COR Anémico como Manifestación Clínica del Parvovirus B19, Discusión

El parvovirus es un virus DNA de cadena simple con 5112 pares de bases, específico de especie, que causa el exantema infeccioso de la infancia. Fue identificado por primera vez en 1975 (3) en el suero de donantes sanos y se cuestionó entonces si tenía algún papel como patógeno en el humano.

Seis años más tarde (4) se relaciona como el agente etiológico de crisis aplásica en seis pacientes con anemia drepanocítica. Fue en 1983 cuando se postuló que el parvovirus era el agente etiológico del ya conocido eritema infeccioso (fifth disease) (5).

Tres años más tarde se publicó un estudio basado en la inoculación intranasal de 7 adultos sanos con concentraciones variables de parvovirus (6). Observaron que la viremia ocurrió 6 días luego de la inoculación, obteniendo su pico máximo entre los días 8-9.

Durante la viremia los pacientes presentaron fiebre y otros síntomas inespecíficos como malestar, mialgias, cefalea y rasquiña. Quince días después de la inoculación y concordando con la aparición de anticuerpos antivirus de tipo IgM e IgG, se dió un segundo conjunto de síntomas con erupción cutánea, rasquiña y artralgias.

El cuadro clínico de la parvovirosis en general es discreto y puede pasar inadvertido. La erupción es el evento más característico en los pacientes pediátricos y algunos consideran que es suficiente para establecer un diagnóstico de eritema infeccioso. Se describe como mejillas muy rojas que parecerían haber recibido una cachetada (7). Las artralgias, por el contrario parecen ser un síntoma frecuente en adultos (mayores de 20 años) y muy ocasional en niños.

El parvovirus B19 tiene su mayor efecto patógeno en la hemato-poyesis. Hay depresión de todas la líneas celulares de la médula ósea hacia el fin de la viremia, con el pico máximo entre los días 2-3 de resolverse la misma.

Pacientes Inmunocompetentes

Las cifras pueden ser muy extremas pero se normalizan en pocos días en la mayoría de los pacientes inmunocompetentes, pudiendo incluso pasar clínicamente inadvertidos.

Parece que las manifestaciones clínicas de la parvovirosis en humanos comprometen al menos dos fases de la biología del virus. Inicialmente el agente viral infecta los precusores eritroides y causa anemia.

Posteriormente la producción de anticuerpos de tipo IgM e IgG para la limpieza del virus da como resultado la formación de complejos inmunes, responsables de los síntomas de erupción y artralgias (4).

Parece posible igualmente que la erupción cutánea puede darse por daño directo del endotelio, al unirse el virus al antígeno P de las células endoteliales y activar localmente el complemento.

El receptor para el parvovirus B19 es el antígeno P (8). Este antígeno ha sido demostrado en una variedad de células tales como precusores eritroides, megacariocitos, plaquetas, fibroblastos, células endoteliales, trofoblasto e intersticio placentario. De estas células, sólo los precusores eritroides se comportan como células permisivas, dándose una infección productiva que ocasiona anemia.

Una vez que el virus se une al antígeno P eritroide, penetra a la célula, se localiza en el núcleo, induce apoptosis y ocasiona la inhibicion de las colonias eritroides, causando una deficiente respuesta de los reticulocitos , lo que explica el cuadro clínico característico de la anemia hipoplásica con bajo conteo de reticulocitos (9).

En el caso No. 2 fue esta reticulocitopenia la clave para la sospecha clínica que justificó la búsqueda del virus.

Aunque los pacientes inmunocompetentes eliminan y resuelven la enfermedad en forma rápida:

En ocasiones especiales se han descrito infecciones persistentes con anemia severa, bien sea secundaria a hipoplasia prolongada de la médula ósea (Coombs negativo) o en presencia de anticuerpos antieritrocito circulantes (Coombs positivo) (11, 12).

Igualmente hay ocasionales artículos que documentan infecciones recurrentes por parvovirus (13). Estos casos se sospecha que el paciente no produce anticuerpos neutralizantes del tipo IgG durante su primoinfección.

Infección por parvovirus

En términos generales la anemia clínicamente significativa, secundaria a la infección por parvovirus se produce en pacientes con enfermedades previas de la médula ósea o inmunodeficiencias.

En pacientes con hemoglobinopatías, anomalías de la membrana del eritrocito, deficiencias enzimáticas y otros tipos de estrés eritroide, que cursan con corta vida de los glóbulos rojos o deficiente producción de eritrocitos, el parvovirus causa crisis aplásicas transitorias.

Los pacientes con un eritrón expandido tienen mayor reservorio para la replicación viral, en ellos se demuestra un exceso de virus que los lleva a reinfección eritroide y aplasia, que dura hasta tanto sean capaces de producir suficientes anticuerpos para limpiar el virus (14, 15).

Se ha descrito igualmente un comportamiento distinto del parvovirus cuando la infección se produce en pacientes inmuno-suprimidos: enfermos de cáncer, en quimioterapia o trasplantados, pueden desarrollar anemia hipoplásica severa que se explicaría por persistencia del virus causando supresión continua de la médula ósea, debido a la falla en la producción adecuada de anticuerpos neutralizantes (16, 17, 18).

Cuando una mujer se infecta con parvovirus B19 durante el embarazo, puede producirse enfermedad en la madre y el feto.

La madre generalmente tiene un cuadro clínico leve con rash, fiebre y artralgias o incluso, más frecuentemente, la infeccion pasa inadvertida (19). Aproximadamente 5% de los embarazos complicados por seroconversión materna terminan en muerte fetal por infección viral.

El concepto general es que la mayoría de lo fetos infectados en útero con parvovirus se recobrarán totalmente (20, 21).

Pocos estudios de seguimiento se han hecho en pacientes que han sobrevivido a la seroconversión materna por parvovirus B 19.

Algunos han descrito secuelas neurológicas atribuidas a hipoxia severa intrauterina:

Anemia congénita e incluso anomalías tales como micrognatia, microftalmia, labio y paladar hendido, pero aún hay opiniones divididas al respecto y en general se considera que faltan estudios y no se puede establecer en el momento una asociación definitiva entre la infección por parvovirus B19 y las malformaciones fetales o embrionarias (23).

El típico hallazgo en la biopsia de niños y adultos con anemia severa asociada a parvovirus B19 es aplasia o hipoplasia eritroides, (caso No. 2), contrastando esto con las observaciones en fetos donde la respuesta a la anemia es una hiperplasia de la serie roja. Hay publicaciones de respuesta hiperplásica en adultos, como análogamente vemos en nuestro primer caso, y parece ser que no es tan infrecuente como se planteó inicialmente (11, 24, 25).

Los cambios morfológicos en la biopsia de médula ósea infectada por el parvovirus B19 son característicos y pueden observarse en cortes o extendios de la médula ósea o en células hematopoyéticas de tejidos fetales. En el tejido, aparecen inclusiones en el núcleo de los precusores eritroides que se tinen de color lila o rosado con Hematoxilina-Eosina y desplazan la cromatina formando un anillo o borde delgado alrededor de cada inclusion.

En el extendido, las células características son los pronormoblastos gigantes, algunos polinucleolados o con pseudopodos; se observan además las inclusiones intranucleares que se tinen púrpura con la coloración de Wright, igualmente con el borde de cromatina periférica (25, 26).

La deteccion histológica del parvovirus se puede realizar con métodos de hibridización in situ o inmuno-histoquímica, siendo al parecer, mucho más sensible el primer método (27).

En huéspedes inmuno competentes que producen respuesta serológica apropiada:

El diagnóstico se hace fácilmente detectando inmunoglobulinas antivirus de tipo IgM o IgG, que se sabe, aparecen entre los días 0 a 2 de iniciada la clínica del eritema infeccioso; métodos como el ELISA tienen alta sensibilidad y especificidad.

En pacientes inmunosuprimidos la reacción de polimerasa en cadena (PCR) sería un método más sensible para detectar virus circulante que la serología, ya que no cuentan con un adecuado sistema inmune para producir anticuerpos.

El PCR permanece positivo mientras existan virus circulantes, es decir hipotéticamente mientras exista la anemia, ya que ésta es causada por una infección productiva de los precusores eritroides y se negativiza cuando se elevan los niveles de anticuerpos, es decir, cuando se da la supresión de la replicación viral (28).

Para el diagnóstico en la mujer embarazada, la detección de IgM antiparvovirus B19 es el marcador serológico durante la infección aguda. Entre los exámenes para el feto se recomiendan la detección directa del parvovirus B19 en líquido amniótico o sangre del cordón (29).

En general, la infección por parvovirus tiene una duración promedio de 1 a 2 semanas, con autorresolución, y como ya se dijo, pasa usualmente inadvertida en inmunocompetentes.
El manejo de los pacientes con aplasia medular secundaria a parvovirus B19 se basa en transfusiones de soporte si el cuadro clínico así lo amerita y puede suministrarse igualmente inmuno-globulinas con anticuerpos anti- parvovirus.

Por otro lado, en infecciones fetales:

Es conocido que la mayoría de los fetos autolimitan su infección, incluso se han observado casos donde hay recuperación del hidrops fetal sin tratamiento. Cuando se tienen en cuenta los riesgos de los procedimientos diagnósticos (amniocentesis o tomar muestra del cordón umbilical) y las posibles complicaciones del tratamiento (exanguinotransfusión intrauterina), aún se discute el riesgo-beneficio y no se ha llegado a un protocolo de manejo definido (30, 31).

Referencias Bibliográficas

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