Respuesta Inflamatoria del SARS-COV-2

Artículo de revisión

¿Las Especies Reactivas del Oxígeno y el Sistema de Defensa Antioxidante se Relacionan con la Respuesta Inflamatoria del SARS-COV-2?

Rubén Darío Camargo Rubio1

Resumen

El nuevo coronavirus SARS-CoV-2 también conocido como 2019-nCoV ocasiona la COVID-19, continúa siendo desconocido para el mundo de la salud por los cambios genómicos, fenotípicos del virus y los cambios fisiopatológicos relacionados con la respuesta proinflamatoria y procoagulante que genera en el huésped y su alta mortalidad.

En la literatura médica, el aumento de las especies reactivas del oxígeno o radicales libres de oxígeno se asocia con la respuesta inflamatoria secundaria a la infección por virus y bacterias con el consecuente daño celular, tisular y sistémico en el huésped.

La acción prooxidativa celular del virus SARS-CoV-2 hace que se pierda la hemostasia redox, que aumenten las especies reactivas del oxígeno y se genere estrés oxidativo con pérdida de la función del sistema antioxidante.

Conocer la relación que tienen las especies reactivas del oxígeno y el sistema de defensa antioxidante con la respuesta inflamatoria del SARS-CoV-2. Ayudará a entender e interpretar mejor la COVID-19. Se realizó una revisión sistemática de la literatura médica a través de las bases de datos de PubMed y Medline con los términos: Infección por SARS-CoV-2, especies reactivas del oxígeno en la COVID-19, respuesta inflamatoria en la COVID-19.

Esta revisión mostró relación de la infección, inflamación, coagulación con el aumento de las especies reactivas del oxígeno y la pérdida del sistema de defensa antioxidante en la respuesta inflamatoria al SARS-CoV-2.

Palabras clave: Especies reactivas del oxígeno; estrés oxidativo; SARS-Cov-2; citoquinas.

¿Are Reactive Oxygen Species and the Antioxidant Defense System Related to the Inflammatory Response of SARS-COV-2? 

Abstract

The new coronavirus SARS-CoV-2 also known as 2019-nCoV causes COVID-19. Which continues to be unknown to the health world due to the genomic and phenotypic changes of the virus and the pathophysiological changes related to the proinflammatory and procoagulant response that it generates in the host and its high mortality.

The increase in reactive oxygen species or oxygen free radicals is reported in the medical literature, associated with the inflammatory response secondary to infection by viruses and bacteria with the consequent cellular, tissue and systemic damage in the host.

The cellular pro-oxidative action of the SARS-CoV-2 virus causes the loss of redox hemostasis, the increase in reactive oxygen species and the generation of oxidative stress with loss of the function of the antioxidant system. Knowing the relationship that reactive oxygen species and the antioxidant defense system have with the inflammatory response of SARSCoV- 2 will help us better understand and interpret COVID-19.

A systematic review of the medical literature was carried out through the PubMed and Midline databases with the terms: SARS-CoV-2 infection. Reactive oxygen species in COVID- 19. Inflammatory response in COVID-19.

This review showed a relationship of infection, inflation, coagulation with the increase in reactive oxygen species and the loss of the antioxidant defense system with the inflammatory response of SARS-CoV-2.

 Keywords: Reactive oxygen species; oxidative stress; SARS-Cov-2; Cytokines.

Introducción

Los seres humanos poseen un sistema de oxidación/ reducción (homeostasia redox) necesario para mantener el equilibrio interno entre el nivel de especies reactivas del oxígeno y el sistema antioxidante.

Cuando la capacidad de defensa antioxidante del organismo disminuye por la acción prooxidante de un virus o bacteria, aumentan las especies reactivas del oxígeno ocasionando daño celular y sistémico. Lo que se conoce como estrés oxidativo, que ocasiona el daño a lípidos, ADN, proteínas y otras macromoléculas de la membrana celular.

Para reducir las especies reactivas del oxígeno y sus respectivos radicales libres de oxígeno, en condiciones normales el organismo utiliza antioxidantes enzimáticos y no enzimáticos endógenos como el glutatión peroxidasa (GPX. enzimático) y el glutatión reducido (GSH- no enzimático). Para neutralizar las sustancias reactivas del oxígeno y transformarlas en productos no tóxicos para el organismo.

El nuevo coronavirus SARS-CoV-2 también conocido como 2019-nCoV es el virus que causa la COVID-19.

Se detectó en diciembre de 2019 en la ciudad china de Wuhan, en la provincia de Hubei. Como todos los virus de RNA. El SARS-CoV-2 tiene acción prooxidativa celular que activa por esta vía la respuesta inflamatoria secundaria a la infección. Generando especies reactivas del oxígeno que ayudan a perpetuar el daño por el estrés oxidativo y la pérdida del sistema regulador antioxidante.

La justificación de este trabajo se orienta a conocer si existe relación entre las especies reactivas del oxígeno, el estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria ocasionada por el SARS-CoV-2, y si la respuesta inflamatoria sistémica leve a severa causada por este virus es perpetuada directamente por el virus o por la pérdida de la función del sistema antioxidante en el paciente. El conocimiento y comprensión de las bases celulares, moleculares y biológicas del SARS-CoV-2 permitirá plantear la disminución de los efectos patogénicos de la COVID-19 (1).

El objetivo es revisar de forma sistemática la literatura médica y determinar si las especies reactivas del oxígeno y el sistema de defensa antioxidante influyen en la respuesta inflamatoria que ocasiona el SARS- CoV-2. El orden metodológico que se empleará para esta revisión descriptiva será:

Introducción y objetivo. Planteamiento del problema. Marco teórico. Localización, selección y evaluación de estudios primarios. Revisión de las preguntas planteadas. Desarrollo, comentario y Conclusiones.

Planteamiento del problema

El SARS-CoV-2 es un virus prooxidante que ocasiona una serie de cambios fisiopatológicos, asociados con la edad, comorbilidades (diabetes, obesidad, hipertensión) y el estado inmunológico del huésped.

Genera una sobreexpresión de citocinas proinflamatorias que ocasiona la llamada tormenta de citocinas y alteraciones sistémicas graves como el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y cambios en la microcirculación, endotelio capilar, coagulación y muerte.

Estudios relacionados con el SARS-CoV-2 comienzan a aparecer en la literatura médica, y mencionan la relación de la COVID-19 con la pérdida de la homeostasia redox. Presencia de especies reactivas del oxígeno, estrés oxidativo, e insuficiencia del sistema antioxidante.

Con estos datos se plantea si existe asociación entre el nuevo coronavirus SARS-CoV-2 y su estímulo prooxidativo celular con la respuesta inflamatoria del huésped.

Para dar respuesta a este planteamiento, se estructuraron tres preguntas de investigación y búsqueda bibliográfica elaboradas con la estrategia PICO (Paciente, Intervención, Comparación, Resultado). (Lea También: Infección por el SARS-CoV-2)

Pregunta No.1

¿En el SARS-COV-2 es importante conocer el mecanismo de ingreso a la célula para comprender la patogenia de la COVID-19?

Pregunta No.2

¿El SARS-CoV-2 genera una acción prooxidante que perpetúa el daño celular por la producción excesiva de especies reactivas del oxígeno y el estrés oxidativo en la COVID-19?

Pregunta No.3

¿En la COVID-19 la tormenta de citocinas es determinante en la respuesta inflamatoria ocasionada por el virus SARS-CoV-2?

Hipótesis

Desde que el SARS-CoV-2 ingresa al organismo genera una acción prooxidativa en la célula. El sistema de defensa antioxidante es insuficiente para contrarrestar la producción de especies reactivas del oxígeno. Iniciándose una reacción en cadena, con generación de estrés oxidativo y apoptosis celular, contribuyendo a la respuesta inflamatoria y procoagulante de la COVID- 19.

Fundamento de la hipótesis

La acción fisiológica del sistema antioxidante esta conservada y presente en toda persona antes de ser invadida por un virus o una bacteria y es mantenida por la hemostasia Redox. Al ser invadido por el virus SARSCoV- 2 se genera una respuesta sistémica con pérdida del equilibrio de oxidación/reducción del huésped. Generándose sustancias reactivas del oxígeno, estrés oxidativo, daño y muerte celular. Si todo esto es lo que está sucediendo con el SARS-CoV-2 se hace necesario una intervención relacionada a minimizar el daño.

Marco teórico

Conocer los mecanismos de generación de las especies reactivas del oxígeno o radicales libres del oxígeno, las especies reactivas del nitrógeno o radicales libres del nitrógeno, el estrés oxidativo y la pérdida de la función del sistema de defensa antioxidante. Ayudará a una mejor comprensión de la COVID-19 y sus variaciones fisiopatológicas, y de la cascada de eventos sistémicos que se generan.

En 1954 los investigadores Rebeca Gerschman y Daniel L. Gilbert propusieron por primera vez que “los radicales libres” (RL) son moléculas que se producen en condiciones normales cuando nuestras células crean energía a partir de los alimentos y el oxígeno (2-3).

Pero eran agentes tóxicos generadores de enfermedades cuando estaban expuestos a infecciones microbianas, virales, ejercicio intenso o contaminantes ambientales o toxinas o radiación (4). Los radicales libres son átomos o moléculas que tienen electrones no apareados, generalmente inestables y altamente reactivos (5).

El término “radical libre” a mediados de siglo XX se fue identificando gradualmente con los términos Especies Reactivas del Oxígeno (ROS) que se refiere a los radicales libres generados por el oxígeno y Especies Reactivas del Nitrógeno (RNS) que se refiere a los radicales libres generados por el nitrógeno (siglas en inglés para “reactive oxygen species (ROS) y para “reactive nitrogen species” (RNS)).

En el organismo encontramos dos tipos de radicales libres: de oxígeno y de nitrógeno (6). Se usarán las siglas en español ERO para Especies Reactivas del Oxígeno, y ERN para las Especies Reactivas del Nitrógeno.

Las ERO la conforman los radicales libres Anión superóxido (O2-), Hidroxilo (OH), radicales peroxilo (ROO) y peróxido de hidrógeno (H2O2).

Las ERN la conforman los radicales libres Dióxido de nitrógeno, óxido nítrico (NO), peroxinitrito (OONO) y el superóxido (7). El óxido nítrico (NO) es un radical libre gaseoso que ha resultado ser un importante mediador en la reactividad del músculo liso y los vasos sanguíneos en el endotelio capilar.

Una sustancia mucho más tóxica que el propio NO es el peroxinitrito (OONO) que se descompone en el radical libre de oxígeno hidroxilo (OH). (8-9)

Las ERO y ERN pueden iniciar la peroxidación de lípidos, causar roturas de la cadena de ADN y oxidar de forma indiscriminada prácticamente todas las moléculas en las membranas biológicas y los tejidos, lo que resulta en daño.

Sin embargo, debido a que el cuerpo es capaz de eliminar ERO y ERN hasta cierto punto de inflexión, estas especies reactivas no son necesariamente una amenaza para el cuerpo en condiciones fisiológicas. Pero son perjudiciales cuando originan un “estrés oxidativo” o un “estrés nitrosativo (10).

El estrés oxidativo/ nitrosativo representa el desequilibrio en la producción y eliminación de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (radicales libres de oxígeno y nitrógeno). Así como una disminución de la producción de antioxidantes endógenos enzimáticos y no enzimáticos (11)

Las fuentes generadoras de ERO o radicales libres del oxígeno en condiciones de normalidad son la respiración mitocondrial o celular.

Se conoce que el 90% del total del oxígeno inhalado se consume en la mitocondria y alrededor del 2 % del oxígeno reducido se transforma en radicales libres del oxigeno. El oxígeno (O2) utilizado por el organismo humano es reducido a agua por acción del complejo citocromo-oxidasa (citocromo A+a3) de la cadena respiratoria mitocondrial.

Al elevarse la concentración fisiológica de radicales libres del oxígeno como el anión superóxido (O2-), peróxido de hidrogeno (H2O2), Hidroxilo (OH). Se pueden generar importantes alteraciones fisiológicas y funcionales (12).

Los leucocitos polimorfonucleares son otra fuente de ERO o radicales libres de oxígeno. Estos constituyen una fuente importante cuando se activan por diversas proteínas que actúan específicamente sobre ellos (complemento, interleucinas); esta situación se da particularmente en los procesos infecciosos (13).

Los leucocitos poseen en sus membranas la enzima NADPH (Nicotiamida-Adenina Dinucleótido fosfato) que cataliza la transferencia de un electrón de O2 con la formación del radical libre de oxígeno el superóxido (O2-). El cual es rápidamente convertido en otro radical libre de oxígeno, el peróxido de hidrógeno (H2O2). Esta situación se da particularmente en los procesos inflamatorios e infecciosos virales o bacterianos (14).

El metabolismo del ácido araquidónico, por la vía de la ciclooxigenasa y de la lipooxigenasa dan lugar a la formación de prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos y otros derivados, todos los cuales son promotores de la formación de ERO o radicales libres de oxígeno. Otras fuentes generadoras de ERO son la catálisis por liberación de hierro y cobre y las acciones enzimáticas (15).

Cualquier desequilibrio entre las fuentes generadoras de radicales libres de oxígeno o nitrógeno con la pérdida de la capacidad del sistema antioxidante ocasiona el estrés oxidativo, que es la incapacidad de reparar el daño resultante (16-17).

El sistema antioxidante está constituido por un grupo de sustancias antioxidantes, enzimáticas y no enzimáticas.

Las sustancias antioxidantes enzimáticas, endógenas son la superóxido dismutasa (SOD), la cual pertenece a una familia de metaloenzimas que cataliza la dismutación del radical libre de oxígeno el anión superóxido (O2-) originando peróxido de hidrógeno y oxígeno (O2- a H2O2 y O2). (18).

La catalasa (CAT) que es una enzima tetramérica que cataliza la dismutación del radical libre de oxígeno el peróxido de hidrógeno (H2O2) en agua y oxígeno (H2O2 a H2O y O2) y el glutatión peroxidasa (GPx) que cataliza la dismutación del radical libre de oxígeno el peróxido de hidrogeno (H2O2) o de otros peróxidos orgánicos a agua (H2O) (19) .

Estas acciones fisiológicas de las sustancias antioxidantes enzimáticas endógenas pueden controlar el estrés oxidativo mientras la producción de las radicales libres de oxígeno no supere a esta barrera antioxidante endógena y natural (20).

Dentro de las sustancias antioxidantes no enzimáticas se encuentran el glutatión (GSH), un tripéptido proteínico compuesto por tres aminoácidos: cisteína, glicina y glutamato; se trata del principal antioxidante de las células, es ubicuo y ayuda a protegerlas de las especies reactivas del oxígeno y de los peróxidos.

En las células, el glutatión se encuentra principalmente en su estado reducido (GSH) y, en mucha menor proporción, en su estado oxidado (GSSG). El ácido ascórbico, una vitamina hidrosoluble que el humano no puede sintetizar por lo que debe adquirirla a través de la dieta. El α-tocoferol, una vitamina liposoluble que debe ser ingerida a través de la dieta, ya que no se sintetiza endógenamente (21).

Los antioxidantes no enzimáticos están presentes en la dieta ingerida por los seres vivos, sobre todo en las frutas y verduras (22-23). Las defensas del sistema antioxidante, incluidos los componentes enzimáticos y no enzimáticos. Protegen contra las especies reactivas del oxígeno (ERO) en forma natural y fisiológica (24).

Localización, selección y evaluación de estudios primarios

Se realizó una revisión sistemática en ask MEDLINE herramienta de búsqueda para encontrar evidencia actual en MEDLINE / PubMed. http://askmedline. nlm.nih.gov/ask/pico.php.

Se visualizaron un total de 27.232 artículos en Pubmed relacionados al COVID-19. En Medline (Medical Literature Analysis and Retrieval System Online) se visualizaron 63.000 artículos relacionados con COVID-19. Los artículos no COVID-19 visualizados relacionados con la búsqueda Radicales libres fueron 135.000, con especies reactivas del oxígeno 97.968, y con antioxidantes 517.000.

Al utilizar la estrategia y proceso de búsqueda PICO para los artículos COVID-19, los términos y criterios de búsqueda utilizados, fueron: Infección por SARSCoV- 2.

Especies reactivas de oxígeno y COVID-19. Respuesta inflamatoria COVID-19. Los artículos seleccionados para la revisión que llenaron los criterios de búsqueda (artículos de revisión, estudios observacionales, estudios retrospectivos, metaanálisis) fueron: para infección por SARS-CoV-2 15 artículos. Especies reactivas del Oxígeno y COVID-19, 17 artículos; Respuesta inflamatoria COVID-19, 15 artículos. En total entraron a la revisión 47 artículos COVID-19 y 24 artículos de los considerados no COVID-19 pero sí relacionados con las búsquedas: Radicales libres, sustancias reactivas del oxígeno, considerados como fuente primaria relacionada al objetivo del estudio. En total se revisaron 71 referencias.

Sars-Cov-2 e infección, especies reactivas del oxígeno

Los títulos, autores, comentarios y referencias están relacionados en las tablas respectivas, a las preguntas (PICO) planteadas. Con los numerales Tabla No. 2,3,4, se dan respuestas a cada pregunta de la revisión hecha.

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Autor

1 Rubén Darío Camargo Rubio. Médico especialista en Medicina Interna; subespecialista en Cuidado Intensivo. Maestría en Gestión de Trasplantes. Maestría en Bioética. Miembro correspondiente Academia Nacional de Medicina, Capítulo Atlántico. Coordinador sección de Bioética y gestión de trasplantes AMCI 2020.

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