Enfermedad Graves-Basedow: Manifestaciones Clínicas

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

El espectro clínico de la EGB puede dividirse en manifestaciones generales y en específicastisulares, dentro de las manifestaciones generales las más frecuentes son la pérdida de peso paradójica (significa que, a pesar de la hiperfagia acompañante, el paciente pierde peso de una forma acelerada e importante), intolerancia al calor, diaforesis, hipercinesia, labilidad emocional con sensación de tristeza, angustia y ansiedad; la astenia y la adinamia pueden dominar el cuadro y pueden relacionarse con insomnio de conciliación y despertares nocturnos frecuentes, el rendimiento físico se ve reducido con el avance de ésta entidad, al igual que el desempeño intelectual; la libido al inicio de la enfermedad se conserva, pero con el transcurrir del tiempo los pacientes manifiestan cierta apatía sexual, lo que los obliga a consultar por éste síntoma (24).

A nivel cardiovascular, predominan las palpitaciones, la disnea de esfuerzos y en reposo; la hipertensión arterial puede ser el primer signo de la enfermedad, y la divergencia de la misma permite sospechar la presencia de hipertiroidismo; las manifestaciones cardiovasculares son el resultado de la intervención de dos factores, el efecto directo e indirecto de las hormonas tiroideas sobre el sistema cardiovascular y la interacción con el sistema autonómico simpático, lo cual conlleva a un estado hiperdinámico denominado “Cardiopatía tirotóxica”, la precordialgia en reposo y con esfuerzo mínimo hace pensar inicialmente en un cuadro coronario; como las manifestaciones cardiacas pueden ser las primeras en expresarse, sin evidencia de otras alteraciones sistémicas −y mucho menos tiroideas- a dicho cuadro se le denomina “tirotoxicosis enmascarada como enfermedad cardiaca”, la taquicardia en presencia de fibrilación auricular puede ser la única manifestación clínica en el adulto mayor, en estos pacientes la presencia de diarrea y la taquicardia pueden ser las expresiones cardinales de la EGB, lo cual ha permitido acuñar el término “hipertiroidismo apático”, de hecho, la fibrilación auricular es el trastorno del ritmo más frecuente en EGB y puede estar presente en más de la tercera parte de los pacientes mayores de 60 años; la frecuencia cardiaca usualmente se encuentra elevada, el pulso arterial es saltón y amplio, el primer ruido cardiaco está acentuado y con frecuencia el segundo ruido está desdoblado, en pacientes que se manifiestan con un cuadro clásico de falla cardiaca de alto gasto se puede encontrar S3 ó S4. Ocasionalmente se encuentra un frote cardiaco a nivel del ápex, denominado “frote de Means-Lerman” el cual es atribuido al roce del precordio hiperdinámico con la pleura (25).

El volumen sanguíneo está comprometido por la disminución en la resistencia vascular que ocasiona la estimulación del sistema Renina-Angiotensina- Aldosterona, de manera que hay un incremento importante en el fenómeno de reabsorción de sodio y de agua, con un respectivo aumento en la cantidad volumétrica y de la precarga, que termina al final produciendo dilatación, a la vez que incrementa el gasto cardiaco. Adicionalmente, como efecto directo y a corto plazo se inducen cambios en la conformación de los diferentes canales de sodio, potasio y de calcio y de sus niveles intracelulares en el corazón, lo cual incrementa tanto el inotropismo como el cronotropismo y la hipertrofia ventricular por aumento de la síntesis proteica. Dichos procesos si no son controlados adecuadamente conllevarían al deterioro de la función contráctil, de la fracción de eyección y en última instancia al desarrollo de insuficiencia cardiaca; adicionalmente, se describela disminución que se presenta en la duración del potencial de acción, así como en la automaticidad, similar al efecto encontrado en las células del nodosinusal y en los cardiomiocitos aledaños a las venas pulmonares, lo que puede facilitar la génesis de circuitos de re-entrada y de fibrilación auricular. El ecocardiograma permite identificar algunas características inherentes a la EGB, como el tiempo transcurrido desde el cierre de la válvula mitral hasta la apertura de la válvula aórtica (el llamado Tiempo de Contracción Isovolumétrica –TCI-), el tiempo transcurrido desde la apertura de la válvula aórtica hasta el final de la sístole ventricular (el denominado Tiempo de Eyección Ventricular Izquierdo –TEVI-) y el tiempo de duración del cierre de la válvula aórtica hasta la apertura de la válvula mitral (Conocido como el Tiempo de Relajación Isovolumétrica –TRI-); los pacientes con EGB se presentan con valores aumentados de los tres parámetros –TCI, TEVI, TRI- indicando disfunción sistólica y/o diastólica (25,26).

A nivel gastrointestinal, predomina la aceleración del ritmo intestinal, con hiperdefecación ó diarrea, la frecuencia y severidad de las deposiciones predispone a alteraciones hidroelectrolíticas que puede aumentar la mortalidad, en especial en pacientes añosos; la flatulencia y los borborigmos son manifestaciones frecuentes. La característica autoinmune de la EGB permite que se asocie con otras enfermedades con igual connotación, entre esas aparece la enfermedad celiaca, la frecuencia de ésta en personas con enfermedad tiroidea autoinmune está aumentada, llegando a presentarse con una prevalencia que se encuentra entre el 5-10%. En aquellos pacientes que han presentado estreñimiento crónico, la presencia de EGB puede normalizar el patrón intestinal. La anorexia, el dolor abdominal y el vómito son manifestaciones poco frecuentes, la ictericia y la hepato/esplenomegalia son manifestaciones del hipertiroidismo severo, aunque la esplenomegalia puede presentarse en las formas iniciales de la enfermedad. Al igual que para la enfermedad celiaca, la EGB puede asociarse con formas severas de hepatitis autoinmune, colitis ulcerosa y cirrosis biliar primaria. La pérdida de peso paradójica es una manifestación frecuente y es un signo específico de la EGB, la cual se podría explicar por el aumento en la termogénesis y en la lipólisis mediada por el factor hiperadrenérgico presente; aunque rara, la ganancia de peso puede presentarse en el estado hiperadrenérgico, de hecho, hasta el 10% de los pacientes con EGB en estado hiperadrenérgico experimentan un aumento relativo de peso. Los niveles de colesterol total y de lipoproteína de baja densidad tienden a estar bajos, al igual que los niveles de Lipoproteína a (27,28).

A nivel cutáneo, las manifestaciones son muy llamativas, la piel es húmeda y caliente −como consecuencia de la vasodilatación cutánea y la diaforesis-, los pacientes con frecuencia se presentan con intertrigo, eritema facial y palmar, el cabello es fino, quebradizo, y puede haber un recambio excesivo del mismo con una gran tendencia a la canicie temprana, en donde los cabellos son finos y escasos, especialmente en la frente, por lo que se ha acuñado la frase “ceniza en la frente sobre el fuego de la mirada”; además, se describe también la canicie en la región temporal de uno o ambos lados, la que se ha denominado “mechón hipertiroideo de Sainton”. La pérdida de cabello es frecuente, y la alopecia areata hace parte del espectro capilar en personas con EGB. Las uñas en forma de cuchara o coiloniquia (contorno cóncavo con onicólisis distal) con estrías longitudinales se encuentra en el 5% de los pacientes hipertiroideos y se las denomina “uñas de Plummer”, puede haberonicólisis, platoniquia y onicorrexis. La piel de los codos y de las rodillas tiende a ser suave y rosada, el prurito es muy frecuente y puede estar asociado a dermatitis atópica; la hiperpigmentación cutánea es poco frecuente, es similar a la que se presenta en la enfermedad de Addison, pero no afecta las mucosas, parece estar mediada por el metabolismo acelerado del cortisol en la EGB, lo que estimula una secreción exagerada de Hormona Adrenocorticotropa (ACTH), la que a su vez permite que el nivel de Hormona Estimulante de Melanocitos (MSH) se eleve, especialmente su fracción alfa (α-MSH). El mixedema pretibial es una induración de la piel de la región pretibial, y se desarrolla como consecuencia del depósito de ácido hialurónico y de condroitín sulfato a este nivel, mientras que en la piel normal el porcentaje de ácido hialurónico es cercano al 5%, en la EGB es del 90%; el mixedema es una manifestación extra-tiroidea poco frecuente de la EGB y su frecuencia es mayor entre aquellos que tienen oftalmopatía, es más frecuente en mujeres y usualmente se manifiesta entre la tercera y cuarta década de la vida. El mecanismo causal del mixedema es poco claro, aunque estudios en animales sugieren que las hormonas tiroideas afectan la síntesis y catabolismo de mucopolisacáridos y del colágeno a partir de los fibroblastos de la dermis (29,30). El mixedema se presenta más frecuentemente en sitios con trauma previo y se manifiesta especialmente como placas infiltradas o como nódulos distribuidos de manera simétrica en la región pretibial, ya sea con un color similar a la piel normal ó de coloración marrón, violácea ó eritematosa, el mixedema local ocurre entre el 0,5 al 4,5 % de pacientes con EGB, el mixedema difuso ocurre en el 43% de aquellos con dermopatía y la variedad nodular ocurre en el 18% de pacientes con mixedema. Las lesiones tienen consistencia firme, con dilatación de los orificios foliculares que dan a la superficie cutánea afectada el aspecto de “piel de naranja”, además, la presión sobre ellas no deja fóvea. Si bien la localización clásica es en la piel del área pretibial, las lesiones pueden hallarse en el dorso de los pies, cara, antebrazos, pared abdominal y en tórax, puede existir hiperhidrosis en la superficie afectada, prurito, ardor y dolor; el cuadro conformado por exoftalmos, mixedema pretibial y osteoartropatía hipertrófica se conoce como “Síndrome EMO –también conocido como Síndrome de Diamond-” (30,31).

A nivel del Sistema Nervioso, predominan las manifestaciones desencadenadas por la activación del sistema nervioso simpático; el estado de intranquilidad y angustia, la labilidad emocional, la hipercinesia, los cuadros sicóticos y los ataques de pánico son frecuentes y pueden ser las manifestaciones iniciales de la enfermedad. La Parálisis Periódica Tirotóxica Hipocalémica (PPTH) es un cuadro raro, descrito especialmente en pacientes orientales, puede acompañar algunos estados dehipertiroidismo y con alguna frecuencia se describe en personas con EGB; al presentarse, los pacientes muestran cierto grado de hipocalemia, la cual puede deberse a un recambio transcelular de potasio con una consecuente reducción en el nivel de potasio extracelular; los niveles elevados de hormona tiroidea producen una supra-regulación de la actividad de la ATPasa en el músculo, riñón, hígado y plaquetas, con un incremento en el flujo transcelular de potasio por medio de un mecanismo aún no dilucidado, resultando en una real interferencia con la habilidad neta que tiene el potasio para promover la contracción muscular. El grado de hipocalemia se relaciona directamente con el grado de debilidad muscular y con la paraparesia, y con diferentes grados de hemiplejia o cuadriplejia que manifiestan los pacientes con PPTH. El temblor fino distal es uno de los signos más prevalentes de la EGB, el temblor de la lengua también es frecuente si se busca de forma intencionada; la debilidad muscular proximal puede estar presente, al igual que la ptosis palpebral, lo anterior debe hacer sospechar la presencia de Miastenia Gravis (MG). Éste cuadro neurológico no es infrecuente, y entre el 2-17,5%de los pacientes con MG expresan cuadros de hipertiroidismo asociados a EGB, se ha demostrado una coexistencia de EGB con MG ocular del 41%, y del 28% para MG generalizada; las razones para esta fuerte asociación, principalmente para la MGocular no está bien establecida, pero se considera que es debida a la reactividad inmunológica cruzada contra epítopes que son compartidos por la tiroides y los músculos oculares; la fuerte asociación también entre EGB y MG generalizada puede deberse a que ambos desórdenes comparten un antecedente genético común, como también por la expresión de HLA-B8 y DR3, presentes en un gran número de pacientes con ambas entidades. Otras manifestaciones neurológicas incluyen elsíndrome del túnel del carpo, síndrome cerebeloso y piramidal, corea y miopatías inespecíficas (32-38). En general, los pacientes responden muy bien al tratamiento (basado en reposición de electrolitos con potasio y los betabloqueadores no selectivos, la remisión completa se alcanza cuando es controlado el hipertiroidismo de base).

Las manifestaciones oculares de la EGB son muy llamativas desde el punto de vista semiológico, el espectro de presentación es amplio y abarca desde manifestaciones casi imperceptibles y que sólo pueden detectarse con técnicas imagenológicas, hasta manifestaciones edematosas e infiltrativas, con gran desfiguración orbitaria. Como anota Fernández-Hermida (38), la oftalmopatía es una manifestaciónfrecuente de la enfermedad tiroidea autoinmune. El edema periorbitario, la retracción de los párpados, el exoftalmos y la diplopía son signos y síntomas frecuentes. Se estima que el 50% de las personas con EGB expresarán manifestaciones oculares de la enfermedad, aunque es clínicamente relevante en el 20-30% de los casos, y entre el 3-5% de los pacientes la enfermedad ocular puede ser severa. Los hallazgos clínicos en los pacientes con oftalmopatía por EGB pueden ser englobados dentro de dos contextos: El engrosamiento del espacio retrobulbar debido al depósito de glucosaminoglicanos (GAG) ó a la restricción propia de la motilidad extraocular, la cual es debida a la tumefacción inicial y a la posterior fibrosis. Las manifestaciones iniciales son referidas especialmente a la sensación de cuerpo extraño, lagrimeo, fotofobia y dolor retro-ocular, frecuentemente el paciente es diagnosticado en sus fases iniciales como “Conjuntivitis alérgica”, con el tiempo se presenta retracción del párpado superior –considerada la característica clínica orbitaria más común de la EGB-, originando la impresión de protrusión de los globos oculares, la presencia de protrusión ocular bilateral junto a la retracción del párpado superior (causada por el incremento en la actividad simpática del músculo de Müller y a la hiperfunción del complejo “recto superior-músculo elevador”, secundaria a la hipoforia provocada por la fibrosis y a la contracción del recto inferior) es patognomónica de la EGB (35); la diplopía puede ser el síntoma inicial y se presenta por la inflamación y tumefacción de dichos músculos, principalmente el recto inferior; éste signo en general tiene un patrón restrictivo, sin causar parálisis ocular. La diplopía es uno de los signos que peor tolera el paciente, ya que le dificulta enormemente la realización y el desenvolvimiento de tareas rutinarias –incluso, puede originar mayor discapacidad que las manifestaciones propias del estado hiperadrenérgico-. El edema periorbitario es muy frecuente al inicio de la enfermedad, y afecta predominantemente a los párpados superiores (en especial a los pacientes jóvenes, donde existe el aumento ya descrito de la grasa orbitaria), la presencia del edema orbitario en la EGB es el reflejo del retraso en el drenaje venoso, debido a la compresión en el espacio orbital, el edema palpebral en la EGB se diferencia del edema presente en el hipotiroidismo porque en éste último suele tener una localización palpebral inferior (36).Las conjuntivas suelen presentarse con edema o quemosis, menos frecuentemente se observan casos graves de prolapso conjuntival a nivel del párpado inferior, la hiperemia de la conjuntiva se observa en especial en la vecindad del tendón del recto horizontal y es indicativa de la gran actividad de la enfermedad autoinmune de base; en casos de severa proptosis puede producirse la desinserción de la aponeurosis del elevador, apareciendo ptosispalpebral, la cual puede ser indistinguible de la manifestada en pacientes con MG. La oftalmopatía por EGB se presenta unilateralmente en el 5 al 15% de los casos, indicando que puede ser la causa más frecuente de protrusión ocular unilateral, se desconoce el por qué de ésta presentación, pero puede ser el reflejo de una expresión temprana y aún no completa de anticuerpos en la órbita(36,37). El exoftalmos, la disminución del parpadeo y la retracción palpebral originan una queratopatía por exposición, la cual puede ser variable en su presentación, desde formas leves con apenas una fina desepitelización puntiforme en la hemicórnea inferior, hasta la desepitelización córneo-conjuntival, lo que conlleva a estados de ulceración del estroma, produciendo al final perforación corneal. Escuchar

La neuropatía óptica que se produce en la oftalmopatía por EGB es de tipo compresivo y aparece en el 3-5% de los pacientes con manifestaciones oculares. Ocurre principalmente en aquellos casos de mayor afectación en el vértice de la órbita. Además de la compresión directa del nervio en su porción apical, contribuyen al daño del mismo el trastorno del retorno venoso y el estiramiento que padece el nervio en la órbita, perdiendo la trayectoria sinuosa y la hipertonía del humor acuoso. Cuando la compresión apical del nervio es la regla, la papila puede aparecer de aspecto normal, edematosa o ligeramente isquémica. Las alteraciones más precoces se producen en la esfera de la percepción cromática, por ser los axones que proceden de la mácula los más sensibles al daño. La progresión de la neuropatía hasta el escotoma absoluto, la atrofiaexcavación y la estasis dependerán de la propia oftalmopatía por EGB y de la situación circulatoria previa del nervio (37,38).

La hipertensión que se produce en el ápex orbitario, por el incremento del volumen en los músculos y tejidos blandos origina un síndrome compresivo a nivel del mismo, también llamado “síndrome del vértice orbitario apiñado”, se produce entre el 5-6% de los pacientes con oftalmopatía por EGB que han tenido buena visión previamente, perdiéndola de forma progresiva o rápida. La presencia de síndrome de Horner (miosis, enoftalmos y ptosis) es rara, cuando está presente se acompaña también de una disminución de la sudoración en la parte homolateral de la cara; el síndrome de Horner en pacientes con EGB indica compresión de la cadena simpática cervical por el bocio. Desde el punto de vista semiológico ocular, los principales signos que a través de la historia se han descrito son relativamente numerosos aunque generalmente poco conocidos (6,36):

• Signo de Abadie: Es el espasmo del elevador del párpado superior.
• Signo de Ballet: Se define como la oftalmoplejía externa, con pérdida de los movimientos
voluntarios oculares y preservación de los movimientos pupilares y automáticos.
• Signo de Becker: Es la pulsación de las arterias de la retina, visible al fondo de ojo.
• Signo de Boston: Es el cierre abrupto del párpado superior al rotar el ojo hacia abajo.
• Signo de Cowen: Es la constricción de la pupila contralateral en forma de sacudidas con la estimulación lumínica, es decir, existe una sacudida pupilar producida durante el reflejo consensual.
• Signo de Dalrymple: Es el ensanchamiento anormal de las fisuras palpebrales con retracción
del párpado superior.
• Signo de Dieulafoy: En los pacientes con EGB la mirada adquiere un aspecto de terror (ojo trágico), a veces es tan acentuada que el ojo llega a subluxarse (subluxación de Dieulafoy).
• Signo de Dunphy: Se define como la inyección conjuntival por delante de la inserción del músculo recto externo.
• Signo de Enroth: Es el edema palpebral, en especial del superior, cerca del margen supraorbitario.
• Signo de Griffith: Es el retraso del párpado inferior al mirar hacia arriba.
• Signo de Gifford: Es la dificultad manifiesta para realizar la eversión el parpado superior.
• Signo de Grove: Es la resistencia del párpado superior al realizar la tracción hacia abajo.
• Signo de Jellinek-Rasin: Es el aumento en la pigmentación palpebral, especialmente del párpado superior.
• Signo de Jendrassk-Brain: Se define como la parálisis de los músculos extra oculares en la EGB.
• Signo de Joffroy: Es la ausencia de arrugas en la frente cuando se realiza una mirada forzada hacia arriba, como consecuencia de la falta de contracción del músculo frontal.
• Signo de Knie: Es la desigualdad en la dilatación pupilar.
• Signo de Kocher: Se define como la mirada fija y atemorizadora.
• Lagoftalmos: Es la oclusión incompleta de los párpados producida por exoftalmos
• Signo de Loewi: Es la dilatación pupilar posterior al estímulo con adrenalina.
• Signo de Mann: Es cuando aparentemente no parecen estar en el mismo nivel ambos ojos, por disminución de la resistencia del cuero cabelludo.
• Signo de Means-Griffith-Von Koller: Es el retardo en la acción del párpado inferior al mirar hacia arriba.
• Signo de Möbius: Es la imposibilidad de mantener la convergencia de los globos oculares debido a insuficiencia de los rectos internos.
• Signo de Rosembach: Es el temblor fino de los parpados superiores al cerrar suavemente los ojos.
• Signo de Rusell-Fraser: Es la disminución del surco entre el párpado superior y el globo ocular al cerrar los ojos.
• Signo de Sainton: Es la contracción del músculo frontal cuando el paciente mira hacia arriba.
• Signo de Snellen-Riesman: Es el soplo que se escucha con el estetoscopio suavemente colocado sobre el ojo cerrado.
• Signo de Stellwag: Es la ampliación aparente de la hendidura palpebral.
• Signo de Sucker: Es la fijación complementaria deficiente en la rotación lateral del ojo.
• Signo de Tellais: Es la pigmentación palpebral, en especial de los párpados inferiores.
• Signo de Topolanski: Se define como la congestión peritoneal del ojo.
• Signo de von Graefe (Signo de Graefe): Es la falta de sinergia entre los movimientos del párpado y los del globo ocular, especialmente en la mirada hacia abajo.
• Signo de Wilder: Son las oscilaciones ligeras del globo ocular cuando se cambia su movimiento de abducción, aducción o viceversa.

El enoftalmos es raro, y a veces se acompaña de tumefacción orbitaria y paresia o parálisis de los músculos extrínsecos, a este cuadro también se le llama “oftalmopatía de Brain”. El dolor sordo en la órbita se considera un síntoma grave, pues indica tumefacción orbitaria, con distensión subsiguiente de los tejidos alrededor del globo ocular. La retracción palpebral puede producir una ampliación de la hendidura palpebral la cual se refiere semiológicamente como el “signo de Dalrymple”; no obstante, la definición de dicha retracción palpebral varía según diferentes autores, la mayoría acepta que existe retracción palpebral cuando el párpado superior se encuentra por encima del limbo corneal; el lagoftalmos generalmente es entendido como la incapacidad para cerrar los párpados, el término deriva del griego “lagos” que significa “Conejo o Liebre”, ya que en el argot popular se creía que dormían con los ojos abiertos, y se define entonces como el cierre incompleto de la fisura palpebral (36,38). Los términos “párpado rezagado, perezoso ó retrasado” y el signo de “von Graefe” han sido utilizados de manera diferente y muchas veces de forma intercambiable a lo largo de la historia de la semiología, algunos autores equiparan ambostérminos a la incapacidad del párpado superior para mantener su posición con relación a los globos oculares cuando los ojos se mueven progresivamente hacia abajo; sin embargo, otros autores hacen una diferencia, y definen el “párpado rezagado, perezoso ó retrasado –eyelid lag-” como un fenómeno estático de la posición del párpado superior al lanzar la mirada hacia abajo, en la que, cuando el ojo mira hacia abajo el párpado entonces asume una posición más alta que lo normal. El signo de “von Graefe”; por el contrario, es un fenómeno dinámico del movimiento palpebral, se define como la abolición de la coordinación entre el movimiento palpebral y el movimiento vertical de los globos oculares, específicamente cuando el ojo se mueve hacia abajo, éste es un signo dinámico en el que el descenso del párpado se retrasa durante el movimiento de la mirada hacia abajo del globo ocular (37,38).

Las manifestaciones del aparato respiratorio son más o menos frecuentes, existe una debilidad relativa de los músculos respiratorios, sumada al mal control ventilatorio presente por las alteraciones en la expresión de quimiorreceptores y del centro respiratorio, todo eso conlleva a un mal intercambio gaseoso, que en presencia del mayor consumo de oxígeno propio de la tirotoxicosis se expresa clínicamente como disnea de esfuerzos, que esporádicamente se cuenta como manifestación inicial de la enfermedad, también se ha encontrado pacientes con hipertensión pulmonar como manifestación inicial en EGB (39,40).

Las alteraciones renales son el reflejo del estado generalizado de vasodilatación en la que se encuentran estos pacientes, el flujo plasmático renal y el filtrado glomerular aumentan y la poliuria −generalmente acompañada de polidipsia- parecen estar mediados por el nivel aumentado de Angiotensina II, el aumento de ésta última produce retención de sodio y agua al mediar la liberación de aldosterona, empeorando el edema palpebral, facial y pedal que manifiestan las personas afectadas con EGB. La tirotoxicosis produce un aumento en el flujo plasmático renal y en la tasa de filtración glomerular, originando una disminución en el nivel de creatinina; además, el hipertiroidismo se asocia con una disminución en el agua corporal total y en el recambio de potasio, aunque el recambio de sodio está aumentado, los niveles séricos de sodio y potasio son normales, dichas alteraciones se normalizan una vez se controle la función tiroidea con un adecuado manejo (41).

A nivel óseo, las manifestaciones surgen como consecuencia de la aceleración en el recambio del hueso, la hipercalciuria está presente en muchos casos –aunque la hipercalcemia es rara- y se acompaña también de una tasa de excreción urinaria aumentada de telopéptido-N, la osteocalcina y la fosfatasa alcalina también se elevan. La intolerancia al calor en estos pacientes origina una menor exposición al sol, que junto a un aumento en el catabolismo de la vitamina D, se traduce en un déficit progresivo en el nivel de dicha vitamina; con el tiempo, los niveles bajos de vitamina D originan una reducción en la absorción del calcio y en esos casos los pacientes pueden presentarse con hipocalcemia leve, y aunque inicialmente el nivel de Hormona Paratiroidea (PTH) está por debajo del rango normal, existen casos que se presentan con hipocalcemia leve y pequeñas elevaciones en el nivel de PTH. Lo anterior permite una pérdida marcada de la masa ósea, con osteopenia u osteoporosis y el consabido riesgo de fracturas, el cual es mayor en aquellas personas con déficit previo de vitamina D (42,43).

Otras manifestaciones sistémicas incluyen, hipoalbuminemia, oligomenorrea, polimenorrea, menorragia, hipermenorrea y galactorrea; la fertilidad puede estar comprometida, pero el embarazo es posible, con un aumento en la tasa de abortos y un aumento considerable de la morbilidad periparto. En el hombre es frecuente la disfunción eréctil y la pérdida de la libido; puede existir anemia con volumen corpuscular medio aumentado (macrocítica) como consecuencia del aumento en el metabolismo de la vitamina B12 y del ácido fólico y por la presencia de anticuerpos anti-factor intrínseco y anti-células parietales, dicha anemia usualmente es usualmente asintomática. La presencia de esplenomegalia con leucopenia-neutropenia y linfocitosis se conoce con el nombre de “síndrome de Kocher” (6,44).

A nivel tiroideo puede encontrarse una glándula lobulada, blanda, muchas veces lisa, y en otras ocasiones nodular, en la EGB clásica la glándula es simétrica, con un tamaño de espectro variable, siendo en algunos casos evidente su crecimiento –incluso a distancia- y en pocas ocasiones imperceptible a la palpación. El tamaño se relaciona de cierta forma con la severidad de la enfermedad, aunque no es un parámetro infalible, ya que clínicamente el paciente puede expresar una EGB severa con bocio apenas palpable, como también pueden existen pacientes con síntomas y signos leves de la enfermedad con tamaños glandulares muy aumentados. El hallazgo de soplo o de “frémito” es importante, pero en general está ausente, su presencia indica hiperfunción glandular; ocasionalmente pueden encontrarse algunos ganglios supraclaviculares sensibles a la palpación (45).

En la EGB existen algunas manifestaciones quese presentan menos frecuentemente y afectan varios órganos y sistemas, entre esas se encuentran casos compatibles con vasculitis cerebral, tromboembolismo venoso, falla cardiaca derecha, ginecomastia, anemia de enfermedad crónica, vómito, ictericia, hipertensión pulmonar y elevación de la fosfatasa alcalina; los factores fisiopatológicos que explican la aparición las mismas no son completamente entendidos, aunque la resolución definitiva o parcial de dichas manifestaciones al controlar el estado de hipertiroidismo subyacente obliga a plantear la hipótesis que su etiología está directamente asociada con el exceso de hormona tiroidea circulante (46). En la tabla 1 se resume las manifestaciones clínicas de acuerdo a su frecuencia de presentación.