Investigación en Hormonas y los Anticonceptivos en el Lupus

Dados los crecientes descubrimientos de la interacción del sistema neuroendocrino y el sistema inmune, no tardaron mucho tiempo los investigado res en relacionar a los estrógenos con la patogenia del Lupus, dada su mayor prevalencia en mujeres en edad reproductiva. Destaca la importante labor investigativa de los Dres. Robert Lahita y Norman Talal, a través de múltiples trabajos publicados en el área.

Dr. Robert Lahita (52)El Dr. Robert Lahita es profesor de Medicina en la Escuela Médica Mount Sinai y presidente de Medicina del Centro Médico de la ciudad de New Jersey. Él fue presidente del comité para la conferencia de la Academia de Ciencias de New York y ha sido elegido miembro del Colegio Médico Americano, el Colegio Americano de Reumatología, la Academia de Ciencias de New York y el Real Colegio Médico de Londres (51).

Otros estudios realizados por Robert Lahita y su grupo de investigadores son los siguientes:

a. Incremento de la oxidación de la testosterona en el lupus.
b. Disminución de los niveles de andrógenos en mujeres con lupus.
c. Regulación de la respuesta inmune tanto por las hormonas sexuales: efectos in vivo de la acción de la testosterona y el estradiol sobre el nitrógeno poke weed y de la diferenciación de los linfocitos B.
d. La 19-nortesterona utilizada en pacientes hombres, agrava la enfermedad.

El Dr. Norman Talal, ha trabajado en el Colegio de Médicos y Cirujanos en la Universidad de Columbia y para el Departamento de Medicina del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas.

Los primeros trabajos realizados sobre el efecto de las hormonas, fueron en modelos animales de enfermedad autoinmune, los cuales proveen una oportunidad única para el estudio de ciertas patologías, que de lo contrario sería raramente posible estudiar en medicina humana. Hay varios modelos animales de Lupus humano, el mejor conocido y más ampliamente estudiado es el ratón (B/W) NZB/NZW, un híbrido de NZB y NZW. Este ratón espontáneamente desarrolla enfermedad autoinmune que semeja la enfermedad humana en 3 aspectos: la formación de anticuerpos contra ácidos nucleicos, particularmente contra DNA de doble cadena, el depósito de complejos inmunes que contienen DNA en el riñón y factores sexuales que se expresan como inicio temprano de la enfermedad en hembras, quienes generalmente mueren antes del 1 año de enfermedad (53).

El ratón NZB también desarrolla espontáneamente enfermedad autoinmune caracterizada por anemia hemolítica Coombs positiva. El ratón NZW es clínicamente normal para muchos aspectos de su vida, pero aparecen autoanticuerpos y nefritis leve, como lo hacen los ratones viejos de cepas normales (54). Las varias cepas de ratones de Nueva Zelanda derivan de animales criados al azar, traídos al país en la década de 1930 y subsecuentemente criados para el efecto deseado. La predisposición genética del ratón NZB para desarrollar anemia hemolítica fue observada hacia 1958. Con respecto a factores virales, los ratones NZB y B/W contienen abundantes partículas virales tipo C y altas concentraciones de gp70, la cual se encuentra en depósitos glomerulares de ratones B/W junto con complejos inmunes, lo cual hizo el estudio en estos modelos animales muy interesante para los investigadores (55).

Los trabajos con aquellas cepas en Nueva Zelandia evolucionaron en varias fases, los primeros 10 años (1958-1968) fueron dedicados a la patología experimental y clínica con las descripciones histológicas de varias lesiones tisulares (56), se reconoció el desarrollo de la esplenomegalia y anemia hemolítica en cepas NZB, y de células LE y nefritis por complejos inmunes en B/W, también fue descrita en ambas cepas hiperplasia linfoide que con el tiempo progresaba a neoplasia linfoide. Otro hallazgo documentado fue la capacidad de células del bazo de ratones viejos Coombs positivos, para transferir la producción de autoanticuerpos a receptores jóvenes Coombs negativos, y la aceleración de la enfermedad que se produjo tras la timectomía neonatal (53).

La subsiguiente fase de investigación en modelos murinos abarca de 1968 a la actualidad, y está fuertemente influenciada por una rápida explosión en el conocimiento de la inmunología celular y la biología del linfocito. Varios experimentos fueron realizados midiendo las respuestas en aquellas cepas autoinmunes con la esperanza que al compararlas con las cepas sanas, pudieran brindar un mayor conocimiento de los mecanismos patogénicos. De esta forma se describen históricamente las anormalidades inmunológicas en las cepas de ratones NZB y B/W. Así Evans en 1968, describe el desarrollo prematuro de la competencia inmune en estas cepas (57), Steinberg en 1969 informa la inducción de anticuerpos contra el ácido nucleico (58), Staples en 1970 anuncia la inducción de la tolerancia inmunológica en ratones viejos de Nueva Zelandia, repoblados con bazo, médula ósea y Timo jóvenes (59), Shirai en 1971 describe la producción de anticuerpos timocitotóxicos (60) y Barthold en 1974 informa la disminución de la función supresora de la célula T, con la edad en ratones hembras NZB (61).

Con respecto a la investigación hormonal y Lupus en modelos murinos, Burnet y Holmes en 1965, mostraron que el sexo tenía una fuerte influencia sobre las lesiones renales en ratones NZB/NZW, la progresión de la enfermedad fue más rápida en hembras (62).

Otros trabajos experimentales llegan a conclusiones similares, sobre el efecto de las hormonas sexuales como reguladoras y protectoras de la respuesta inmune (Roubinian 1977) (63). Posteriores investigaciones por Talal muestran como las hormonas sexuales modulan la expresión de autoinmunidad en ratones B/W, los andrógenos con actividad supresora y los estrógenos como aceleradores de la enfermedad (53), y el tratamiento de ratones hembras NZB/W con testosterona o 5 alfa dihidrotestosterona ratarda la progresión de la autoinmunidad, mostrado por Steinberg en 1979 (64). Otros trabajos de Talal y su grupo lo resumimos a continuación.

Talal demuestra que el lupus es 10 veces más común en las mujeres que en los hombres, ya que en las mujeres hay mayor reactividad inmunológica debido a las hormonas sexuales que producen mayor modulación de la reactividad inmunitaria. “Los estudios iniciales se realizaron en los modelos de ratones NZB/NZW:

1. N Talal, “Animal models for systemic lupus Erythematosus”, en Clin Rheum Dis, 1951; 1: 485 (65).
2. N Talal, “Sex steroid hormones and systemic lupus Erythematosus”, en Arthritis Rheum, 1981, 24: 1054 (66).
3. N Talal, M Dauphinée, SA Ahmed, P Christadoss, “Sex factors in immunity and autoimmunity. In: Progress in immunology V Y Yamamura and T Tada, (EDS.) New York Academic Press, 1983:1589-1600 (67).

La administración de andrógenos mejora la sobrevivencia en el lupus murino.

1. J Roubinian, R Papoian, N Talal. “Androgenic hormones modúlate autoantibody responses and improve survival in murine lupus”, en J Clin Invest, 1977; 59:1066 (63).
2. Las celulas supresoras LyT-2+ parecen ser los blancos para la modulacion hormonal en el lupus murino. SA Ahmed, MJ Dauphinee, N Talal. “Effects of short-term administration of sex hormones on normal and autoimmune mice”, en J Immunol, 1985; 134: 204 (68).

Dra. Jill Buyon (80)También Eidinger y Garret en 1972, evidencian como los cambios en los niveles de hormonas sexuales ejercen una marcada influencia en la respuesta inmune y la diferenciación de células madre por incremento del número de funciones celulares y promoviendo la diferenciación celular (69). Lahita y colaboradores en 1979, sugieren que los pacientes con Lupus tienen patrones anormales del metabolismo del estradiol con incremento de la 16-hidroxilación de estrona, llevando a un aumento de la actividad estrogénica (70) (71), hallazgos similares a los de Stern en 1977, en pacientes con síndrome de Klinefelter (72).

Dada la asociación de los estrógenos con la patogenia del Lupus, surgió la preocupación sobre el uso de los anticonceptivos orales y la posible exacerbación de la enfermedad. Pronto surgieron varias investigaciones tratando de establecer la mencionada relación. Primero fueron reportes de casos sobre la aparición de células L.E. en mujeres clínicamente sanas que tomaban anticonceptivos (Schleicher 1968) (73) o quienes desarrollaban la enfermedad después del inicio de los mismos (Garovich 1980) (74). Posteriormente hubo trabajos que intentaban demostrar la relación del uso de anticonceptivos orales con la aparición de exacerbaciones del Lupus (Jungers 1982) (75).

Conclusiones

Dra. Michelle Petri (81)Desde el punto de vista clínico, la investigación sobre el impacto del uso de los anticonceptivos orales en pacientes con Lupus, genera amplia expectativa y controversia. Al respecto, importantes investigaciones se han llevado a cabo en la última década. El Dr. Jorge Sánchez Guerrero y su grupo de colaboradores de los Departamentos de Inmunología, Reumatología y Biología Reproductiva del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, en ciudad de México, publicaron en diciembre de 2005 en The New England Journal of Medicine, el trabajo titulado: Ensayo de los Métodos Anticonceptivos en Mujeres con Lupus Eritematoso Sistémico (76), cuyo propósito fue determinar el impacto de los estrógenos sobre la actividad del Lupus; fue un estudio doble ciego que involucró 163 mujeres con Lupus, quienes fueron aleatorizadas a recibir anticonceptivos orales combinados o píldora con solo progestágeno o uso de dispositivo intrauterino, durante un seguimiento de 12 meses; sin embargo el trabajó no evidenció un incremento significativo en la actividad de la enfermedad, ni en la incidencia de exacerbaciones, ni aumento de los efectos adversos en los distintos grupos, durante el período de seguimiento.

En la misma línea de investigación, el grupo de la Dra. Michelle Petri de la Escuela de Medicina del The Johns Hopkins, publicó concurrentemente con el trabajo anterior, su investigación titulada: Anticonceptivos Orales Combinados en Mujeres con Lupus Eritematoso sistémico (77), estudio multicéntrico llevado a cabo en Estados Unidos, que involucró 183 mujeres con Lupus, aleatorizadas a recibir anticonceptivos orales combinados o placebo, durante 1 año de seguimiento, sin evidenciarse incremento significativo del riesgo de las exacerbaciones del Lupus, ni de los efectos adversos.

La inquietud científica sobre el efecto de las hormonas en Lupus, también ha llevado a investigar su papel en las mujeres en la etapa de la Menopausia. Por tanto la Doctora Jill Buyon y la Dra. Petrijunto a su equipo de colaboradores, publicaron en el 2005 en Annals of Internal Medicine, un ensayo aleatorizado sobre el efecto de la Terapia de Reemplazo Hormonal en mujeres postmenopáusicas con lupus (78), se analizaron 351 pacientes quienes recibieron estrógenos conjugados más medroxiprogesterona o placebo, durante un período de seguimiento de 12 meses, evidenciándose con el uso de un curso corto de terapia reemplazo hormonal, un pequeño riesgo de incremento en las exacerbaciones de carácter leve a moderado de la enfermedad. Es importante anotar que la doctora Jill Buyon fue la pionera en la terapia de reemplazo hormonal en las mujeres post-menopáusicas con lupus en el año de 1998 (79).

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