Hiperplasia Suprarrenal Congénita

La hiperplasia suprarrenal congénita constituye la enfermedad metabólica hereditaria más frecuente.

La hiperplasia suprarrenal congénita no-clásica hiperandrogénica (HACN) puede estar asociada con tres defectos enzimáticos distintos: (a) defectos de 21-hidroxilasa (21-OH), catalizada por el citocromo P450c21A2, codificado por CYP21A2; (b) defectos de actividad 11â-hidroxilasa (11-OH), catalizado por el citocromo P450c11, codificado por CYP11B1; y C) defectos de la actividad 3â-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3â-HSD), catalizada por el tipo II3â-HSD, codificado por HSD3B2 y de estas el déficit de la enzima 21á- hidroxilasa es la causa más frecuente lo que corresponde aproximadamente entre el 90% al 95% de los casos.

Se estima que la prevalencia en los afectados es de 1/15.000-1/20.0000, pero si tenemos en cuenta todos los portadores de la mutación la prevalencia podría ser tan alta como 1:50-1:60, especialmente en algunos grupos étnico como en las regiones remotas de Alaska donde encontramos la población más afectada1. En un metaanálisis reciente ha promediado de múltiples estudios, una prevalencia del 4.2%4.

La prevalencia estimada para HACN en judíos Ashkenazi de 3.7%m hispanos 1.9% y 0.1% en la población caucásica.

Genéticamente la deficiencia de 21á-Hidroxilasa es una enfermedad autosómica recesiva, por lo cual para expresar su manifestación clínica debe tener siempre los dos alelos (el materno y el paterno) afectados, de lo contrario será simplemente portador de la enfermedad.

Así mismo esto significa que el tener un hijo con hiperplasia suprarrenal congénita da un riesgo de hasta un 25% de tener un nuevo hijo afectado.

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Desorden autosómico

La HACN es un desorden autosómico recesivo debido a la mutación del gen 21-hydroxylase (CYP21A2) resultando en una reducción del 30% al 50% de la actividad de la enzima.

Estudios a nivel del genoma humano han encontrado que mutaciones en el gen CYP21 (también llamado CYP21A2), localizadas en la región altamente polimórfica del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) en el cromosoma 6p21.3 serían las causantes de la enfermedad.

La genotipificación de individuos con hiperplasia suprarrenal congénita está llena de errores debido a la complejidad de las duplicaciones, deleciones y reordenamientos dentro del cromosoma 6.

Se conocen más de 100 mutaciones del gen CYP21A2; de importancia clínica se ha visto en aproximadamente 50% de las formas clásicas de la enfermedad grandes deleciones y mutaciones de empalme, como las del extremo del intrón 2, donde hay una sustitución de una citocina por una guanina, lo que provoca el empalme prematuro del intrón y un cambio en el marco de lectura translacional.

Podemos tener otros errores genéticos como la sustitución no conservativa de aminoácidos, como la presentada en aproximadamente 1% a 2% de la forma clásica virilizante simple en el exón 4 (sustitución de una Isoleucina 172 por una Asparagina) o las del exón 7 (Valina 281 Leucina) presentada en la forma no clásica y que permite conservar del 20% al 50% de la función enzimática1. Figura 2. (Ver: Hiperplasia Suprarrenal Congénita – Historia de las Hormonas)

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Hablando específicamente de la la deficiencia de 21á-Hidroxilasa ¿qué es lo que tenemos? 

Recordemos que la síntesis de esteroides por la glándula suprarrenal se da a partir del colesterol, el cual, por una serie de reacciones enzimáticas, da origen a los mineralocorticoides, glucocorticoides y los esteroides sexuales.

Todo este proceso se genera específicamente en cada una de sus tres zonas, donde la zona glomerulosa se encarga de la síntesis de mineralocorticoides: aldosterona y deoxicorticosterona, la zona fasciculada de los glucocorticoides: cortisol y corticosterona, y la zona reticular de los esteroides sexuales: dehidroepiandrosterona, dehidroepiandrosterona sulfato y androstendiona.

Para que cada zona sea definida, se requiere de enzimas específicas, y en el caso de la 21á-hidroxilasa se encuentra tanto en la zona glomerulosa donde cataliza la conversión de progesterona a deoxicorticosterona que será el precursor de la aldosterona y en la zona fasciculada donde cataliza la conversión de 17OH–hidroxiprogesterona a 11–deoxicortisol que posteriormente por la 11â-hidroxilasa se convertirá en cortisol.

No se encuentra en la zona reticular por lo cual no tiene impacto sobre la síntesis de esteroides sexuales, de ahí que su deficiencia afecta básicamente la producción de glucocorticoides y mineralocorticoides y no la de los esteroides sexuales.

De hecho estos últimos sufren un aumento en su producción ya que se origina un aumento de todos los productos previos a dicho bloqueo, sustratos que se canalizan hacia la producción de esteroides sexuales. (Fig. 3)