Hacia un Paradigma para la Inmunología

Jorge Ossa L., MV, MS.Ph.D.
” A pesar de nuestra autoestima,
no parece haber forma de distinguir lo propio,
del mundo químico de los parásitos.
Todos somos eslabones en una cadena evolutiva común”
(Atlan y Cohen)

Introducción

La historia de la inmunología está impregnada de éxitos impresionantes en el terreno de la práctica. Desde su principio en el combate contra los agentes infecciosos, posteriormente como un instrumento “inmunoquímico”. Para disecar mecanismos biológicos, para la lucha contra otras entidades nosológicas como la isoinmunización Rh. Ahora para la promoción de los trasplantes; y, en la agenda, sigue acumulándose un sinnúmero de expectativas.

De esta manera la inmunología se ha situado en los niveles más nobles de las ciencias biológicas.

En el terreno conceptual, esta disciplina ha estado enmarcada dentro de teorías más o menos explícitas, como la teleología antiinfecciosa, con Jenner y Pasteur como sus propulsores mayores. El “horror autotoxicus” de Ehrlich, la teoría clonal de Burnet y la última teoría de la red idiotípica de Jerne.

A lo largo de este siglo, hemos superado los enigmas mayores como la discusión de la inducción versus la selección en la generación de los anticuerpos. La relación estructura-función en la especificidad, la naturaleza del receptor del linfocito T y el papel del complejo mayor de histocompatibilidad. Amén de otras incógnitas comparables, en complejidad, a las que se mencionan hoy en el fértil campo de las neurociencias.

Sin embargo, parece que el telos, o razón de ser, del sistema sigue escapando a nuestro entendimiento. En todo caso, no parece ser la defensa contra los agentes infecciosos, que es lo que ha mantenido nuestro interés; y, más aún, como veremos, se ha propuesto que no hay una razón de ser y que las funciones que cumple son simples emergencias.

A lo largo de este siglo también se ha generado una visión nueva de la ciencia, hasta el punto que algunos filósofos proponen que ya hemos entrado en la era de la posmodernidad. Esto es, más allá de la modernidad.

En esta época posmoderna, la ciencia no es determinista:

Es decir, se nos invita a abandonar la idea de que es posible describir la realidad tal y como es, y consecuentemente se nos invita a reevaluar nuestra pretensión de predecir con base en leyes y fórmulas universales.

Nuevas visiones o panoramas para abordar la inmunología

De toda esta discusión, a menudo muy confusa, han surgido nuevas visiones o panoramas para abordar la inmunología y a ello quiero referirme, por lo menos parcialmente, en esta oportunidad.

En concreto, la discusión girará alrededor de los conceptos de tolerancia de lo propio y del reconocimiento de lo extraño, que son bases fundamentales para imaginar la estructura molecular, la organización y la función del sistema inmune.

Tradicionalmente hemos aceptado que los linfocitos T y B, recombinados al azar, en la médula ósea, son confrontados con el mundo antigénico de lo propio y este reconocimiento conduce a la eliminación , o anergización, de las células autorreactivas.

Mientras tanto, las combinaciones genéticas que no encuentran su complemento, es decir el antígeno, en el entorno molecular de lo propio, sobreviven para determinar el repertorio de respuesta contra los antígenos externos, o no propios.

Es decir, el sistema inmune estaría diseñado para destruir las células que reaccionan contra lo propio y con lo que queda, azarosamente, se cubre el otro mundo de los antígenos externos.

Es aquí donde surgen grandes interrogantes, pues el asunto parece demasiado riesgoso y por otro lado, no es claro cómo podemos cargar los millones de millones de linfocitos que tendrían que quedarse en el sistema esperando el casual encuentro con un antígeno que a lo mejor no existe; o nunca va a llegar.

Si esto fuera así, todos cambiaríamos de color a lo largo de los años hasta el blanco parafinado de la leucemia.

(Lea También: La Constante Molecular)

Primero una Anécdota

Quiero empezar narrando una anécdota que ocurrió, felizmente, el año pasado durante mi sabático, en la Universidad de Wisconsin.

En la programación semanal de seminarios y conferencias me informé de la visita del doctor Susumo Tonegawa y su presentación sobre el tema de su descubrimiento de los mecanismos de recombinación en la generación del repertorio inmune.

Llegados el día y la hora me presenté al sitio señalado que reconocí, inmediatamente, como el mismo donde había escuchado, 25 años atrás, al doctor Gerald Edelman sobre el tema de su descubrimiento de la estructura de los anticuerpos.

Nóbeles de la Inmunología

Me sentí, desde luego, muy gratificado por estas oportunidades repetidas al frente de dos Nóbeles de la Inmunología. Caí en cuenta de otra coincidencia importante cuando se anunció que el Dr. Tonegawa estaba abandonando la Inmunología para entregarse a las Neurociencias. Recordé que también el Dr. Edelman se había convertido en un neurocientífico y se ha mencionado como opcionado para un segundo premio Nobel en esta nueva disciplina.

Para empezar, el Dr. Tonegawa, presentó una diapositiva donde se daba cuenta de que “los linfocitos surgen por millones de la medula ósea y en un ambiente libre de antígeno son seleccionados para formar clonas que, posteriormente, ante el reto antigénico respectivo, proliferan y producen una respuesta inmune primaria y más tarde, estos clonos amplificados, son capaces de producir una respuesta inmune secundaria” (narración cuasitextual).

Terminada la presentación, mi mano estaba en alto para preguntar, primero, por qué la decisión de abandonar la Inmunología por las Neurociencias siguiendo la tendencia marcada por el Dr. Edelman; y segundo, en la ontogenia de los linfocitos, quien hace la selección primaria de las clonas que han de acompañar al individuo para la necesaria defensa durante toda la vida.

Respuesta:

“En primer lugar, me voy a las Neurociencias, no porque crea que el reconocimiento y la memoria inmune tengan algo que ver con el reconocimiento y la memoria cerebral, sino porque quiero dedicarme al estudio del hombre! En segundo lugar, la primera selección la hace el antígeno”.

¡INTERPELO! Pero usted dijo que esa selección era libre de antígeno! “Sí tiene razón…(piensa un momento…confusión…) Un inmunólogo, Cutinho, propone que es por un mecanismo de autorreferencia, pero nada de eso se ha demostrado”.

De la Hipótesis al Acto Fe

Quisiera ahora discutir la idea de que el concepto clásico de tolerancia dejó de ser una hipótesis para convertirse en una acto de fe, que es necesario aceptar para armar el rompecabezas del sistema inmune. Creo que la anécdota anterior da cuenta, en forma clara y excepcional, de la necesidad de repensar la ontogenia de los linfocitos y específicamente las bases del reconocimiento de lo propio y lo extraño.

Tomemos el capítulo 32 del texto clásico de Inmunología Médica de Stites y colaboradores y analicemos algunos apartes donde creo que verdaderamente no se apela a la fisiología de la razón ; o sea a la lógica, sino, tal vez, al corazón, para construir los conceptos fundamentales del funcionamiento del sistema inmune.

Dice el texto: “Los linfocitos con receptores contra determinantes propios son eliminados, pero aquellos con receptores específicos contra determinantes antigénicos extraños son seleccionados”.

Comentario: parece, por lo tanto, que la selección se hace en un vacío semiótico; es decir, sin un referente que sea el indicador de sentido.

Si se analiza este concepto desde la teoría de la evolución de Darwin, basada en variación y selección, esperaríamos que aquellos individuos (linfocitos) cuyo receptor no tiene sentido (ligando sin receptor) desaparezcan ante la falta de un agente selector (es decir ante la falta de sentido). Concluyo diciendo que este concepto clásico de tolerancia parece ser antidarwiniano y asemiótico.

Más adelante dice el texto: “…El sistema tiene la extraordinaria habilidad para responder a cualquier determinante antigénico extraño posible, mientras que ignora el entorno de los antígenos propios”.

Comentario: Aquí el vacío y la contradicción semiótica se hacen claros otra vez; cómo se puede construir un ambiente de ligandos y receptores alrededor de un ambiente que se ignora? Es claro que existe un vacío conceptual; pero el texto insiste: “La formación del repertorio de receptores es un proceso que ocurre al azar y es seguido por la selección que separa los linfocitos en aquellos que reaccionan contra lo propio y los que carecen de autorreactividad.

Puesto que la tolerancia es adquirida en forma somática, es susceptible de errores. Particularmente con la complejidad de eventos necesarios para crear un conjunto de linfocitos dispuestos a atacar cualquier antígeno extraño pero capaz de ignorar las proteínas propias”.

Paul Ehrlich, con su teoría del “horror autotoxicus”, convertida en doctrina (tal vez por esto mismo mal interpretada) a lo largo del siglo. Aparentemente fue el origen de este paradigma que ya parece estar agotado.

A propósito, también dice el texto que venimos citando, que “La distinción entre lo propio y lo no propio. Sin embargo, parece no ser absoluta y existe evidencia creciente que apunta hacia una contribución importante del reconocimiento de lo propio en un sistema inmune funcional”.

No mencionemos las dificultades que este paradigma trae consigo para explicar los fenómenos autoinmunes que, a pesar de Ehrlich y sus seguidores. Se han venido describiendo, aunque tímidamente, desde principios del siglo.

Digamos que esta evidencia ha salido, finalmente, “del closet” y ahora ya no es lo mismo!

¿Cómo se explica, además, el mantenimiento de un repertorio completo, durante toda la vida. Con unos linfocitos recombinados y expectantes en órganos secundarios desde la infancia, en ausencia de un ligando. Esto es repitamos, en un vacío semiótico? Y, algo más, cómo explicaríamos la tolerancia a antígenos del desarrollo (semen, por ejemplo) que aparecen más allá de los 7 años?. Afortunadamente al timo ya le hemos dado una oportunidad al prolongar su vida, un poco, pero el asunto no es claro. Más aún, parece que el timo no tiene que ser tan “central”.

En fin, para concluir con las perlas del capítulo 32, dice: “Considerando el desarrollo del sistema inmune. Parece sorprendente que la respuesta contra lo propio es la excepción y no la regla”. Y continúa diciendo que la eliminación de todas las células reactivas contra lo propio podría dejar al sistema en un estado de deficiencia.

Y agrega: “La observación de que las moléculas de HLA están regularmente ocupadas con péptidos derivados de antígenos propios. Ha animado la discusión acerca de si la respuesta contra lo propio es una parte integral del sistema inmune”.