Síndrome de Bartter en Actualizaciones Pediátricas

Juan José López, MD1; Gloria Mercedes Galán, MD2
1-2Médico Pediatra, Hospital El Tunal

El síndrome de Bartter es una enfermedad autosómica recesiva, caracterizada por un trastorno en la reabsorción del cloro a nivel de la rama ascendente del asa de Henle, que cursa con hiperplasia e hipertrofia del aparato yuxtaglomerular, hiperaldosteronismo e hiperreninemia, con cifras normales de tensión arterial, hipocalemia y alcalosis metabólica.

La forma neonatal se hace manifiesta desde los primeros días de vida, expresándose clínicamente por retraso en el crecimiento, vómito, debilidad muscular, estreñimiento, anorexia, polidipsia. Mientras que el Bartter clásico inicia su sintomatología antes de los dos años de edad con calambres y espasmos carpo pedales.

Se describe a continuación un caso presentado en el Hospital El Tunal, de un niño con antecedentes de polihidramnios y parto prematuro, quien desde el nacimiento cursa con hipocalemia y manifestaciones clínicas derivadas de la misma, hiperaldosteronismo e hiperreninemia. Se hace una revisión de los conocimientos actuales del síndrome de Bartter.

Palabras clave: Síndrome de Bartter.

Caso Clínico

Paciente nacido en la institución, fruto de madre G3P2A0V2C1, de 36 años, con antecedente de polihidramnios severo, quien presenta sufrimiento fetal agudo, realizándose cesárea a las 34 semanas de gestación. Nace con Apgar 9/10/10, peso 1000 gr., talla 38 cms., Silverman 3/0, hipotonía generalizada.

Al día siguiente de nacido presenta distensión abdominal, sospechándose enterocolitis necrosante, para lo cual se inicia manejo antibiótico. La radiografía de abdomen mostró distensión de asas y leve edema interasas, cuadro hemático con neutropenia importante, hiponatremia, hipocalemia, cortisol sérico y TSH normales.

Se observa persistencia de la hipocalemia y pérdida de peso sin causa aparente, a pesar de la suplencia con nutrición parenteral y suplementos orales de potasio. Egresa a los 69 días de nacido.

A los cuatro meses de edad reingresa por cuadro bronconeumónico, con peso de 2260 gr. y talla de 45 cms. Durante la hospitalización se observa nuevamente hiponatremia e hipocalemia. Es manejado con ampicilina y amikacina, con evolución satisfactoria y egresando a los 11 días de hospitalización.

Reingresa dos días después por presentar fiebre y distensión abdominal, sin evidenciarse un foco claro. El hemocultivo, urocultivo y coprocultivo fueron negativos, sodio en 140 mEq/L, potasio 2,21 mEq/L, cloro 95 mEq/L, magnesio 2,06 mEq/L, gases venosos con pH 7.4, pCO2 32, pO2 27, HCO3 22, creatinina 0,58 mg/dl, BUN 5,2 mg/dl, cortisol 27,8 (valor de referencia 8,7 a 22,4), aldosterona 680 pg/ml (valor de referencia de pie 40-310 pg/ml); la renina fue de 1380 pg/ml (valor normal en paciente ambulatorio de 3,5 a 65,6 pg/ml).

Se inició manejo con suplementos de potasio y espironolactona, a pesar de lo cual persistió con la hipocalemia. Basados en su historia clínica, evolución y paraclínicos se hace el diagnóstico de síndrome de Bartter.

Revisión

Este raro trastorno renal, descrito inicialmente por Bartter en 1962 (21), comprende una variedad de desórdenes en el trasporte tubular de electrolitos, se hereda en forma autosómica recesiva, aunque casos esporádicos pueden presentarse, sin predilección de raza, sexo o grupo étnico (1,3,5,6,15,21).

El defecto básico es un trastorno en la reabsorción de cloro en la rama gruesa ascendente del asa de Henle, lo que ocasiona una mayor llegada de cloruro de sodio al túbulo distal, produciendo una disminución de volumen y una mayor reabsorción de sodio, intercambiándose por el potasio y el hidrógeno, ocasionando alcalosis metabólica e hipopotasemia.

Esta última, en conjunto con la disminución del volumen y la mayor producción de angiotensina, calicreina, kininas y vasopresina, estimulan la síntesis de prostaglandinas (especialmente la E2), las cuales, además de activar el sistema renina-angiotensina-aldosterona (ya estimulado por la disminución de volumen intra-vascular), aumenta las pérdidas de potasio.

Las prostaglandinas van a generar una falta de sensibilidad a las sustancias presoras y un defecto en la agregación plaquetaria. Además, la falta de reabsorción de cloro en la rama ascendente del asa de Henle, reduce la hipertonía medular, ocasionando un defecto de concentración (1,2,14).

Algunos autores creen que también existen alteraciones tubulares en el transporte de sodio, potasio y magnesio (3):

Con aumento en la concentración intracelular de sodio y por consiguiente estimulación de la bomba NaK ATPasa, con aumento de la secreción de potasio y la disminución intracitosólica de calcio, sin embargo, en algunos trabajos se ha demostrado la normalización del sodio intracelular al corregir el potasio plasmático (6).

Puede presentarse hipercalciuria, la cual se debe a un aumento de la 1,25 dihidroxivitamina D, al parecer ocasionada por la estimulación que la prostaglandina E2 hace sobre la 1 alfa hidroxilasa (con concentraciones normales de la 25 hidroxi vitamina D, de la 24-25 hidroxi vitamina D y de la parathormona), aumentando la absorción intestinal de calcio, con la consiguiente hipercalcemia e hipercalciuria (19, 23), al igual que a la disminución en la reabsorción de calcio a nivel de la rama ascendente del asa de Henle (que corresponde al 25% del calcio filtrado y viene acoplada a la reabsorción de NaCl).

La hipercalciuria disminuye la acción de la vasopresina en el túbulo colector, ocasionando la poliuria (11). La disminución en la reabsorción del cloruro de sodio reduce el gradiente eléctrico del lumen, llevando a una reducción en la reabsorción paracelular del calcio y el magnesio, aumentando la hipercalciuria e hipomagnesemia (14).

Esta última pocas veces se produce por la reabsorción compensatoria que se da en el túbulo contorneado distal (15).

En el Bartter neonatal existe una calciuria mayor que en el Bartter clásico (5).

Hay resistencia a los efectos presores de una infusión de angiotensina II y a la administración de noradrenalina, las cuales revierten al administrar inhibidores de las prostaglandinas (6).

Recientemente se han encontrado en el síndrome de Bartter las mutaciones genéticas que resultan en los canales disfuncionales de los sistemas de transporte transepiteliales tubulares renales. Los defectos de estas proteínas alteran la reabsorción de cloruro de sodio, llevando a las anormalidades metabólicas descritas y originando los cambios estructurales en el parénquima renal en algunos pacientes, pudiendo llevar a falla renal (14).

Los canales afectados son:

1. El cotransportador Na-K-2Cl (NKCC2) (Bartter tipo I) localizado en la rama ascendente gruesa del asa de Henle, el cual es el responsable de la reabsorción de cloro y sodio en este sitio, y es donde actúa la bumetanida y la furosemida, cuyo gen afectado es el SLC12A1, localizado en 15q15-q21.
2. El canal del potasio ATP regulado ROMK (Bartter tipo II), el cual controla a nivel luminal la concentración crítica del potasio para el adecuado funcionamiento del canal NKCC2, simbolizando su locus como KCNJ1, y que se localiza en el cromosoma 11q24-25. La activación del receptor sensible al calcio (CaR) inhibe la actividad del canal del potasio ROMK y así reduce la reabsorción de solutos en este segmento de la nefrona y
3. Una mutación en el canal basolateral del cloro CIC-Ka y CIC-Kb (Bartter tipo III), específicos del riñón, cuyos locus se simbolizan como CLCNKA y CLCNKB, estrechamente locali-zados en el cromosoma 1p36, ha sido descrita en pacientes con síndrome de Bartter en ausencia de nefrocalcinosis.

El defecto en el cromosoma 1p31 asocia al síndrome de Bartter con sordera neurosensorial:

Por un defecto en la proteína de membrana barttina, la cual actúa como una beta subunidad necesaria para la función adecuada del canal CLC-Ka y CLC-Kb, que se encuentra tanto en el túbulo renal como en el epitelio secretor de potasio del oído interno, lo que explica la expresión clínica renal y ótica de estos pacientes (22).

El hecho de que en un número de pacientes no se hayan encontrado anormalidades en el gen CLCNKB indica que otros genes pudieran estar involucrados en este síndrome, siendo un posible candidato el transportador en la membrana basolateral K-CL. Por último, el canal NCCT transportador Na-Cl a nivel del túbulo distal se ha descrito asociado al síndrome de Gitelman, cuyo gen se localiza en 16q13 (también conocido como cotransportador sensible a la tiazida) (8, 9, 13, 14, 15, 20, 21).

Lo anterior nos muestra la heterogeneidad genética del síndrome. Además, en hermanos de niños con síndrome de Bartter clásico, se han descrito características leves del mismo, pero sin dar manifestaciones clínicas. Igualmente, se ha descrito la resolución espontánea del síndrome de Bartter neonatal, reforzando el concepto de su variabilidad genética (12).

Estos canales defectuosos no parecen estar localizados exclusivamente en el riñón:

Sino más bien representan un defecto de transporte de membrana generalizado, encontrando altas concentraciones de sodio en eritrocitos y en células musculares, aunque esta anomalía se puedan explicar por la hipocalemia, ya que corrigiendo ésta, se normaliza el sodio intracelular (15).

Prenatalmente puede presentarse polihidramnios (por la poliuria del feto y con un aumento del cloro en el líquido amniótico, mas no de Na+, K+, Ca++ ni de prostaglandina E2) y parto prematuro (presente en el Bartter neonatal) (4,10,11,12,15).

Clínicamente en el Bartter neonatal la sintomatología generalmente comienza en los primeros días de vida, con retraso en el crecimiento, vómito, debilidad muscular, estreñimiento, anorexia, polidipsia, poliuria (llegando a ser 12 a 50 ml/kg/hora), tendencia fácil a la deshidratación, estrabismo y sordera neurosensorial.

También pueden presentarse manifestaciones sistémicas como:

Osteopenia, diarrea secretora (quizás por el aumento de las prostaglandinas), fiebre, convulsiones, aumento de la susceptibilidad a las infecciones. El Bartter clásico generalmente se inicia antes de los dos años de edad, con debilidad muscular (especialmente proximal) o calambres y espasmos carpo pedales. Hay avidez por la sal.

La presión arterial es normal o ligeramente disminuida (1, 4, 5, 10, 15, 20). Fenotípicamente son delgados, con una cabeza relativamente grande con respecto al cuerpo, cara triangular con ojos grandes y frente prominente, expresión triste o de enfado causada por la caída de las comisuras bucales.

La talla final suele ser normal, debido al marcado retraso en la edad ósea, lo que permite un crecimiento más prolongado durante la adolescencia. Aunque la mayoría de los casos se presentan durante la infancia, a veces puede aparecer en la adolescencia o en la edad adulta. Se han descrito casos con retardo mental, disfunción cerebral mínima con anomalías inespecíficas en el EEG, pero son raros (6).

Ha sido descrita su asociación con déficit de hormona del crecimiento.

En ocasiones el diagnóstico se sospecha en un niño asintomático a quien se le encuentra con hipopotasemia en un examen de rutina (15).

El diagnóstico se sospecha ante un paciente con hipopotasemia (generalmente menor de 2,5 mEq/lt), hipocloremia, alcalosis metabólica (solo unos pocos casos del síndrome neonatal se han descrito asociados a acidosis metabólica inicial, para luego dar lugar a la alcalosis metabólica característica) (13,18), presión arterial normal o ligeramente baja, trastornos en la agregación plaquetaria, con aumento en los niveles plasmáticos de endotelina, norepinefrina, renina, aldosterona (en unos pocos pacientes la hipocalemia disminuye la secreción de aldosterona) y prostaglandina E2, con altas concentraciones urinarias de sodio, potasio, cloro, las prostaglandinas (E2, F2 alfa y I2), calicreina, kininas, nitratos (NO2- y NO3-, por un incremento en la síntesis de óxido nítrico) y de guanosina monofosfato cíclico (GMP).

Algunos pacientes presentarán hipercalciuria (si hay hipocalciuria se debe descartar el síndrome de Gitelman), hiperuricemia (en el 50% de los pacientes por disminución del volumen extracelular), hipomagnesemia (rara, su presencia obliga a descartar el síndrome de Gitelman).

Ocasionalmente se observará policitemia, hipercalcemia, hipofosfatemia, hiperlipidemia e hipocolesterolemia.

Una alteración constante es un defecto de concentración urinaria, con capacidad de dilución conservada, al parecer secundario a la hipopotasemia o al exceso de prostaglandinas (por su efecto inhibidor sobre la adenil ciclasa tubular, con deficiente formación de AMPc).

La filtración glomerular es normal, pero en fases avanzadas puede disminuir como consecuencia de la nefropatía hipopotasémica (6, 15). Existe una alteración en la acidificación de la orina durante una carga de cloruro de amonio, debido a un aumento de producción del mismo y especialmente a su dilución dentro de la orina (15).

Histológicamente se evidencia hiperplasia del aparato yuxta-glomerular, aunque en los niños pequeños no siempre se encuentra (1,2,4). En el aparato yuxta-glomerular hipertrófico pueden demostrarse gránulos de prorrenina.

Otras alteraciones que pueden verse son la vacuolización apical de las células proximales tubulares:

La presencia de un número elevado de glomérulos inmaduros, engrosamiento en la membrana basal capilar e hipertrofia muscular arteriolar (la cual puede aparecer en otros vasos diferentes a los renales), hiperplasia de las células intersticiales de la médula renal (relacionada con la secreción de prostaglandinas y otras sustancias vasoactivas).

Mediante microscopía electrónica se ha evidenciado la existencia de cortocircuitos entre la cápsula de Bowman y el túbulo contorneado distal. En los casos de evolución crónica y con mal control terapéutico puede haber fibrosis intersticial, atrofia tubular e hialinosis glomerular. Además, se observa en la zona glomerular de la cápsula suprarrenal, hipertrofia con infiltración de lípidos (1,3,6,15). Se ha descrito su asociación con gloméruloesclerosis focal segmentaria, con atrofia tubular focal y fibrosis intersticial en la corteza y la médula con pequeños depósitos de IgM en el mesangio (14).

El Bartter neonatal:

Se asocia con mayor frecuencia a nefrocalcinosis que el Bartter clásico. Tratando de explicar las alteraciones estructurales con las anomalías metabólicas, se ha visto que el incremento en la angiotensina II induce la formación de factores autocrinos como son el factor transformador de crecimiento B (TGF-B), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF a) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).

El TGF-B ha sido implicado con cambios proliferativos glomerulares e intersticiales renales de otras enfermedades como la nefritis lúpica, la nefropatía IgA, y la nefropatía diabética (14).

Dentro de los diagnósticos diferenciales (ver Tabla 1) están el hiperaldosteronismo, los tumores secretantes de renina (que cursan con hipertensión arterial), el abuso de regaliz, uso de laxantes, vómito o diarrea persistente, fibrosis quística, ingesta de fórmulas pobres en cloro (cloro urinario menor de 10 mEq/lt), pielonefrítis, diuréticos, diabetes insípida (1,3).

En la alcalosis hipocalémica familiar (síndrome de Gullner) sus características son similares al Bartter, pero la reabsorción del cloro es normal (15). El uso de gentamicina puede ocasionar un cuadro clínico similar al Bartter, con hipocalcemia, hipomagnesemia, hipocalemia y alcalosis, siendo más probable que se presente a mayores dosis y durante más tiempo de uso, aunque puede aparecer desde los pocos días, pero no se acompaña de aumento en los niveles de renina ni de aldosterona y generalmente responde fácilmente a la suplementación de los electrolitos deficientes (8).

En el síndrome de Gitelman hay hipopotasemia y pérdida de magnesio en la orina, pero no hipercalciuria (4).

En el tratamiento:

Si hay pérdida de volumen, se debe manejar con solución salina normal, con corrección lenta de la hipocalemia hasta un rango no peligroso para la vida. Continuando con el tratamiento oral, se debe llevar el potasio sérico por encima de 3,5 mEq/lt, aumentándose la ingesta del mismo con preparaciones orales, iniciando con 1 a 3 mEq/kg/día.

Si no se ha corregido la hipocalemia se agregará un ahorrador de potasio como el triantereno (5 a 10 mg/kg/día) o la espironolactona (10 a 15 mg/kg/día), pudiendo ser inicialmente efectivos, aunque su efecto es transitorio. El uso de inhibidores b-adrenérgicos, como el propanolol, no ofrecen mejoría adicional.

Si con esto aún no se alcanzan los niveles séricos adecuados de potasio (lo que generalmente ocurre) se adicionará un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas como la indometacina (3 a 5 mg/kg/día, en 3 dosis), el ibuprofen (25 a 30 mg/kg/día en tres dosis a cuatro dosis)(16), la aspirina (100 mg/kg/día en 4 dosis).

El más utilizado es la indometacina:

Aunque puede tener efectos secundarios como cefalea, náuseas, vómito, dolor abdominal, úlcera péptica, hepatopatía, pseudotumor cerebral, enterocolitis necrosante (en recién nacidos pretérminos) siendo en ocasiones necesario descontinuarla (1,2,3, 5,6,11,15).

Se ha observado cuando se inicia el manejo con los inhibidores de las prostaglandinas una respuesta inmediata, disminuyendo la debilidad, la poliuria y la polidipsia, mejorando el crecimiento, y el valor del potasio sérico (aunque raramente su concentración excederá de 3,5 mEq/lt). También se normalizará la respuesta presora a la angiotensina y la noradrenalina y se reducirán la renina plasmática y la aldosterona, pero el defecto del transporte tubular del NaCl permanecerá (6,17).

Si se suspenden, los pacientes volverán a deteriorarse rápidamente. En el Bartter neonatal, el uso temprano de la indometacina puede prevenir la nefrocalcinosis, disminuyendo la hipercalciuria, asociado con una reducción de los niveles séricos de la 1,25-dihidroxivitamina D (19). Igualmente, cuando ya está establecida la nefrocalcinosis, en algunos casos se ha observado disminución de la misma, mas no su completa resolución (11).

Durante el uso prolongado de los inhibidores de las prostaglandinas:

Se puede llegar a observar una nueva elevación de la renina plasmática, con disminución del potasio sérico y aumento de la resistencia a langiotensina, recomendándose ajustar la dosis de la indometacina o combinarla con la espironolactona (6,15).

Con el uso prolongado de los anti inflamatorios no esteroideos se ha observado en algunos casos la disminución en la depuración de creatinina o la presencia de proteinuria (con nefritis intersticial), los cuales en algunas ocasiones pueden revertir al suspender la droga. Los pacientes más propensos a tener este tipo de alteraciones son aquellos con síndrome de Bartter antenatal y aquellos con disfunción renal de base (9).

También, en vez del propanolol, se han utilizado los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina como el captopril y el enalapril, con resultados variables y con riesgo de causar hipotensión (6,7,15). Si hay hipomagnesemia se deben dar suplementos de magnesio (9).

El pronóstico a largo plazo es desconocido y muy variable, pudiendo llegar a fallecer repentinamente por un trastorno hidroelectrolítico o una infección grave, especialmente en aquellos pacientes no controlados (6,15).

Quienes tienen lesiones glomerulares o intersticiales, pueden terminar lentamente en insuficiencia renal, pero quienes no, a pesar del retraso en el crecimiento durante la lactancia, con un adecuado tratamiento, pueden alcanzar un desarrollo y crecimiento normales (1,6,15).

Referencias Bibliográficas

• 1. Bergstein JM. Síndrome de Bartter. En Nelson, Tratado de Pediatría. Behrman, Kliegman, Harbin y Nelson eds. 15ª Ed. McGraw-Hill Interamericana. 1997. p. 1883-1884.
• 2. Pan CG. Metabolic acid-base disturbances. En Clinical pediatric nephrology. Kanwal K, Kher and Sudesh P eds. McGraw-Hill, Inc. 1992. p. 659.
• 3. Cronan K and Norman ME. Renal and electrolyte emergencies. En Texbook of pediatric emergency medicine. GR Fleisher and S Ludwig. eds. 4a Ed. Lippincott Williams & Wilkins. 2000. p. 852.
• 4. Hanna JD, Scheinman JI y Chan JCM. El riñón en el equilibrio ácido básico. En Nefrología. Clínicas Pediátricas de Norteamérica. Interamericana McGraw-Hill. 1995. p.1303.
• 5. Ariceta Iraola G. Tubulopatias en el ni-ño. Protocolos Diagnósticos y Terapéuticos.Nefro-urología pediátrica. Asociación Española de Pediatría. 2001. p. 274.
• 6. Gordillo Paniagua G. Electrolitos en Pediatría. Fisiología y Clínica. 4ª Ed. Interamericana McGraw-Hill. 1987. p. 113-119.
• 7. Valencia Vargas A y De la Cruz P. Síndrome de Bartter. Actualizaciones Pediátricas.1992;2:129-131.
• 8. Landau D and Kher KK. Gentamicin-induced Bartter-like syndrome. Pediatr Nephrol. 1997;11:737-740.
• 9. Schachter AD, Arbus GS, Alexander RJ and Balfe JW. Non-steroidal anti-inflammatory drug-associated nephrotoxicity in Bartter syndrome. Pediatr Nephrol. 1998;12:775-777.
• 10. Williams MP, Jones CL, Johnstone LM and cols. An extreme example of the neonatal form of Bartter´s syndrome. Pediatr Nephrol. 1996;10:496-497.
• 11. Mackie FE, Hodson EM, Roy LP and knight JF. Neonatal Bartter syndrome-use of indomethacin in the newborn period and prevention of growth failure. Pediatr Nephrol. 1996;10:756-758.
• 12.Reinalter S, Devlieger H and Pro-esmans W. Neonatal Bartter syndrome. Spontaneous resolution of all signs and symptoms. Pediatr Nephrol. 1998;12:186-188.

Fuentes Bibliográficas

• 13. Mourani CC, Sanjad SA and Akatcherian CY. Bartter syndrome in a neonate: early treatment with indomethacin. Pediatr Nephrol. 2000;14:143-145.
• 14. Su IH, Frank R, Gauthier B and cols. Bartter syndrome and focal segmental glomerulosclerosis: a possible link between two diseases. Pediatr Nephrol. 2000;14.970-972.
• 15. Rodríguez-Soriano J. Tubular disorders of electrolyte regulation. En Pediatric Nephrology. Fourth Edition. Martin Barratt T, Avner ED and Harmon WE eds. Lippincott Williams & Wilkins. 1999.p. 545-550.
• 16. Lechacz G, Arbus G, Balfe J, Wolfe E and Robson L. Effect of ibuprofen on growth in a child with Bartter syndrome. J Pediatr. 1979;95:319-320.
• 17. Seidel C, Reinalter S, Seyberth HW, Scharer K. Prepuberal growth in the hiperprostaglandin E syndrome. Pediatr Nephrol. 1995;9:723-728.
• 18. Ammenti A, Montali S. “Neonatal variant” of Bartter syndrome presenting with acidosis. Pediatr Nephrol. 1996;10:79-80.
• 19. Restrepo C, Welch TR, Hug G, Clark KE and Bergstrom W. Hypercalciuria with Bartter syndrome: Evidence for an abnormality of vitamin D metabolism. J Pediatr. 1989;115:397-404.
• 20. Vollmer M, Koehrer M, Topaloglu R, Strahm B, Omran H and Hildebrandt F. Two novel mutations of the gene for Kir 1.1 (ROMK) in neonatal Bartter syndrome. Pediatr Nephrol. 1998;12:69-71.
• 21.Scheinman SJ, Guay-Wodford LM, Thakker RV and Warnock DG. Genetic disorders of renal electrolyte transport. N Engl J Med; 340:1177-1187.
• 22. Vila A y Lara E. Síndrome de Bartter. En Nefrología Pediátrica. García Nieto V. y Santos F. eds. Madrid: Aula Médica 2000;65-71.
• 23. Gary Karlowicz M y Adelman RD. Calcificaciones renales en el primer año de vida. Nefrología. Clínicas Pediátricas de Norteamérica. Interamericana Mc. Graw Hill. 1995. p. 1319.