Miastenia Gravis

J.A. DE LA HOZ, MD, SCC (HON.); A. CASALLAS, MD; J. BRIEVA, MD, SCC.

Con la venia de los autores y de los lectores, y por razones de espacio, en la presente entrega de CIRUGÍA solamente presentamos la primera parte del importante trabajo sobre Miastenia Gravis, cuya segunda y última parte será publicada en el siguiente número de nuestra revista.

Palabras clave: Miastenia gravis, Timo, Timoma, Acetilcolina, Anticuerpos contra receptores de acetilcolina, Prostigmina, Timectomía, Plasmaféresis.

Mucho hemos aprendido en los últimos 15 años acerca de la patogénesis, inmunología y biología molecular de la miastenia gravis (MG). El diagnóstico y el manejo práctico están bien definidos y generalmente exitosos; a pesar de estos avances, no sabemos qué dispara la respuesta inmune en la MG y, no obstante los muchos modos de terapia, la enfermedad permanece incurable. La medición de los anticuerpos antirreceptores de acetilcolina, es la prueha más confiable y específica, seguida por la electromiografía.

La mayoría de los pacientes con MG generalizada necesitan prednisona y drogas inmunosupresoras. La timectomía comúnmente se recomienda para la miastenia generalizada y en pacientes con timoma. La plasmaféresis y la globulina inmune intravenosa, tienen su aplicación en las exacerbaciones. El futuro del tratamiento busca camino en el complicado terreno de la inmunología.

Introducción

De todas las enfermedades autoinmunes, la miastenia gravis es, sin lugar a dudas, la mejor y más completamente en tendida. Hace 20 años, el descubrimiento de un déficit en los receptores de acetilcolina en las uniones neuromusculares de pacientes con miastenia gravis, y el desarrollo de la enfermedad en un modelo animal, arrojaron nuevas luces sobre un desorden que fue inicialmente descrito clínicamente, trescientos años antes por el gran filósofo inglés, Tomas Willis. Es una alteración autoinmune de la transmisión neuromuscular en la cual los anticuerpos contra los receptores de acetilcolina atacan la membrana posináptica de la unión neuromuscular. Aunque la causa de esta enfermedad es desconocida, el papel de la respuesta inmune en la patogenia, está bien establecida. Los anticuerpos circulantes contra los receptores de acetilcolina, están presentes en 80 a 90% de los pacientes con la forma generalizada. La mayoría de los pacientes tienen ptosis, diplopía, disartria y disfagia. La debilidad muscular y la fatigabilidad, son características de la miastenia gravis, que empeoran con el ejercicio y mejoran con el reposo. Los avances en el diagnóstico y el tratamiento han sido impresionantes. Un diagnóstico firme, puede ser hecho en casi todos los pacientes. Se basa en la presentación clínica, en el examen neurológico y la confirmación por medio de pruebas electrofisiológicas y estudios inmunológicos.

Con el uso de modalidades modernas de drogas inmunomoduladoras, la plasmaféresis y la timectomía, el pronóstico de la enfermedad ha mejorado dramáticamente. Antiguamente era fatal o incapacitante en la mayoría de los pacientes; ahora, la miastenia puede ser tratada efectivamente, de tal modo que casi todos ellos pueden llevar una vida plena y productiva.

A pesar de estos avances, todavía persisten vacíos importantes en nuestros conocimientos. Los factores que inician y mantienen la respuesta inmune, son aún desconocidos. La inmunología celular de la enfermedad, está sujeta ahora a estudios intensivos. El objetivo es determinar con precisión cómo las células T y B interactúan específicamente sobre los receptores de acetilcolina para producir anticuerpos patógenos.

Revisión Histórica

A Thomas Willis se le acredita generalmente el primer informe de un paciente con miastenia gravis en 1672 (1), pero los artículos clásicos de Erb (1879), Goldflam (1893) y Jolly (1895), confirmaron la entidad (35, 39, 46). También Viets(1953), Skrabaneck (1974), Behan y Currie (1978) y Rowland (1978), contribuyeron a ampliar los conocimientos de este desorden fisiológico (9, 78, 84, 96). El informe de Erb, procede de Alemania y presenta el caso de 3 pacientes con ptosis, debilidad para masticar y de los músculos del cuello. Dos pacientes se recuperaron y 1 murió. Erb creyó que la causa era una lesión del tronco cerebral. En 1895, Jolly describió la enfermedad de 2 niños de 14 y 15 años de edad e hizo tres importantes contribuciones. Llamó tal condición por primera vez, como miastenia EVavis pseudoparalítica, nombre que finalmente fue aceptado por la Sociedad de Siquiatría y Neurología de Berlin en 1899. El segundo aporte de Jolly fue describir el fenómeno, señalado más tarde por Walker en 1937 y conocido como fenómeno de Walker y, finalmente, él aplicó estimulación tetánica a los nervios y observó debilidad progresiva de los músculos y su mejoría con el reposo (46). En 1899 la palabra pseudoparalítica fue retirada, y el nombre de miastenia gravis, ha persistido hasta hoy.

Localización de la anormalidad

La miastenia gravis fue, por años, considerada como una enfermedad del sistema nervioso central, pero no se han demostrado bases anatómicas en él. La asociación de patología tímica y miastenia gravis ocurrió a fines del siglo XIX, cuando Oppenheim (68) en 1899 notó en una autopsia, un tumor tímico “del tamaño de una naranja”, pero el crédito para una correlación clinicopatológica se le atribuye generalmente a Lacquer y Weiger (53). En 1901, ellos describieron un gran tumor tímico, 5×3 cm, adherido al pericardio. Debido a que ellos también encontraron agregaciones de linfocitos esparcidos a lo largo de los músculos voluntarios, creyeron que el tumor era un linfoma maligno con metástasis. Subsecuentemente Buzzard (16) y, más tarde Norris (67), correctamente interpretaron estos agregados linfoides como “linforragias”, las cuales han sido demostradas como un fenómeno inmune no maligno, que ocurre no sólo en el músculo esquelético sino también en otros órganos. También han sido observados en miasténicos no timomatosos. Es bueno recordar que el vínculo entre el timo y la miastenia gravis se olvidó por mucho tiempo.

Para 1917, Bell (10) coleccionó informes de 57 autopsias de pacientes miasténicos, en 27 de los cuales (casi el 50%), se encontraron anormalidades tímicas; 11 de los 57 (19%), tenían tumor, lo cual se aproxima a la incidencia corrientemente informada (15%) de miasténicos que son sometidos a cirugía. En otros 17 casos él también observó que el “timo estaba agrandado:. Hoy, anormalidades tímicas (neoplasia, hiperplasia y otras formas), se pueden encontrar en más del 85% de los casos.

El término “timoma” fue propuesto por primera vez y aplicado a los tumores tímicos por Grandhomme (40) en 1900, 1 año antes de las observaciones de Weigert. En la connotación moderna es sólo una variedad de diversos tumores epiteliales que surgen de la glándula tímica. Otros son carcinomas, carcinoides, tumor de células germinales, teratomas, seminomas o carcinoma embrionario. Sin embargo, el timoma es el único asociado no sólo a la miastenia gravis sino también a la mayoría de los síndromes paratímicos.

Los timomas son ahora definidos por Rosai y Levine (77) como tumores surgidos de las células epiteliales del timo, que con frecuencia contiene un variable y considerable número de linfocitos (timocitos) que deben ser entendidos como células no verdaderamente tumorales. Debido a este aspecto, se mantiene alguna confusión, al introducir la palabra linfocito en la caracterización del timoma, por ejemplo, cuando se califica de “linfoepitelial”, “linfocítico” y “linfoide”. La reducción en el tamaño del timoma por la administración de ACTH y corticosteroides, es probablemente debida a la acción linfolítica de estas hormonas, más bien que algún efecto sobre las propias células epiteliales del tumor (86, 87). También, cuando la patología de grandes series de timomas es revisada retrospectivamente en forma crítica, es común encontrar que linfomas que involucran al timo han sido confundidos con timomas epiteliales predominantemente linfocíticos. En otras palabras, los linfocitos son parte del sistema inmune y como tales juegan un papel en las manifestaciones clínicas de los síndromes paratímicos. La célula epitelial del timoma es “citológicamente blanda”, según Wick y Rosar (100). Por lo tanto, ellos diferencian estas células de las células epiteliales “citológicamente malignas” del carcinoma tímico.

Nuevas observaciones sobre la patología microscópica de los timo mas pueden ayudar a distinguir entre tumores benignos y malignos. Nomori y colaboradores, efectuaron estudios morfométricos sobre el núcleo de las células tumorales y mostraron una correlación entre el diámetro nuclear aumentado y potencial de malignidad (66). Marino y Muller- Hermelink (59) y Ricci y colaboradores (76), han señalado que timo más que surgen de las células epiteliales de la cortical, tienen potencial de malignidad y más probablemente se asocian con miastenia gravis, mientras que aquellos que se originan en las células epiteliales de la médula, son completamente benignos y no tienen potencial para la recurrencia de la miastenia. Davies y col, observaron con la ayuda de la citometría de flujo del DNA, que la presencia de aneuploidismo, se correlaciona con una enfermedad más avanzada y una más alta incidencia de miastenia gravis (26).

La histopatogénesis del timoma es desconocida. Contrario a lo que se ha demostrado en el carcinoma de bronquio y de cérvix con relación a la secuencia de metaplasia, displasia, carcinoma in situ, carcinoma invasor temprano y carcinoma franco, tal progresión no ha sido encontrada en el timoma. Sin embargo, ha habido alguna especulación en lo concerniente a la relación de hiperplasia o neoplasia. Por ejemplo, Bell (10) sustenta la opinión de que “el tumor en este caso es una especial forma de hiperplasia del timo y no una verdadera neoplasia” y sugirió “que los tumores tímicos y las hiperplasias tímicas difusas en la miastenia gravis, son debidas a la misma causa subyacente” y que “probablemente el timo anormal es debido al mismo desorden responsable para la debilidad muscular y otros aspectos de la enfermedad”.

Norris (67), ya citado, estableció: “soy de la opinión de que los hallazgos patológicos presentes en el timo de la miastenia gravis, se interpretan mejor como una condición en mayor o menor grado de hiperplasia epitelial. Cuando la hiperplasia es extrema, se forma una masa como tumor, que se localiza y a veces se encapsula. Por estas razones, parece que el timoma benigno de la miastenia gravis, no debe ser propiamente observado como una verdadera neoplasia, sino más bien como el resultado de un grado marcado de hiperplasia “.

Terapia médica

Antes del descubrimiento de las colinesterasas, el tratamiento de la miastenia consistía en reposo en cama, alimentos ricos en calcio y, en ocasiones, tónicos a base de arsénico, quinina o estricnina. En 1929, Edgeworth, una médica que padecía de miastenia gravis (MG), ensayó consigo misma ingerir 8 g de efedrina y 0.1 g de amidopirina para tratarse algunos trastornos relacionados con su período menstrual, y observó mejoría de sus síntomas miasténicos (30). Sus manifestaciones clínicas retornaron después de descontinuar la droga, y mejoraron nuevamente cuando volvió a ensayar con 48 mg de efedrina como dosis diaria.

Walker, otra médica, en 1934 informó del uso del alcaloide de la fisostigmina en el tratamiento de la MG (98). Ella creyó que un agente similar al curare podría bloquear la neurotransmisión, y la fisostigmina podría contrarrestar este agente. La fisostigmina fue sugerida por Jolly en 1895 como el tratamiento de la MG, pero su sugerencia no fue continuada (46). Walker no sólo contribuyó al tratamiento, sino que también suministró evidencias para el defecto en la unión neuromuscular en esta enfermedad.

Unión neuromuscular

La introducción de la fisostigmina en el tratamiento de la MG por Walker, condujo a la propuesta de que un defecto en la transmisión neuromuscular estaba asociado con la enfermedad, debido al efecto anticurare de la fisostigmina. Esta teoría fue difundida más tarde por Hamil y Walker (43) quienes lanzaron la hipótesis de que “en la MG hay un defecto en las terminaciones nerviosas para producir acetilcolina o alguna sustancia afín, y que bajo el efecto de la droga, la destrucción de la sustancia es demorada”. Dale y Feldbeig (98), presentaron la primera evidencia de que la acetilcolina podía ser el químico natural que transmite señales del nervio al músculo. Se demostró que los pacientes con MG son más sensibles al curare y a agentes parecidos que las personas sanas. Un defecto presináptico en la liberación de acetilcolina propuesto por Desmedt fue demostrado por Elmqvist (27,31) por medio de electrodos intracelulares en los músculos intercostales de pacientes con MG que fueron sometidos a timectomía. Anormalidades ultraestructurales de la unión neuromuscular fueron descritas en 1955 por Robertis y Bennetty (28), en 1972 por Santa y col (80).

Timectomía

Una vez que el enlace anatómico entre las anormalidades tímicas y la miastenia gravis fue establecido, el acceso terapéutico lógico era la remoción del tejido anormal. Este razonamiento llevó a las primeras cuatro timectomías para la miastenia. El primer caso fue una timectomía transcervical de un espécimen con hiperplasia, asociada con tiroidectomía por una tirotoxicosis que cursaba con miastenia gravis. Intervención efectuada por Saverbruch en 1911 e informada por Schumacher y Roth (81). Posteriormente, el mismo Saverbruch realizó una tercera y cuarta timectomía en miasténicos con timomas. Ambos fallecieron una semana despuéspor mediastinitis (2).

Continuando con esta línea de razonamiento y con el soporte científico de los doctores Barney y Brooks de Vanderbilt y Edward Churchill de Harvard, 25 años más tarde, Blalock (1936), resecó exitosamente un quiste tímico por vía transesternal en una mujer de 21 años con miastenia gravis generalizada muy severa (12). Tres años más tarde, la paciente había experimentado completa remisión y permaneció bien por más de 20 años. Para 1941, Blalock había operado 6 pacientes, todos por vía transesternal; ninguno tenía timoma. Él admitió que aunque no había una prueba conclusiva que la notable mejoría en la miastenia gravis fuese debida a la cirugía, aconsejaba, “la exploración de la región tímica está indicada en todos los pacientes con miastenia gravis severa” (13).

En 1949, Keynes informó 155 operaciones, 120 de las cuales no fueron por timomas, con una tasa de remisión del 65% (48). Keynes en Inglaterra, Clagett y Eaton (19) en los Estados Unidos acogieron con gran entusiasmo la timectomía para el tratamiento de la MG. Pero en un principio hubo problemas: 1. La mortalidad operatoria fue alta, 15% (Blalock) a 33% (Keynes). 2. La morbilidad también fue alta, con falla respiratoria, el principal problema, siendo difícil de tratar porque los métodos de cuidados críticos no se habían desarrollado todavía. 3. La respuesta de la miastenia a la cirugía no fue uniforme, fue difícil de evaluar y frecuentemente fue desalentadora.

Blalock perdió su adhesión por la timectomía, mientras Keynes prosiguió con su insistencia, y a él se le debe el mérito de que algunos de los resultados pobres e impredecibles de la timetomía fueran explicados. Su primera observación fue llamar la atención a la presencia o no de un timoma, y estableció: “…. Un siniestro futuro de la enfermedad fueron los extremadamente malos resultados obtenidos con las primeras operaciones en pacientes con tumores tímicos …. el timoma introdujo un estado clínico diferente que demanda un enfoque diferente” (49).

Entre tanto, Clagett había reunido una serie grande de timectomías y al analizar los resultados, llegó a una conclusión contraria, es decir, que la timectomía no influencia benéficamente el curso de la miastenia, y aconsejó únicamente la cirugía para la remoción de tumores debido a su carácter maligno potencial. De esta manera, Keynes categorizando los casos en grupos timomatosos y no timomatosos, consignó los efectos benéficos de la timectomía en los casos no timomatosos, mientras que reuniendo todos los casos en un solo grupo, Clagett llegó a la conclusión opuesta, por ejemplo, de que la miastenia no se beneficiaba de la cirugía. Más tarde, sin embargo, Eaton y Clagett admitieron “… que las evidencias estadísticas coleccionadas en estudios controlados, han establecido el valor de la remoción del timo no neoplásico en mujeres … ” (29).

La timectomía transesternal permaneció como una operación enorme, lo cual apagó su ardor quirúrgico. El advenimiento de la mediastinoscopia en 1959 por Carlens (17), hizo que se reviviera la abandonada vieja timectomía transcervical. Usada primero por Akakura (5), Crile (20), y el propio Carlens (18), demostró ser mucho mejor tolerada que el acceso por esternotomía. Para 1987, Papa testas (71) había efectuado casi 1.000 operaciones por vía transcervical, especialmente para hiperplasia tímica. Pero esta vía de acceso, no resuelve el problema de la presencia de timomas y de tejido tímico ectópico a lo largo y ancho del mediastino, debido a su exposición limitada.

Avances en el manejo preoperatorio, la anatomía quirúrgica y el cuidado crítico postoperatorio y, primordialmente, los conocimientos más nuevos en la patogénesis de la miastenia, han hecho del acceso transestemal un procedimiento seguro, tanto para la hiperplasia como para el timoma. La tasa de mortalidad hoyes casi 0%, y la morbilidad es demasiado baja.

Autoinmunidad

Está ampliamente aceptado que las anormalidades neuromusculares en la miastenia gravis, son debidas a un proceso mediado por anticuerpos. Dos publicaciones en 1960, Nastuk y col (64) y Simpson (85) acomodaron la timología en una nueva fase con el concepto de que la miastenia gravis y los síntomas paratímicos son enfermedades autoinmunes. Simpson sugirió “… que la miastenia es una respuesta autoinmune en el músculo, en la cual se encuentra un anticuerpo contra la proteína de la endoplaca. Esto podría tener la propiedad de bloquear en forma competitiva la acetilcolina … ” Estudios subsecuentes, realizados particularmente por Almon y col (4) y Patrick y Lindstrom (72), demostraron realmente anticuerpos circulantes para los receptores de acetilcolina en la placa neuromuscular. Esto se ha convertido en una prueba específica para la presencia de miastenia gravis. En forma, por lo demás interesante, los niveles de tales anticuerpos no se correlacionan con la severidad de la miastenia ni la respuesta favorable a la timectomía, necesariamente baja tales títulos. Por lo tanto la disfunción inmune persiste, siendo mediada por los linfocitos circulantes.

Otro anticuerpo, éste contra el músculo esquelético (estriado), es encontrado en pacientes con timoma; cuando este tumor coexiste con miastenia, ocurren elevaciones de los niveles de anticuerpos antimúsculo estriado en casi el 100% de los casos y, por lo tanto, puede ser un indicador de un timoma oculto, aun si los métodos radiológicos fallan en demostrar el tumor. En caso de timoma sin miastenia, tales títulos de elevación de anticuerpos ocurren sólo en 25% de los pacientes con esta enfermedad (60).

Para satisfacer las evidencias de la autoinmunidad, se han esbozado cinco criterios que definen la patogénesis de los desórdenes mediados por anticuerpos. Primero, el anticuerpo está presente. En total, 80 a 90% de los pacientes con miastenia gravis, tienen anticuerpos en el suero contra los receptores de acetilcolina, que son detectados con ensayos estandarizados (97). Segundo, el anticuerpo interactúa con el antígeno blanco, el receptor de acetilcolina. En pacientes con miastenia gravis, la presencia de IgG en las uniones neuromusculares adyacentes a los receptores de acetilcolina, ha sido demostrada en el microscopio y por técnicas inmunoquímicas (33). Tercero, la transferencia pasiva, reproduce el cuadro de la enfermedad (94). Experimentos con esta técnica han probado la evidencia más directa del papel patogénica de los anticuerpos. Las inyecciones repetidas de IgG de pacientes con miastenia gravis en ratones, reprodujeron el cuadro característico de la enfermedad. Cuarto, la inmunización con el antígeno, produce un modelo de enfermedad (72). La inmunización de una variedad de especies de animales desde la rana a los primates, claramente demostró que una respuesta inmune dirigida contra receptores de acetilcolina, es capaz de reproducir la clave fisiológica, la clínica y el cuadro diagnóstico de la miastenia. El modelo experimental de esta enfermedad ha sido particularmente útil para probar nuevas estrategias terapéuticas. Quinto, una reducción de los niveles de anticuerpos, mejoran la enfermedad. Cuando los niveles de anticuerpos de receptores de acetilcolina están reducidos por inmunosupresión o plasmaféresis, ocurre mejoríaclínica en la gran mayoría de los pacientes (44).

Evidencias adicionales de la participación del sistema inmune incluyen la respuesta de los síndromes paratímicos a los corticosteroides, a las drogas inmunosupresoras y a la plasmaféresis.

Se ha observado que después de la administración de cortisona, hay una reducción en el tamaño de los timomas, junto con algún alivio de los síntomas de la miastenia. El mecanismo de reducción en el tamaño, es esencialmente el efecto linfa lítico del esteroide. Las células epiteliales no se alteran. La cirugía subsecuente para timomas así tratados, muestran el tumor aún intacto sin evidencia de necrosis o destrucción, a pesar de la reducción en el tamaño. Hoy, la terapia corticosteroide con prednisona, es un tratamiento médico estándar efectivo para la miastenia gravis y otros síndromes paratímicos.

Un ataque más específico sobre el fenómeno auto inmune, es el uso de agentes inmunosupresores como la azatioprina (Imurán) por Mertens y col (61) y, experimentalmente, de ciclosporina.

Finalmente, la verdadera remoción de anticuerpos circulantes mediante la plasmaféresis, es ahora parte del armamentario antiinmune. Su uso, por períodos cortos, es efectivo en la preparación de los miasténicos para la cirugía y en el tratamiento de las crisis. Pero usarla por períodos largos no es práctico.

Receptor de acetilcolina

En 1966, Lee y Tseng encontraron que una neurotoxina, veneno de serpiente, se unía de manera irreversible a la placa motora (54). Estas observaciones condujeron a la purificación del receptor de acetilcolina de la raya eléctrica por Miledi y col (62). En 1973, Frambrough y col (36) usaron alfabungarotoxina para colorear la unión neuromuscular en miasténicos. Encontraron menos del 30% de los sitios de unión en la placa muscular, comparados con músculos controles de individuos normales. Patrick y Lindstrom (72) pudieron producir en conejos, miastenia gravis inyectando receptores de acetilcolina de la raya eléctrica. En 1974, Almon y col (4) informaron que la globulina sérica de pacientes con MG, inhibe la unión de los receptores de alfa-bungarotoxina. En 1976, Lindstrom y col (56) señalaron la presencia de anticuerpos contra receptores de acetilcolina, en 85% de los pacientes con MG, y que la remoción de los anticuerpos mediante plasmaféresis, tuvo como consecuencia la mejoría temporal de los síntomas. El complemento y la inmunoglo-bulina G, fueron demostrados en placas motoras por Engel y col (33). Finalmente, Lindstrom y Lambert establecieron 1978, la correlación entre los anticuerpos unidos a los receptores de acetilcolina y el mínimo potencial de las placas, en el músculo miasténico (57).

Epidemiología

La miastenia gravis no es rara. La incidencia está relacionada con la edad y el sexo. Las mujeres se ven afectadas en la segunda y tercera década y los hombres en la sexta y séptima. La edad de iniciación, sin embargo, es cambiante. La forma familiar de la MG es rara. Pacientes en primer grado de consanguinidad, muestran una incidencia más alta que en otras enfermedades autoinmunes. La MG es una condición temporal que afecta a infantes nacidos de madres miasténicaso Se cree que es el resultado de la trasmisión de una sustancia humoral a través de la placenta. La MG congénita es la forma más rara de este desorden. Se le conocen dos formas, la más común de las cuales está presente en el nacimiento y es permanente, teniendo una distribución simétrica de los músculos extraoculares con oftalmoplejía completa. Esta variedad de MG, tiene una alta incidencia familiar.

La historia natural de la MG, por lo demás, permanece desconocida. Pueden ocurrir remisiones completas espontáneamente, pero la MG inducida farmacológicamente es más real. La remisión de la MG es definida como un estado asintomático, en el cual las medicaciones han sido retiradas. La miastenia hoy, no es una enfermedad fatal, si es diagnosticada y tratada en forma razonable en un tiempo prudente. La mejoría en la morbi-mortalidad está relacionada con la eficacia de las unidades de cuidados intensivos, con la disponibilidad para efectuar el intercambio del plasma y de drogas para la terapia inmunosupresora.

Doctores: Jaime De la Hoz, Profesor Emérito y Honorario de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia, ex Presidente y Miembro Honorario de la Sociedad Colombiana de Cirugía; Alvaro Casallas Gómez, Profesor Asociado de Cirugía, Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia, ex Director del Hospital San Juan de Dios de Bogotá; Jorge Briera, Cirujano del Tórax, Instructor Asociado de Cirugía General y del Tórax, Escuela Colombiana de Medicina, Cirujano del Tórax, Hospital Santa Clara, Bogotá, D. c., Colombia.