otros mecanismos (inmunológicos, peroxidativos) estimulados por la radiación. No es fácil establecer con exactitud los sitios del intestino delgado que se afectan más por la RP; se asume que es el íleon por su cercanía al campo de radiación, pero este sitio es de difícil acceso para tomar biopsias que demuestren el daño histológico. Este estudio apoya las evidencias de que sectores alejados del blanco de radiación (el yeyuno, por ejemplo) se afectan.(22-23) En la práctica clínica, se ven pacientes con gran compromiso del intestino delgado aunque solamente hayan sido irradiadas en la región pélvica y también a pesar de las precauciones utilizadas para evitar daños a órganos cercanos a la estructura irradiada (protecciones de plomo, técnicas sofisticadas para la planificación y administración de la RP (tomografía), fraccionamiento de la dosis en varios campos y utilización de aceleradores de alta energía).(24-62) Mediante dosimetría se calculó aproximadamente la dosis de radiación que llega a la zona del ángulo de Treitz; ésta es de 2 Gy por los cuatro campos, lo que corresponde a la dosis de radioterapia que recibe el campo de RP en un día.

Cambios histológicos

Morfología y morfometría: el daño histológico post RP corresponde a una alteración morfológica leve, difusa e inespecífica consistente en el desordenamiento de la arquitectura intestinal, sin cambios en la celularidad de la lámina propia ni en los LIE. El principal cambio fue el desordenamiento, fusión y bifurcación de vellosidades y criptas. Aunque esta característica no es considerada patológica y puede encontrarse en el tejido normal del duodeno; se destaca que no se presentó en ninguna de las biopsias pre RP, pero sí en varias de las biopsias tomadas después. Entre los hallazgos morfométricos post RP, se subraya el aumento en la profundidad de las criptas; lo que sugiere la aceleración en la génesis de nuevas células para el repoblamiento, como mecanismo de defensa.(7-25) En consecuencia, la relación C/V fue menor de 1/3 (la normal es mayor o igual a 1/3) en un porcentaje alto de pacientes después del tratamiento (63,6%). El espesor total de la mucosa se preservó; pues, pese a que las vellosidades resultaron ligeramente más cortas, éstas se observaron cualitativamente iguales o incluso más largas que en la primera biopsia; y por otra parte, el aumento significativo en el espesor de las criptas, compensaría esa disminución en la altura de las vellosidades. A pesar de que la literatura menciona que los cambios agudos son transitorios y reversibles,(26-27) no se puede descartar su contribución en las manifestaciones de enteritis actínica a largo plazo.

CD25: El número de células que expresaron el receptor de la IL 2 (CD25) observadas tanto pre como post RP fue mínimo (1 hasta 6 por biopsia), y el número de células inmunológicas presentes en la lámina propia es considerablemente superior. A partir de este hallazgo, no es posible confirmar la participación de una activación inmunológica en el daño intestinal. Este resultado podría deberse por una parte a que las biopsias estaban en un sitio alejado del campo de radiación, y por otra, al número pequeño de la muestra (7 casos). Sin embargo, según la literatura, una de las consecuencias de la activación de células del sistema inmune intestinal es la proliferación aumentada de las células de la cripta, y su hiperplasia es el evento más inmediato después de la activación de las células T.(10-12) Aquí se demostró un aumento en la profundidad de las criptas, y aunque no se puede asegurar la mediación inmunológica, tampoco debería descartarse. Es importante recordar investigaciones previas que sugieren que la activación linfocitaria podría contribuir a la cronicidad de la lesión intestinal por la hipersensibilidad con que se “marca” la mucosa luego de una activación inmunológica.(28,29)

Metalotioneína: varios estudios confirman que la MT es una proteína que actúa como atrapadora de radicales libres, principalmente el hidroxilo (OH. ). La radiación puede inducir la producción de OH. y la expresión de MT como un mecanismo de defensa.(31-34) Está demostrado que las radiaciones provocan daño y muerte celular a través de la generación de radicales libres y la peroxidación secundaria de estructuras celulares.(35-36) Se ha demostrado además que el efecto citotóxico también deriva de la liberación de mediadores (metabolitos de araquidonato, radicales de oxígeno y citoquinas) producidos a partir de la respuesta inmune desencadenada por una agresión (radiación), contribuyendo inespecíficamente al daño local.(37) En el presente estudio, se observa un aumento post RP (no significativo) de la expresión de MT en la lámina propia, confirmando lo que afirma la literatura.(39) Se sugiere entonces que hay reacciones de peroxidación, productoras de un estrés oxidativo que participarían en la alteración de la mucosa intestinal por radioterapia. El hecho de que la lámina propia haya sido el compartimiento con aumento de la expresión de la proteína podría atribuirse a que ésta conservaría la marca por un tiempo mayor (mantiene activa la inducción de la MT producida por la dosis acumulativa de radioterapia), a diferencia del epitelio, el cual se regenera rápidamente. Debe tenerse presente que una de las limita-ciones de este método, es que la MT es inducible por una multitud de sustancias y condiciones diferentes a la presencia de radicales libres (iones metálicos, hormonas, catecolaminas, facto-res de crecimiento, agentes inflamatorios y citoquinas, vitaminas, antibióticos, agentes citotóxicos, condiciones productoras de estrés, inflamación y ayuno).(31-33) Otra limitación, es la lejanía del ángulo de Treitz al campo de radiación. De las seis pacientes que tenían un aumento de la MT post RP, cinco tuvieron diarrea, lo que indica una fuerte asociación entre el estrés oxidativo y las alteraciones funcionales del intestino.

Cambios funcionales

Permeabilidad intestinal: el estudio permitió evidenciar que la RP produce alteraciones en la barrera intestinal. La permeabilidad de la mucosa del intestino a macromoléculas (lactulosa) aumentó significativamente luego del tratamiento, tal como lo describe la literatura.(20,39,40) El test de L/M, por ser un método que da cuenta del estado global de la mucosa (incluye el íleon que está dentro de la zona de radiación), y no de un punto en particular (ángulo de Treitz), pone de manifiesto la existencia de alteraciones en la mucosa intestinal, responsables de una posible lesión de las “tightjunctions”. Esta lesión pro-voca una “apertura” anormal en el epitelio intestinal que permitiría el paso de antígenos provenientes de la dieta y también de bacterias (translocación bacteriana), generando reacciones inmunológicas y metabólicas que han sido descritas previamente.(41-44) En animales se ha demostrado esta secuencia de eventos;(45) sin embargo, en humanos no se ha logrado comprobar totalmente. No se detectó un aumento en la excreción de manitol, esto señalaría que no hubo una reducción en la superficie de absorción del intestino. No hubo correlaciones entre la permeabilidad y el TTI, ni entre ésta y las variables del estado nutricional.

Tiempo de tránsito intestinal: la disminución en el TTI reflejaría una alteración en la motilidad y en la peristalsis del intestino, y confirmaría lo hallado por varios autores.(20, 24, 46-47)

Además, los radicales libres, entre otros factores, tendrían la facultad de estimular las contracciones migratorias gigantes (GMC).(46) El aceleramiento del TTI contribuye a la alta incidencia de diarrea observada durante el curso de la RP, verificando los estudios.(23)

Sintomatología Gastrointestinal: los cambios de la mucosa intestinal fueron corroborados clínicamente por la sintomatología gastrointestinal hallada (84% de las pacientes), siendo la diarrea el principal síntoma seguido por disconfort, dolor abdominal y náuseas; datos concordantes con hallazgos previos.(20-21, 24-25, 48) Sin embargo, se debe señalar que la diarrea fue leve y que respondía positivamente a medidas habituales (disminución de la fibra y la lactosa y la prescripción de loperamida). En este estudio no se evaluó la malabsorción de grasas, que ha sido demostrada en otros estudios,(21, 25, 38) por tanto no se pudo establecer su relación con los episodios diarreicos ni con el deterioro nutricional. Se destacó la sintomatología urológica, dado que este sistema está ubicado dentro del campo de la RP.(49-50)

Cambios nutricionales y de gasto energético

Estado nutricional: el principal impacto del daño intestinal por la RP fue el compromiso del compartimiento magro, el cual disminuyó en un Kg en un lapso relativamente corto (cinco semanas). La disminución de la MLG no se correlacionó con ninguno de los cambios morfológicos o funcionales, pero este hecho no descarta que estén relacionados. Este patrón de deterioro del estado nutricional no solamente se puede atribuir a la menor ingesta de nutrientes, a la intolerancia o rechazo de alimentos y/o nutrientes, a la pérdida de estos por la diarrea y a la disminución en la capacidad absortiva (por aceleramiento del TTI, que hace que el intestino tenga un menor periodo de tiempo disponible para la absorción de nutrientes) y enzimática del intestino; sino que probablemente también es una respuesta sistémica a una agresión como la radioterapia, donde la manifestación principal es el compromiso del compartimiento magro como sucede en otras entidades clínicas (sepsis, estrés metabólico, falla multiorgánica, trauma, entre otras.(51-53) Al disminuir el compartimiento magro hay un aumento del compartimiento graso que se manifiesta porcentualmente, esta situación se puede homologar a la “obesidad del pobre” o a la recuperación de sujetos desnutridos, cuyos factores funcionales no han sido aclarados. Al igual que en otras patologías, los parámetros de densitometría o los clásicos de antropometría no contribuyen a aclarar el riesgo nutricional de los pacientes. Como se ha demostrado previamente, la EGS sigue siendo la que más se correlaciona con la situación clínica de cada paciente y la que permite detectar aquellos que están en riesgo, pues como se observa en este estudio la desnutrición moderada o riesgo de desnutrición casi se dobló al cabo de la RT (de 26% pasó a 42%). El RTL como indicador del estado nutricional no es útil, ya que su depleción, junto con la leucopenia se podría atribuir a la radiación de la médula ósea que estaba ubicada dentro del campo de RP y no a una afección del estado nutricional. La relación más fuerte entre el cambio gastrointestinal post RP y el deterioro del estado nutricional fue la aparición de diarrea. La diarrea se comportó como un factor agravante en el menoscabo del estado nutricional, puesto que se asoció con una mayor disminución de la MLG, y de mayores disminuciones también, en los otros parámetros del estado nutricional.

Gasto energético: La RP no generó hipermetabolismo y es esperable que no todas las patologías neoplásicas lo impongan.(54-55) La tendencia a la disminución en el GER puede ser explicada por el decrecimiento en la masa metabólicamente activa (MLG) y en la ingesta dietaria. El GER corregido por masa magra tampoco cambió significativamente después de completada la RP. El GET disminuyó significativamente después de la RT. Este hecho se explica por la reducción adaptativa en la actividad física de este grupo de pacientes.

Otros Aspectos

Entre los factores predisponentes o agravantes para la enteritis actínica, se destaca la presencia de cirugías previas.(25, 56-57) En concordancia con investigaciones anteriores en este estudio no se encontró un efecto importante de la cirugía previa (ginecológica, y como parte del tratamiento oncológico) sobre el grado de afección del intestino delgado por RP.(58-61) Las pacientes con cirugía relativamente reciente, no se comportaron diferente a aquellas sin este antecedente frente a los parámetros estudiados. Sin embargo, el grupo de pacientes que tenía cirugía previa presentó mayor pérdida de peso y de masa magra (cambio no significativo).

Varios autores que han estudiado la apoptosis (muerte celular programada) inducida por radioterapia en la mucosa intestinal, han comprobado este fenómeno en animales.(63) Se sabe que ésta juega un papel en el proceso homeostático de las células stem de las criptas y que muy pequeñas dosis de radiación elevan los niveles de apoptosis rápidamente, poniendo en marcha simultáneamente mecanismos de regeneración.(64) “Todas” las dosis de radiación promueven cambios rápidos en la proliferación de células stem de la cripta lo cual sugiere que la detección de la apoptosis (aún pequeños niveles tales como una apoptosis por cripta) es eficiente y tiene consecuencias rápidas. Actualmente es posible detectar apoptosis en muestras histológicas (ensayo del túnel por inmunofluorescencia). Sería de gran valor incluir este ensayo en estudios futuros, dada su gran sensibilidad para detectar cambios con mínimas dosis de radiación, y especialmente si hay hallazgos que confirmen la proliferación aumentada de las criptas (como en este estudio) porque la apoptosis jugaría un papel importante en este tejido en términos de su homeostasis y su protección.

Referencias Bibliográficas

1. Detsky A, et al. What is Subjetive Global Assessment of Nutritional Status?. JPEN 1987; 11:8-13.
2. Hirsch, et al. Subjetive Global Assessment of Nutritional Status: further validation. Nutrition 1991; 7:32-5.
3. Lohman TG, et al. Anthropometric standarization reference manual. Champaign Illinois: Human Kinetics 1988.
4. Frisancho RA. New norms of upper limb fat and muscle areas for assessment of nutritional status. Am J Clin Nutr 1981; 34:2540-5.
5. Must A, Dallal GE, Dietz WH. “Reference data for obesity: 85th and 95th percentiles of body mass index (WT/H2) and triceps skinfold thickness” Am J Clin Nutr 1991; 53: 839-46.
6. Obesity. Prevention and managing the global epidemic. Report of a WHO. Consultation on obesity. Ginebra 1997; 3:5.
7. Durnin J. Body Fat assessed from total body density and its estimation from skinfold thickness: measurement on 481 men and women aged from 16 to 72 years. J Br J Nutr 1974; 32: 77-97.
8. Klidjian AM, Foster KJ, Kammerling RM, et al. Relation of anthropometric and dynamometric variables to serious post-operative complication. Br Med J 1986; 281:889 – 901.
9. Norist T. Encuestas alimentarias. Su técnica e interpretación. FAO. Estudios de Nutrición No.4. Washintong D.C.
10. Recommended Dietary Allowances 10th Edition. Food and Nutrition Board Commission on Life Sciences.National Research Council. National Academy Press Whashintong 1989.
11. FAO/OMS/UNU. Necesidades de energía y proteínas. Informe de una reunión conjunta FAO/OMS/UNU de expertos. OMS, Ginebra 1985. (Serie de informes técnicos 724).
12. Washbum RA, Montoye HJ. The assessment of physical activity by questionarie. Am J Epidemiol 1986; 23:563-76.
13. Celli M, D’ Eufemia P, Dommarco R, et al. Rapid gas-cromatographic assay of lactulose and mannitol for estimating intestinal permeability. Clin Chem 1995; 41:752-56.
14. Sutherland LR, Vrjoef M, Wallance JL, et al: A simple, non-invasive marker of gastric damage sucrose permeability. Lancet 1994; 343:998-1000.
15. Pereira SP, Khin-Maung U, Bolin TD, et al. A pattern of breath hydrogen excretion suggesting small bowel bacterial overgrowth in Burmese village children. Ped Gastroenterol Nutr 1991; 13:22-38.
16. Brunser O, Araya M, Espinoza J, Pacheco I, Figueroa G, Lois I. Chronic environmental enteropathy in a temperate climate. H Nutr Clin Nutr 1987; 41C:251-261.
17. Araya M, Walker-Smith JA. The specificity of ultrastructural changes of the small intestine epithelium in early childhood. J Arch Dis Child 1975; 50:844.
18. Baker SJ. Geographical variations in the morphology of the small intestinal mucosa in apparently healthy individuals.
19. Gotteland M, Espinoza J, Cassels K, Speisky H. Effect of a dry boldo extract on oro cecal intestinal transit time in healthy volunteers. Rev med Chile 1995; 123: 955-60.
20. Yeoh E, Horowitz M. Radiation Enteritis: Collective Review. Surg. Gynecol & Obstet 1987; 165:373-9.
21. Marc E, Sher, BA, Joel Bauer. Radiationinduced enteropathy. Am J Gastroenterol 1990; 85:121-8.
22. Creamer B. Malignancy and the small intestinal mucosa. Br Med J 1964; 2:1435.
23. Dalla Palma L. Intestinal malabsorption in patients undergoing abdominal radiation therapy. Gastrointestinal radiation injury. Washintong, D.C.: Excerpta Medica Foundation l968. pp 261-2.
24. Yeoh E, Horowitz M, Russo A, Murcke T, et al. A retrospective study of the effects of pelvic irradiation for carcinoma of the cervix on gastrointestinal function. Int J Radiation Oncology Biol Phys 1993; 26:229-37.
25. Kinsella T, Bloomer W. Tolerance of the Intestine to Radiation Theraphy. Surg. Gynecol & Obstet 1980; 151:273-284.
26. DeCosse J, Rhodes RS, Wentz WB. The natural history and management of radiation induced injury of the gastrointestinal tract. Ann Surg 1969; 170: 369-383.
27. Trier JS, Browning TH. Morphologic response of the mucosa of human small intestine to X-Ray exposure. J Clin Inv 1966; 45:194-204.
28. MacDonald TT, Spencer J. The role of activated T Cells in Transformed Intestinal Mucosa. Digestion 1990; 46(suppl 2):290-6.
29. MacDonald TT. The role of activated T lymphocytes in gastrointestinal disease. Review. Clinical and Experimental Allergy 1990; 20:247-52.
30. Lionetti P, Cheng S, MacDonald TT. Relationship bettween the extent of mucosal T cell and macrophage activation and mucosal damage. In: Immunity and the gut epithelium: interactions and disease. Dyn Nutr Res. Basel, Karger 1995;4:84-9.
31. Sato M. and Bremner I. Oxygen Free radicals and metallothionein. Biology and Medicine 1993; 14:325-37.
32. Kägi JHR. Overview of metallothionein. In: Methods in Enzymology 1991; 205: 613-27.
33. Templeton DM, Cherian MG. Toxicological significance of metallothionein. In: Methods in Enzymology 1991; 205:11-33.
34. Naganuma A, Satoh M, Imura N. Effect of preinduction of metallothionein synthesis on toxicity of free radical generating compounds in the mouse, In: Klaassen CD, Suzuki KT, eds. Metallothionein in Biology and Medicine. Boca Raton, FL. CRC Press: 1991. pp. 305-10.
35. Grisham MB, McCord JM. Chemistry and cytotoxicity of reactive oxygen metabolites. In: Physiologic of Oxygen Radicals. Taylor AE, Matalon S, Ward PA. (eds). Baltimore, American Physiological Society 1986. pp. 1-8.
36. Parks DA, Bulkey GB, Granger DN. Role of oxygen-derived free radicals in digestive tract diseases. Surgery 1983; 94:415-22.
37. Targan ST, Deem RL, Shanahan F. Role of mucosal T-Cell-generated citokines in epithelial cell injury. Inmunol Res 1991; 10:472-8.
38. Yeoh E, Horowitz M, Russo A, Muecke T, Robb T, Maddox A, Chatterton B. Effect of Pelvic irradiation on Gastrointestinal Function: A Prospective Lon-gitudinal Study. Am J Med. 1993; 95: 397 – 406.
39. Carratu R, Secondulfo M, De Magistris L, et al. Assessment of small intestinal damage in patients trated with pelvic radiotherapy. Oncol Rep 1998; 5:635-9.
40. Ruppin H, Stoll R, Hotze A et al. Evaluation of disturbed small intestinal function following abdominal radiotherapy. Gastroenterol 1985; 88:1562.
41. Van Der Hulst R, Von Meyerndfeldt M, Van Kreel BK, Thunnissen F, Brummer R, Arends J-W, Soeters P. Gut permeability, Intestinal morphology, and Nutrition depletion. Nutrition 1998; 14:1-6.
42. Shippee RL, Johnson AA, Cioffi WG, et al. Simultaneous Determination of lactulose and manitol in urine of burn patients by gas-liquid chromatography. Clin Chem 1992; 38:343-45.
43. Spitz JC, Ghandi S, Taveras M, Aoys E, Alverdy JC. Characteristics of the intestinal ephitelial barrier during dietary manipulation and glucocorticoid stress. Crit Care Med 1996; 24: 635-41.
44. Grunfeld C, Feingold K. Metabolic disturbances and wasting in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J of Med 1992; 327: 329-37.
45. Maejima K, Deitch EA, Berg RD. Bactarial translocation from the gastrointestinal tracts of rats receiving thermal injury. Infect Immunol 1984; 43: 6-10.
46. Otterson MF, Sarna SK, Moulder JE. Effects of fractionated doses of ionizing radiation on small intestinal motor activity. Gastroenterol 1988; 95:1249-57.
47. Frankendal B, Junghagen P. Gastrointestinal transit time in ovarian carcinoma irra-diated with Co-60. Acta Radiol. Ther Phys Biol 1974; 13:129-139.
48. Galland RB, Spencer J. The Natural History of Clinically Established Radiation Enteritis. Lancet 1985; 1:1257-8.
49. DeCosse J, Rhodes RS, Wentz WB. The natural history and management of radia-tion induced injury of the gastrointestinal tract. Ann Surg 1969; 170:369-383.
50. Greiss FC, Blake DD, Lock FR. Complications of intensive radiation therapy for cervical carcinoma. Obstet Gyneco 1961; 18:417.
51. Hall I, Pollard BJ, Campbell IT. Daily body weight change in critical illnes (abstract). Proc Nutr Soc 1992; 51:126.
52. Hasselgren PO. Muscle protein metabolism during sepsis. Biochem Soc Trans 1995; 23:1019-25.
53. Vary TC. Regulation of skeletal muscle protein turnover during sepsis. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 1998; 1:217-24.
54. Mulligan K, Bloch AS. Energy expenditure and protein metabolism in human immunodeficiency virus infection and cancer cachexia. Semin Oncol 1998; 2 Suppl 6:82-91.
55. Warner JT, Bell W, Webb DK, Gregory JW. Daily energy expenditure and physical activity in survivors of childhood malignancy. Pediatr Res 1998; 43:607–13.
56. Galland RB, Spencer J. Natural History and Surgical Management of radiation enteritis. Br J Surg 1987; 74:742-7.
57. Lo Iudice J, Baxter D, Balint J. Effects of abdominal surgery on the development of radiation enteropathy. Gastroenterol 1977; 73:1093-97.
58. Wellwood J. The intestinal complications of radiotherapy. Br J Surg 1973; 60:814.
59. Van Nagell JR, Parker JC, Maruyama Y. The effect of pelvic inflammatory disease on enteric complications following radiation therapy for cervical cancer. Am J Obstet Gynecol 1977; 128: 767-771.
60. Strockbine MF, Hancock JE, Fletcher GH. Complications in 831 patients with squamous cell carcinoma of intact uterine cervix trated with 3000 rads or more whole pelvis irradiation. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1970;108:293-304.
61. Localio A, Stone A, Friedman N. Surgical aspects of radiation enteritis. Surg Gynecol Obstet 1969; 129:1163.
62. Green N, Iba G, Smith WP. Measures to minimize small intestine injury in the irradiated pelvis. Cancer 1975; 35:1633.
63. Merrit AJ, Potten CS, Kemp CJ, Hickman JA, et al. The role of p53 in spontaneous and radiation-induced apoptosis in the gastointestinal tract of normal and p. 53-deficient mice. Cancer Res 1994; 54:614-7.
64. Potten CS, Merritt A, Hickman, Halls P, Faranda A. Characterization of radiation-induced apoptosis in the small intestine and its biological implications. Int J Radiat Biol 1994; 65:71-78.

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