Mutación del Gen de la Menina: Revisión del Tema

La menina es una proteína nuclear reguladora del ciclo celular que juega un papel importante en las vías de diferenciación y crecimiento celular (10). Es codificada por el gen MEN1 ubicado en el cromosoma 11q13 y es ampliamente expresada tanto en tejido endocrino como no endocrino (11). La menina está predominantemente localizada en el núcleo celular, gracias a señales de localización nuclear que no sólo se encargan de llevarla hacia el núcleo sino que participan en la unión al ADN y en la coordinación de la expresión de ciertos genes (12).

En los últimos años se han hecho avances en el entendimiento de sus funciones en la regulación del ciclo celular y su papel como proteína supresora de tumores. La mutación inactiva su función como reguladora de la proliferación celular, lo que da lugar a la formación de tumores, algunos de ellos malignos (13).

Se han identificado mutaciones del gen MEN1 en familias con síndromes de cáncer hereditario, y el ejemplo más claro es la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1, con más de 1.300 mutaciones reportadas (14). Esta alteración genética se ha visto asociada a un espectro de fenotipos expresados que varían desde casos que presentan únicamente hiperparatiroidismo familiar aislado, hasta los casos de neoplasia endocrina múltiple y otros síndromes con presentación más grave (15). Este espectro de manifestación de la mutación se puede evidenciar con los dos casos expuestos anteriormente.

A pesar de que no se ha logrado una correlación genotipo-fenotipo, se ha visto que en familias con hiperparatiroidismo aislado predominan las mutaciones de sentido errado, en las que un codón pasa a codificar para otro aminoácido, mientras que, en la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1, predominan las mutaciones sin sentido en la que la mutación lleva a la aparición de un codón de parada (8, 16). Más de 70% de las mutaciones son sin sentido y generan una proteína truncada al impedir la transcripción del terminal C, alterando así las señales de localización nuclear y las funciones dependientes de éstas (12, 14).

Los tumores secundarios a mutaciones del gen MEN1 surgen como consecuencia del mecanismo de “dos eventos” (two-hit), siendo el primer evento una mutación germinal, ya sea heredada o de novo, y el segundo, una pérdida somática del otro alelo normal (1, 17); es decir, se requiere la inactivación bialélica del gen para el desarrollo de una célula tumoral (18). Esto contribuye a que la enfermedad tenga una expresión fenotípica variable entre los individuos, incluso entre gemelos idénticos (19). Esta pérdida de la heterocigocidad ocurre en la mayoría de síndromes de cáncer hereditario, especialmente en los secundarios a mutaciones de genes de supresión tumoral que necesitan la inactivación de las dos copias del gen para causar la enfermedad (1).

La mutación del gen MEN1 no es exclusiva de los síndromes hereditarios; también se ha visto implicada en ciertos tumores esporádicos, entre ellos tumores neuroendocrinos pancreáticos o bronquiales que frecuentemente la presentan, lo cual reafirma la importancia de la inactivación del MEN1 en los procesos de génesis de tumores (10). El 65% de los tumores carcinoides de timo muestran pérdida de la heterocigocidad en el gen, al igual que 48% de los carcinoides esporádicos de estómago y 36% de los carcinoides de pulmón (20).

La inactivación de la menina induce carcinogénesis por diversos mecanismos entendidos apenas recientemente. Es conocido su papel en la regulación de la transcripción, la proliferación celular, la apoptosis y el mantenimiento de la estabilidad del ADN.

Se ha demostrado que la menina tiene interacción con un gran número de factores de transcripción, entre ellos JunD y NF-kB, que llevan a la inhibición de la transcripción mediada por estas vías (11). Además, participa en la regulación de genes, como l IGFBP- 2 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein 2), involucrado en la regulación de la proliferación celular.

En el ciclo celular, la menina cumple un papel regulador por medio de varios mecanismos, entre ellos, la inhibición de la expresión de la ciclina D1 y la D3, que forman una cinasa activa con la cinasa dependiente de ciclina 4 (CDK4) que promueve la progresión de G1 a S (21). Además, estimula la expresión de p18ink4c y p27kip1, que inhiben la actividad de la cinasa dependiente de la ciclina 2 (CDK2), lo que impide la transición desde la fase G0/1 a S. La pérdida de la menina altera la expresión de estos inhibidores y causa un crecimiento celular sin regulación (22, 23).

Asimismo, está implicada en la regulación de la apoptosis, induciendo de forma normal la expresión de caspasa 8, un componente en las vías de apoptosis. La inactivación del gen disminuye la expresión de caspasa 8 y aumenta la resistencia a la apoptosis inducida por el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) (24).

Por último, participa en el mantenimiento de la integridad del ADN y la estabilidad cromosómica en células bajo estrés, interactuando con proteínas involucradas en el mantenimiento de la estabilidad del genoma, como la histona metiltransferasa y la histona deacetilasa, modulando la actividad de proteínas involucradas con la replicación y reparación del ADN, tales como la Cdc7/ASK, y mediando la transcripción de genes relacionados con la reparación del ADN (21, 23).

Mutaciones Relacionadas con Hiperparatiroidismo Familiar Aislado

El hiperparatiroidismo primario es una endocrinopatía frecuente, con una incidencia estimada de 3 por 1.000 adultos (25). En la mayoría de los casos, aparece de forma esporádica y tiene como causa un adenoma paratiroideo único (80 a 85%) (26). Aproximadamente, 5% de los casos están asociados con síndromes de cáncer hereditario (25), que dan lugar al hiperparatiroidismo familiar primario. Esta condición es, generalmente, heredada de forma autosómica dominante y, a diferencia del adenoma común en los casos esporádicos, usualmente se manifiesta con hiperplasia multiglandular de paratiroides y a una edad más temprana (25, 27). Su presentación varía dentro de un gran espectro que va desde el hiperparatiroidismo familiar aislado hasta formas en las que el hiperparatiroidismo hace parte de síndromes que incluyen tumores de otros tejidos, como la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 y, menos frecuentemente, la de tipo 2A, la hipercalcemia hipocalciúrica familiar y el síndrome de hiperparatiroidismo familiar-tumor mandibular (15, 28).

El hiperparatiroidismo familiar aislado es una forma de hiperparatiroidismo que ocurre en ausencia de otras endocrinopatías, al menos, con un familiar en primer grado con hiperparatiroidismo confirmado y sin historia personal o familiar de neoplasia endocrina múltiple (29). Es una condición genéticamente heterogénea (16), en la que se han encontrado mutaciones en los genes MEN1, CASR y HRPT2, que normalmente dan lugar a los síndromes antes mencionados y que, en ciertos casos, pueden expresar como único fenotipo el hiperparatiroidismo familiar aislado (15), por lo que se considera un diagnóstico de exclusión una vez que se ha descartado cualquiera de los síndromes causantes de hiperparatiroidismo primario (30).

El hiperparatiroidismo familiar aislado se ha descrito en ocasiones como una expresión incompleta de síndromes como la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 y el síndrome de hiperparatiroidismo familiar-tumor mandibular que cursan usualmente con hiperparatiroidismo primario (31, 32)

Sin embargo, en la mayoría de los pacientes con hiperparatiroidismo familiar aislado no se encuentran mutaciones germinales en los genes MEN1, HRPT2 o CASR(33), por lo que muchos autores lo consideran una entidad separada y clínicamente distinta (29). Esto deja la posibilidad de nuevos genes involucrados aún por identificar.

El gen PRAD1 es un protooncogén perteneciente a la familia de las ciclinas; su mutación induce la expresión aumentada de ciclina D1, lo que promueve la progresión del ciclo celular. Se han reportado mutaciones de este oncogén en casos de adenomas esporádicos, pero no se han encontrado mutaciones cromosómicas germinales que involucren este gen en las formas familiares de hiperparatiroidismo primario (33, 34).

A pesar de que no se ha logrado aislar un gen, se ha propuesto una región en el cromosoma 2. En el análisis de 10 árboles genealógicos de familias con hiperparatiroidismo familiar aislado y de 59 individuos con genotipificación con hiperparatiroidismo familiar aislado después de excluir mutaciones en MEN1, CASR y HRTP2, se precisó que el gen causante podría estar en una región de 1.7 Mb en el cromosoma 2p13.3-14 (9).

Se ha detectado pérdida cromosómica de ADN en 1p, 6q, 9p y 13q, en tumores paratiroideos tanto benignos como malignos, lo que indica la presencia potencial de genes supresores de tumor en estas regiones (33).

Por el momento, se continúa en la búsqueda de otras alteraciones genéticas que sean responsables del hiperparatiroidismo familiar aislado.