Antibióticos en Pancreatitis Aguda

La infección de la necrosis pancreática se desarrolla en 30-70%, según las series de los pacientes con necrosis pancreática documentada por TAC o cirugía. La frecuencia de infección se correlaciona con la extensión y la duración de la necrosis (13).

Aunque la infección se puede presentar durante la primera semana después del inicio de los síntomas, su pico de incidencia máximo es en la tercera semana (14).

Como el desarrollo de necrosis infectada significa un incremento significativo en la mortalidad de pacientes con PA, se ha concentrado la atención en la prevención e identificación temprana de pacientes con riesgo de sepsis. En pacientes con necrosis estéril la mortalidad aumenta de 5-25 a 15-28% si ocurre sobreinfección de la necrosis (15). El mecanismo por el cual se contamina con bacterias la necrosis pancreática aún no es del todo claro, pero los datos clínicos y experimentales sugieren que el tracto gastrointestinal es la fuente principal, debido a que la colonización intestinal con bacterias patógenas precede a la infección pancreática (16, 17).

El espectro bacteriano primeramente consiste en bacterias gramnegativas del tubo digestivo.

En series recientes, como la serie en evaluación, se ha demostrado un cambio hacia más bacterias grampositivas y en otras series se nota un incremento en la incidencia de infección por Candida (18). Entre los factores de riesgo para el desarrollo de infección por hongos se incluye el uso de un curso prolongado y de múltiples antibióticos. La infección por hongos resulta en un incremento significativo de la mortalidad, tanto en pacientes con infección primaria como secundaria (19).

Estos datos sumados al resultado adverso asociado con el desarrollo de necrosis infectada sustentan el uso racional de antibióticos profilácticos orales y endovenosos con el propósito teórico de disminuir la probabilidad de infección de la necrosis y las tasas de mortalidad. En las últimas dos décadas se ha discutido intensamente el uso de antibióticos sistémicos en pancreatitis, y los conceptos han cambiado con regularidad. Lo único claro es que en PA leve los antibióticos no tienen ninguna utilidad. Llegar a una conclusión definitiva del valor real del antibiótico profiláctico ha sido difícil por varias razones: falta de resultados contundentes, criterios de inclusión variables, metodología diferente entre las series, diferentes regímenes y duración de antibióticos e insuficiente número de pacientes para encontrar hallazgos significativos.

En la década del setenta se llevaron a cabo tres ensayos clínicos controlados con ampicilina en PA que revelaron su ineficacia para evitar la infección de la necrosis pancreática (20- 22). Posteriormente se demostró que la ampicilina no penetra el tejido pancreático ni tampoco actúa contra los gérmenes que infectan más frecuentemente la necrosis pancreática.

En 1993 se publicó un estudio italiano multicéntrico que utilizó imipenem profilácticamente en 41 pacientes. Se encontró una reducción significativa de la sepsis pancreática y no pancreática en comparación con 33 pacientes del grupo control sin antibióticos; sin embargo la incidencia de disfunción de múltiples órganos, el número de pacientes que requirieron necrosectomía y la mortalidad hospitalaria, disminuyeron pero no significativamente (23). En un estudio finlandés se utilizó cefotaxime en 30 pacientes obteniendo una reducción significativa en la mortalidad de 23,3 a 3,3%, mientras que la rata global de complicaciones infecciosas no se redujo significativamente. Estos estudios dejan la impresión de que la profilaxis antibiótica reduce la incidencia de infección de la necrosis pancreática y consecuentemente disminuye la disfunción de órganos y la mortalidad. En contraste, tres estudios clínicos más pequeños fallaron en demostrar el efecto benéfico de la profilaxis antibiótica (24, 25).

En otros dos estudios publicados en los que se comparan diferentes regímenes de antibióticos en pacientes con pancreatitis necrotizante, los resultados fueron limitados porque no eran ciegos y sólo se incluyó un pequeño número de pacientes. Estos estudios fallaron en demostrar que un régimen específico mejora el pronóstico de estos pacientes (26, 27). Más recientemente un meta-análisis de la colaboración Cochrane evaluó el efecto de los antibióticos profilácticos endovenosos basados en los ensayos clínicos controlados disponibles hasta ese momento, este análisis recomendó el uso de antibióticos en pancreatitis necrotizante; sin embargo, debe anotarse que los datos de los dos estudios más recientes entre los que se incluye el primer estudio doble ciego controlado con placebo no fueron incluidos en este análisis. Estos resultados han hecho que guías internacionales incluyan dentro de los protocolos el uso del antibiótico profiláctico condicionado a la necesidad de más estudios que aborden este tema (28, 29).

Isenmann y cols. recientemente publicaron un estudio multicéntrico en el que incluyeron 114 pacientes randomizados para recibir ciprofloxacina combinada con metronidazol (grupo terapéutico) en comparación con placebo (grupo control). Se incluyeron sólo pacientes con ataques severos definidos por elevación sérica de la proteína C reactiva por encima de 150 mg/dl o por necrosis identificada en la TAC dinámica. Los pacientes fueron reclutados en los primeros tres días de aparición de los síntomas. Los antibióticos se administraban hasta que los pacientes respondieran al manejo médico o hasta que fueran cambiados por la detección de infección u alguna otra complicación infecciosa. Este estudio no mostró diferencia significativa en la incidencia de necrosis pancreática infectada en ninguno de los grupos. La estratificación de los pacientes basados en la presencia de necrosis en la TAC no mostró ventajas en el grupo terapéutico. La mortalidad fue de 11 frente a 7% y la incidencia de infección de la necrosis, de 14 frente a 17%. Sin embargo, teniendo en cuenta que el cambio a antibióticos de amplio espectro fue más frecuente y temprano en el grupo placebo (46 frente a 28%) (30). Esto indica que un subgrupo de estos pacientes aparentemente se beneficia de los antibióticos. Los resultados de este estudio han sido controvertidos. La baja tasa de infección de la necrosis en ambos grupos junto a la alta tasa de cambio a antibióticos de amplio espectro en el grupo placebo han sido puntos de crítica. En opinión de algunos autores, el monitoreo estrecho de los pacientes en búsqueda de signos de respuesta inflamatoria o pancreatitis severa persistente motivó a los autores a cambiar a antibióticos más potentes, lo cual finalmente se tradujo en una baja tasa de infección de la necrosis pancreática. Como el resultado de ambos grupos fue similar, los datos soportan la idea de que el uso de antibióticos a demanda o indicados según la sospecha clínica de sobreinfección, podría ser tan efectivo como el profiláctico en pacientes con PAS (31, 32) y sin los efectos adversos del uso de antibióticos por largos períodos.

Otro argumento que favorece el uso de antibiótico profiláctico o a demanda es el resultado obtenido en series recientes donde se reporta manejo exitoso de la necrosis pancreática infectada sin necrosectomía, tumbando el paradigma de que la infección de la necrosis es indicación absoluta de cirugía.

En un estudio de 88 pacientes con pancreatitis aguda severa, 28 desarrollaron infección de la necrosis demostrada por aspirado guiado en el día 19+/- 6 después de la admisión; ninguno fue intervenido de manera urgente.

La terapia no quirúrgica se continuó hasta después de adaptar el régimen antibiótico a las bacterias encontradas. La escala de APACHE II promedio fue de 18,1, Ranson de 5,9 e IPT de 8,0 reflejando la severidad de la muestra. Once (68%) de estos pacientes tuvieron >50% de necrosis pancreática, cuatro (25%) de 30-50% y uno menos de 30% de NP. El régimen antibiótico utilizado fue mezlociclina (3×4 g, IV) en combinación con metronidazol (3×0,5 g, IV) para la mayoría de pacientes. Otros regímenes utilizados en pacientes alérgicos a la mezlociclina fueron ciprofloxacina+metronidazol. Los antibióticos se prolongaron hasta más de ocho semanas. La duración de la hospitalización fue de 54 +/- 10 días, diez pacientes (62%) mostraron falla de órganos. Dos pacientes (12,5%), ambos con APACHE II de 22 y Ranson de 6 con comorbilidades severas cardíacas desarrollaron un curso complicado y ambos fallecieron por taquiarritmias. Los catorce pacientes restantes (87,5%) se recuperaron completamente sin secuelas. Doce pacientes con APACHE inicial de 15,4 e IPT de 7,9 desarrollaron complicaciones locales severas con abscesos o infecciones locales que no respondieron a la terapia antibiótica (n: 10), un paciente con una fístula pancreática y otro con obstrucción intestinal fueron intervenidos quirúrgicamente 36+/-14 días después del diagnóstico de infección de la necrosis, de estos pacientes intervenidos dos (16,6%) fallecieron y los otros diez se recuperaron (33).

El estudio en revisión es confuso con respecto al uso dado a los antibióticos. Mientras que en el protocolo de manejo se afirma que no se utilizaron antibióticos profilácticos, al reportar los resultados se menciona que se empleó antibiótico profiláctico en el 81,3% de los pacientes y durante catorce días, predominantemente carbapenem. Después en la discusión nuevamente se menciona que sólo se utilizaron antibióticos terapéuticos y que a doce (18,5%) pacientes se les administró con intención profiláctica con resultados claramente negativos para una mortalidad en este pequeño subgrupo de 75%. Estos datos no se correlacionan con los resultados internacionales que reportan valores de sobreinfección y de mortalidad más bajos para los pacientes con necrosis infectada y antibiótico profiláctico.

Habría que analizar los datos en este subgrupo de pacientes para encontrar una explicación razonable a estos resultados.

Con respecto a los resultados bacteriológicos, teniendo en cuenta que no se menciona la toma de muestra para cultivo y gram durante la necrosectomía pancreática y que hubo pacientes sometidos a cirugía por deterioro clínico persistente sin demostración bacteriológica previa, y que además de los 38 pacientes con necrosis infectada sólo se reporta crecimiento bacteriano en 60%, hace suponer que hubo un número de pacientes considerados infectados que no tenían demostración microbiológica y ser un sesgo que hace que se interpreten pacientes con necrosis estéril que fueron cuantificados como infectados, mejorando los resultados globales de mortalidad en el grupo de pacientes con necrosis infectada.

El uso rutinario de antibióticos profilácticos de amplio espectro en PAS altera el ambiente microbiológico de la infección secundaria de la necrosis pancreática haciendo que la flora bacteriana cambie de coliformes gramnegativos a organismos grampositivos predominantemente, sin cambiar la tasa de resistencia a antibióticos betalactámicos o sobreinfección por hongos. No está completamente demostrado que el uso de antibióticos profilácticos por largos períodos promueva infección por hongos. En un estudio se encontró infecciones por hongos en 37% de los pacientes con pancreatitis aguda severa y necrosis pancreática sobreinfectada (33).

Nutrición y Pancreatitis

La supresión de las secreciones exocrinas pancreáticas con el reposo a la vía oral es una estrategia importante para estabilizar la PA, por lo que históricamente se ha preferido la nutrición parenteral (NPT) (Ranson JH. Acute pancreatitis: pathogenesis, outcome and treatment. Clin Gastroenterol. 1984; 13: 843-863). Después de que se demostró que la nutrición enteral (NE) es segura y disminuye las complicaciones infecciosas se empezó a utilizar en estos pacientes. Como se demostró en estudios en animales, el ayuno prolongado produce atrofia de la mucosa, lo cual es preservado por la NE. Desde que se considera que la fuente de la bacteria que infecta la necrosis pancreática es el tubo digestivo, la NE al prevenir la atrofia disminuye la probabilidad de translocación y bacteremia y a su vez reduce las complicaciones infecciosas. En contraste a lo que anteriormente se pensaba, la nutrición con sonda enteral avanzada no estimula las secreciones pancreáticas ni altera los valores séricos de las hormonas digestivas de forma significativa, como sí lo hace al entregar el alimento en el duodeno. Kalfarentzos y cols. son los autores del único ensayo clínico en el que sólo pacientes con PAS fueron elegidos (n=38), se aplicó igual cantidad de calorías (24,1 kcal/kg frente a 24,5 kcal/kg) y proteínas (1,43 frente a 1,45 g/kg) por NE y NPT respectivamente y se encontró una disminución significativa de todas las complicaciones, particularmente las de tipo infeccioso (Kalfarentzos F, Kehagias J. Mead N, et al. Enteral nutrition is superior to parenteral nutrition in severe acute pancreatitis: results of a randomized prospective trial. Br J Surg 1997; 84: 1665-1669). Tres ensayos clínicos encontraron disminución significativa en los costos con NE en comparación con NPT.

En un meta-análisis recientemente publicado en el que se incluyen seis ensayos clínicos equiparando NE contra NPT en pancreatitis aguda se encontró disminución no significativa en la mortalidad de los pacientes (10,3 frente a 11,6%), pero las complicaciones infecciosas particularmente las producidas por catéter central o por sepsis pancreática fueron significativamente menores en el grupo de NE. Al analizar el subgrupo con pancreatitis severa aunque hay tendencia a la disminución con la NE, la diferencia no es significativa (15,8 frente a 20,9%) (37).

Finamente, teniendo en cuenta la disminución en la tasa de complicaciones infecciosas y la reducción de los costos, a pesar de que la mortalidad no varía significativamente se prefiere la administración NE con sonda avanzada a yeyuno, empezando antes de 48 horas desde el inicio.

En un ensayo clínico se suministró el alimento a través de sonda nasogástrica; parece ser seguro pero requiere mayor confirmación. En otro ensayo clínico se suministró la NE enriquecida con sustrato de avena y probióticos (Lactobacillum plantarum), demostrándose una disminución de las complicaciones infecciosas en el grupo estudio; la diferencia fue significativa, redujo la sepsis pancreática y el número de intervenciones quirúrgicas (Olah A, Belagyi T, Issekutz A, et al.

Randomized clinical trial of specific lactobacillus and fibre supplement to early enteral nutrition in patients with acute pancreatitis. Br J Surg 2002; 89: 1103-1107).

En el estudio en mención se suministró nutrición mixta en la mayoría de los pacientes (n=34), NE (n=24) y NPT (n=22), no se discriminó por grupos para conocer el impacto del tipo de nutrición con la extensión de la necrosis y la posibilidad de infectarse y finalmente en la mortalidad, tampoco era un objetivo de la investigación.

Necrosis Pancreática

Si bien es cierto como afirman los autores del artículo que “no siempre la severidad se correlaciona con la extensión de la necrosis”, en la mayoría de las series se demuestra que el riesgo de infección se incrementa con la extensión de la necrosis intra y extra pancreática (34). La experiencia del grupo alemán de Ulm demostró que la extensión de la necrosis pancreática se relaciona directamente con la falla de órganos, mientras que en la necrosis infectada, la falla de órganos es relativamente alta, independiente de la extensión de la misma (35).

Por lo tanto, se puede concluir que en necrosis pancreática estéril el principal factor determinante del resultado final es la extensión de la misma, mientras que en necrosis infectada se desarrolla FOM y la muerte independientemente de la extensión de la misma. Al no ser mencionado el grado, extensión o porcentaje de necrosis, no se define el impacto real de la misma en la mortalidad y su relación con la posibilidad de infectarse o de complicarse al seguir siendo estéril. Al analizar este factor hay que tener en cuenta además el momento y la técnica de realización de la tomografía que obligatoriamente debe ser dinámica.