Tratamiento del Melanoma

Perspectiva del Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer

El Tratamiento del Melanoma: Una Perspectiva Histórica

Pablo Cerezuela-Fuentes1, María González-Cao2, Antonio Piñero-Madrona3, Sebastián Ortiz-Reina4, Enrique Espinosa-Arranz5, Eva Muñoz-Couselo6, José Luis Manzano-Mozo7, Iván Márquez-Rodas8, Teresa Puértolas-Hernández9, Salvador Martín-Algarra10, Ainara Soria-Rivas11, Alfonso Berrocal-Jaime12

Resumen

Considerables avances se han vivido en los últimos años, tanto en el conocimiento de la biología del melanoma como en el desarrollo de nuevas terapias médicas que han acreditado ser muy activas, capaces no sólo de inducir respuestas clínicas y radiológicas, sino también de controlar la enfermedad a largo plazo.

Más aún, los resultados actualizados de los ensayos fase 3 randomizado en pacientes con enfermedad avanzada o de alto riesgo, han hecho a muchos investigadores especular sobre la posibilidad de que se haya conseguido incluso curar a algunos pacientes.

No se puede obviar que los resultados actuales se han precedido de numerosos años de fracasos en la investigación médica con quimioterapia y bioquimioterapia, de varias décadas de investigación y refinamiento en las técnicas quirúrgicas que demostraron ser curativas para la enfermedad localizada y, literalmente, de centurias de perplejidad, ante una enfermedad desconcertante por su comportamiento y agresividad clínica.

Presentamos una breve revisión histórica del conocimiento del melanoma, desde una perspectiva médico quirúrgica, con el objetivo que despertar en el lector el interés por avanzar en el conocimiento del pasado y sobre todo del futuro de una patología tumoral, que hasta hace muy poco no tenía opciones terapéuticas, pero que ha abierto las puertas para la innovación terapéutica en oncología.

Palabras clave: Tratamiento; melanoma; cáncer; Historia.

Melanoma Treatment: A Historical Perspective

Abstract

On the last decade, there has been remarkable advances both in the knowledge of melanoma biology, as well as in the development of new and highly active medical therapies.

These new agents, induce objective clinical and radiological responses in a large number of patients and have demonstrated to be able to achieve a long-term control of the disease.

Even more, current and updated results of the pivotal phase III clinical trials invite to believe to some investigators, that in some patients the disease may be cured. It must be emphasized that these good results were preceded for years of numerous chemotherapy and bio-chemotherapy trials with negative and frustrating results.

There have been also several decades of research and refinement in surgical techniques, which proved to be curative for localized disease and, literally, centuries facing a disconcerting disease with an unpredictable clinical behavior and dramatic aggressiveness.

We present a brief historical review of the knowledge of melanoma from a surgical and medical perspective, with the aim of awakening in the readers their interest to advance in the knowledge of the past and, particularly, in the future of a disease that was treatment-refractory no long ago but now has opened doors to therapeutic innovation in oncology.

Keywords: Treatment; Melanoma; Cancer; History.

Introducción

Se asume la primera evidencia histórica de melanomas a raíz del estudio de las momias precolombinas halladas en Perú, siete en Chancay, dos en Chongo, con una antigüedad determinada mediante la prueba del C14 de 2.400 años, al evidenciarse lesiones compatibles con metástasis en los huesos de las extremidades y los cráneos y en los folículos pilosos de la piel.

El uso de ácido fórmico y citrato sódico como descalcificante disolvió la melanina, llevando a unas trabeculaciones óseas vacías en las secciones histopatológicas de estos huesos.

Este hecho, y asumir como cierta una llamativa prevalencia de esta patología, hacen considerar este hallazgo como sugestivo, sin confirmación histológica (1)(2). Es a Hipócrates (Isla de Cos, Grecia, 460-370 a.C.) a quien se le atribuyen las primeras descripciones del melanoma al hacer referencia a un “tumor negro fatal”.

La presencia de los ganglios linfáticos también fueron descritos en esta época, así como la peor evolución de la enfermedad cuando éstos se afectaban (3). Rufus de Éfeso (Éfeso, actual Turquía, 60?-120? d. C) describió posteriormente diversos tipos de cáncer de piel y, en particular, el melanoma (2).

El cáncer, en los últimos años del Imperio Romano:

Continuaba siendo una enfermedad rara y, durante el periodo medieval Europa se aleja del naturalismo griego al considerarlo pagano y contrario al cristianismo, llevando a una pérdida de conocimientos médicos.

El renacimiento, a pesar del regreso a las fuentes originarias de la cultura griega, tampoco supuso una etapa de cambios ni nuevas aportaciones en la medicina.

En 1622, Gasparo Aselli (Italia, 1581-1626) fue el primero en estudiar el sistema linfático de forma sistemática, evidenciando la presencia de vasos linfáticos en animales. En aquella época, estos vasos todavía no se llamaban “linfáticos” y los denominó las “venas lácteas”, postulando que eran importantes en la absorción del quilo.

La confirmación de la existencia de los vasos linfáticos como entidades diferenciadas de las arterias y las venas se realizó entre 1634 y 1649 por Johann Vessling, Caecilius Folius, Nicolaas Tulp, Wallee y y Jean Pecquet. Thomas Bartholin (Dinamarca, 1616-1680) publicó la descripción del conducto torácico en 1652 y dio nombre a los vasos linfáticos (linfa proviene del latín –lympha o agua clara de manantial-), “Vasa lymphatica” (4).

 Hay que esperar hasta bien entrado el siglo XVII, con la nueva anatomía de Vesalio, la descripción de la circulación de la sangre o el inicio de la microscopía, para que reaparezcan las comunicaciones de “lesiones tumorales negras fatales con metástasis y fluidos negros en el cuerpo” (2).

Primeras descripciones clínicohistológicas del melanoma

John Hunter (Escocia, 1728-1793), cirujano del Rey Jorge III de Inglaterra, extirpó en 1787 el primer melanoma documentado en la bibliografía médica occidental, desconociendo como es lógico, de qué tipo de tumor se trataba (5). Se comprobó el diagnóstico en la muestra, conservada en el Museo Hunteriano del Colegio Real de Cirujanos en Londres, por Bodenham en 1969 (6).

En 1804 René Laënnec (Francia, 1781-1826) celebra una conferencia en la Faculté de Médicine de París, publicada dos años más tarde en el boletín de la facultad(7), en la que se describen lesiones de melanoma como una entidad distinta y no relacionada con los depósitos negros similares, de carbón, encontrados en pulmones de autopsias, describiendo la afectación metastásica múltiple del melanoma y siendo el primero en utilizar el término mélanose (si bien no utilizó el término melanosis hasta 1812), originándose una agria disputa con su mentor Guillaume Dupuytren que se consideraba pionero en estas descripciones; es posible que el mal carácter de éste último hiciera quizá que se le reconociera este honor a Laënnec.

 Jean Cruveilhier (Francia, 1791-1874), también alumno de Dupuytren, presentó su tesis doctoral en 1816 incluyendo una referencia de la mélanose. Posteriormente publicó el texto “Anatomie Pathologique du Corps Humain” en el que se encuentran las primeras descripciones, según corroboran Denkler y Johnson (8), de melanomas de mano, pie y vulva, aportando sus propias ilustraciones.

También Thomas Fawdington (Inglaterra, 1795- 1843) usó el término “melanosis”, al publicar en 1826 “A case of melanosis” (9) y reconoció la ausencia de tratamientos eficaces, promoviendo la realización de un tratamiento exclusivamente paliativo.

(Lea También: El Desarrollo del Manejo Quirúrgico del Melanoma)

El melanoma en la época victoriana

Dado que el principal desarrollo de la cirugía ocurrió en Inglaterra en la segunda mitad del siglo XIX a finales de éste, es lógico que, tras las primeras descripciones del melanoma, los siguientes avances fueran generados principalmente por cirujanos ingleses en este periodo.

Once años tras la primera descripción de Laënnec, William Norris (Inglaterra, 1792-1877) publica en 1817 los hallazgos de la autopsia de un paciente con melanoma diseminado bajo la descripción de “enfermedad fungoide”, apuntando a una posible causa hereditaria unos 50 años antes de que Mendel presentara sus teorías hereditarias(10).

El término “melanoma” fue introducido en 1838 por Robert Carswell (Escocia, 1793-1857) (Figura 1)patólogo del University College de Londres, estableciendo, en su libro Pathological anatomy, illustrations of the elementary forms of disease una diferenciación entre melanosis verdaderas (true melanosis) y falsas (pseudomelanosis) relacionadas principalmente con sustancias asociadas al carbón y haciendo una descripción de las características semiológicas de los melanomas(11).

El cirujano Samuel Cooper (Inglaterra, 1780-1848), enfatizó en 1840 el concepto del beneficio de la extirpación quirúrgica precoz de la enfermedad primaria para prevenir la enfermedad metastásica a distancia (12), y solo hasta 1853 se menciona por primera vez la transición de un crecimiento radial a un crecimiento vertical en un melanoma, por Sir James Paget (Inglaterra, 1814-1899) (13).

En 1857, Norris amplió sus observaciones y describió:

Otros 8 casos de melanoma (14) (Figura 2) a partir de los cuales desarrolló algunos principios generales sobre la epidemiología, la patología, las características clínicas y el tratamiento del melanoma.

Así, fue uno de los primeros en proponer una relación entre los nevus y el melanoma y un posible vínculo entre el melanoma y la exposición a factores ambientales; del mismo modo, hizo la observación de que la mayoría de sus pacientes tenían el cabello de color claro y tez pálida.

Patológicamente subrayó que aunque a menudo el color del melanoma era negro, el grado de pigmentación variaba, pudiendo ser incluso amelanótico; mencionó también la presencia de tumores satélites que se desarrollaban alrededor de la lesión primaria, así como los depósitos subcutáneos en cualquier localización, y describió el patrón de diseminación pudiendo la enfermedad afectar los pulmones, el hueso, el corazón o la duramadre.

Llamaba la atención sobre que la mayoría de los pacientes eran hombres y grandes fumadores, permaneciendo en buen estado de salud hasta estadios finales de la vida y sin que presentaran fiebre, en contraste con la tuberculosis.

Finalmente, en cuanto al tratamiento, Norris comentó que la recurrencia local ocurría tras escisiones mínimas, siendo el pionero en promover las escisiones amplias del tumor y del tejido circundante y señalando que ni el tratamiento médico ni el quirúrgico eran eficaces cuando la enfermedad estaba ampliamente diseminada.

Sir Jonathan Hutchinson (Inglaterra, 1828-1913) contribuyó a la investigación de esta patología a través de la publicación de varios casos de lo que más tarde se denominó “la mancha melanótica de Hutchinson o lentigo maligno”. Se le atribuye en 1857 la primera descripción de un melanoma subungueal (15).

En 1858, Pemberton se refirió a la melanosis en “Observations on the History, Pathology, and Treatment of Cancerous Diseases”:

Señalando que el melanoma se localizaba a menudo cerca de lunares. Ese mismo año, realiza una disección amplia de un melanoma, procediendo a la extirpación de los ganglios linfáticos inguinales correspondientes, una práctica actualmente aceptada, más de 150 años después (16).

Aparentemente, a través de la observación en la autopsia del pigmento de un tatuaje en el brazo de un marinero en un ganglio linfático (17), en 1863 Rudolf Virchow (Alemania, 1821-1902), propone que la linfa de cualquier área del organismo drena a través de los linfáticos a un ganglio linfático concreto y, posteriormente, a otros ganglios linfáticos, lo que puede sugerir que el concepto de ganglio centinela comienza con Virchow.

 El término inmune deriva del latín immunis, haciendo referencia a un privilegio de exención de algún tipo de obligación, siendo aplicado por primera vez haciendo referencia a las enfermedades en el poema Farsalia de Lucano (39-65 d. C.) (18).

En 1893 William Coley postula por primera vez la idea fundamental de la inmunoterapia como una nueva forma de tratar el cáncer, al comunicar que la inyección de bacterias muertas sobre varios pacientes con sarcoma disminuía el tamaño del tumor (19).

Autores

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1 Pablo Cerezuela-Fuentes. Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia.

2 María González-Cao. Servicio de Oncología Médica Hospital Universitari Dexeus, Barcelona.

3 Antonio Piñero-Madrona. Servicio de Cirugía, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia.

4 Sebastián Ortiz-Reina. Servicio de Anatomía Patológica, Complejo Hospitalario de Cartagena, Cartagena.

5 Enrique Espinosa-Arranz. Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario La Paz, Madrid.

6 Eva Muñoz-Couselo. Servicio de Oncología Médica Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona.

7 José Luis Manzano-Mozo. Servicio de Oncología Médica Institut Catalá d’Oncologia Badalona, Barcelona.

8 Iván Márquez-Rodas. Servicio Oncología Médica Hospital General Universitario Gregorio Marañón & CIBERONC, Madrid.

9 Teresa Puértolas-Hernández. Servicio Oncología Médica Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.

10 Salvador Martín-Algarra. Servicio Oncología Médica Clínica Universidad de Navarra, Pamplona
11 Ainara Soria-Rivas. Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid.
12 Alfonso Berrocal-Jaime. Servicio de Oncología Médica Hospital General Universitario de Valencia, Valencia.