Incretinomiméticos y Otros Medicamentos Nuevos, de Uso en Diabetes y Obesidad

Incretinomiméticos.

Se calcula que el páncreas produce diariamente unas cincuenta unidades de insulina, cuyo principal estímulo secretor es la glucosa.

Existen estímulos secundarios: cuando este carbohidrato se administra endovenosamente, los niveles insulínicos suben rápidamente en sangre pero no llegan a ser tan altos como cuando la glucosa se administra por vía yeyunal a través de un catéter.

Esto se debe a la secreción –cuando se come- de dos hormonas intestinales insulinotrópicas llamadas incretinas, el péptido tipo glucagón (GLP-1) y el péptido inhibitorio gástrico (GIP), también denominado péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (inicialmente llamado enterogastrona); estos secretagogos estimulan la producción de insulina.

Además de su acción insulinotrópica, el GLP-1 inhibe la secreción de glucagón, baja los niveles de glicemia, promueve la diferenciación de las células progenitoras de los islotes y mejora la función y la duración de la beta-célula.

Los incretinomiméticos que se administra por vía oral es la sitagliptina (Januvia):

Un inhibidor de las enzimas DPP-4 o dipeptidil peptidasa 4, que se encarga de la hidrólisis de las incretinas GLP-1 y el péptido insulinotrópico glucosa dependiente (GIP). Puede usarse sola, como monoterapia, o en asociación con la metformina y eventualmente las glitazonas. En investigación está otra molécula de la categoría, la vidagliptina (13).

Al mantener estas incretinas por un periodo más largo en el organismo, la sitagliptina –que es neutra en relación con la ganancia o pérdida de peso y no tiene efectos secundarios gastrointestinales, logra mejorar los niveles de hemoglobina glicosilada, gracias a las acciones del péptido tipo glucagón 1 y del GIP.

La dosis es de 100 mg diarios, y se espera que prolongue el período que termina cuando el paciente se torna insulinopénico (14, 15, 16).

Otro incretinomimético –este inyectable- es la exenatida o Byetta.

Hace una mímica de la secreción insulínica glucosa-dependiente, suprime la secreción elevada del glucagón (poniendo especial acción en la hiperglicemia post-prandial), y retarda el vaciamiento gástrico, lo que facilita la pérdida de peso pero genera intolerancia gástrica, como las náuseas.

Este polipéptido de 39 aminoácidos tiene una estructura parecida a la del GLP-1. Se puede utilizar en asociación con la metformina o una sulfodroga, en dosis de 5 a 10 mg subcutáneos cada doce horas, antes de las comidas. Se aplica en las mismas áreas donde se inyecta la insulina.

Amilinomiméticos.

La amilina es un péptido neuroendocrino que cuenta con treinta y siete aminoácidos y que se co-segrega fisiológicamente con la insulina en la beta célula; es llamado también precursor de polipéptido amiloide de los islotes o IAPP, subunidad del amiloide que se deposita en el páncreas del diabético tipo 2 y en los insulinomas.

Al igual que ocurre con la insulina, en el diabético tipo 1 no se produce y en el tipo 2 hay resistencia a su acción, por lo que su deficiencia –aunque es relativa- favorece la hiperglicemia post-prandial.

En las ratas sometidas al beta tóxico estreptotozina, pocos días después se empieza a observar un incremento relativo de la secreción de la amilina en comparación con la de insulina.

El amiloide que se acumula en los islotes de los diabéticos 2 tiene a la amilina como su mayor componente.

Inhibe la secreción de glucagón (que aumenta la producción hepática de glucosa), retarda el vaciamiento gástrico, tiene un efecto moderador sobre la absorción de glucosa y actúa con un estimulante de la saciedad; de manera selectiva inhibe la utilización de glucosa y el depósito muscular de glicógeno estimulado por la insulina, pero no afecta el metabolismo de la glucosa en el adipocito.

Como tal no se puede utilizar en el manejo de la diabetes:

Ya que sus propiedades físico-químicas predisponen su agregación para formar fibras amiloides -citotóxicas para las células beta- aunque análogos sintéticos suyos como el acetato de pramlintida o Symlin están comenzando a usarse.

Esta droga modula centralmente el apetito, retarda el vaciamiento gástrico y suprime la secreción post-prandial de glucacón.

Se ha utilizado en conjunto con pacientes que reciben insulina (más de cinco mil de ellos), y unos tres centenares, por más de dos años, tanto en diabéticos tipo 1 como tipo 2.

Se administra por vía subcutánea, en una dosis entre 60 y 120 mcg. Debe inyectarse separadamente de la insulina (15).

Rimonabant

Aunque el rimonabant (Acomplia) no es un análogo de la amilina, sino un antagonista del receptor cannabinoide CB1, podemos incluirlo aquí, pues es un anorexiante anti-obesidad, que reduce la obesidad central y mejora múltiples aspectos del riesgo cardiovascular.

Está indicado –en Europa por ahora- para aquellas personas que tienen un índice de masa corporal > 30, si tienen factores de riesgo asociado como diabetes tipo 2 o hiperlipidemia.

Este medicamento parece servir también para combatir el tabaquismo, reduce el deseo de cocaína y bloquea los efectos de la marihuana.

Tiene efectos psiquiátricos importantes como la inducción de depresión y aumento de ideas suicidas, y –como la marihuana es neuroprotectora- se teme que esta droga pudiese inducir enfermedades neurodegenerativas en pacientes susceptibles.

Otra droga que está estudiándose ahora –para pacientes con obesidad, sola o asociada con pramlintida y leptina, es la PYY 3-36.

Un reciente estudio muestra que en pacientes diabéticos tipo 2 con factores de riesgo cardiovascular, la intervención intensiva con una combinación de múltiples drogas y con una modificación de los hábitos de vida, hay beneficios sustanciales sostenidos con respecto a las complicaciones vasculares y en la mortalidad por cualquier causa, incluída la muerte cardiovascular.

La intervención multifactorial en diabéticos tipo 2 que presentan microalbuminuria, que lleva a una estricta regulación de la glicemia, y con el uso de ARA II, aspirina para niños y estatinas para bajar los lípidos, produce mejores efectos pronósticos que un tratamiento convencional (17).

Referencias

• 1) American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes, 2007. Diabetes Care 2007; 30: Suppl 1:S4-S41
• 2) Ligaray KPL. Diabetes Mellitus, Type 2. www.e-medicine.com Nov 2, 2007
• 3)UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853.
• 4)The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353:2643-2653.
• 5) Bolen S, Feldman L et al. Systematic Review: Comparative Effectiveness and Safety of Oral Medications for Type 2 Diabetes Mellitus. MHS 2007; 147 (6): 386-399
• 6) Jácome A. Rosiglitazona, otro grande en la cuerda floja. Tensiómetro Virtual https://encolombia.com/medicina/materialdeconsulta/
• 7) Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356: 2457-2471
• 8) Drazen JM et al. (Editorial). Rosiglitazone — Continued Uncertainty about Safety. www.nejm.org June 5, 2007
• 9) González MY, Muñiz A. Las nuevas insulinas. FMC 2003; 10: 59-68

Bibliografías

• 10) Aragón A, Oliván B y col. Las nuevas insulinas:Revisión Inform Terap Sist Nacion Salud 2004; 28 (2).
• 11)Gammeltoft S, Hansen BF, et al. Insulinaspart: A novel rapid-acting human insulin analogue. Exp Opin Invest Drugs 1999; 8:1431-1441.
• 12) Jácome A. Fisiología endocrina, tercera edición. Academia Nacional de Medicina, Bogotá, 2005.
• 13)Krentz A. Management of type 2 diabetes in the obese patient: current concerns and emerging therapies. Curr Med Res Opin. 2007 Dec 20
• 14)Scott R, Loeys T, Davies MJ, Engel SS. Efficacy and safety of sitagliptin when added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2008 Jan 14; [Epub ahead of print].
• 15) Schmitz O, Brock B, Rungby J. Amylin agonists: a novel approach in the treatment of diabetes. Diabetes. 2004; 53: S233-8.
• 16) Hollander P. Anti-Diabetes and anti-obesity medications: effects on weight in people with diabetes. Diabetes Spectrum 2007; 20:159-165
• 17) Gæde P et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358 (6): 580-591.