Juan-Manuel Anaya1, Yhojan Rodríguez2, Carolina Ramírez-Santana3, Diana M. Monsalve3, Daniel Vega4, Ernesto Ojeda5, Mónica Rodríguez-Jiménez2, Yovana Pacheco3, Nicolás Molano-González6, Yeny Acosta-Ampudia3
Resumen En el presente artículo se presenta una revisión de los principales resultados del proyecto RAIZ, acrónimo de “Respuesta autoinmune en individuos infectados por el virus Zika”, originado por dos eventos mutuamente relacionados, la asociación entre un virus emergente en el conti- nente, el virus Zika (vZika), y una enfermedad neuromuscular poco prevalente en Colombia, el síndrome de Guillain-Barré. Después de la llegada del virus al país se observó que las zonas donde se reportaban brotes del virus, se documentaba un aumento en los casos de síndrome de Guillain-Barré y otros síndromes neurológicos, que generó un gran interés para entender los mecanismos subyacentes de la infección asociados con autoinmunidad neurológica. Mediante la realización del primer estudio de casos y controles de Zika, Guillain-Barré y otros síndromes neurológicos, se comprobó dicha asociación en Colombia. A lo largo del proyecto, además, se investigaron los principales mecanismos asociados, mediante estudios de seroprevalencia de otras infecciones, inmunológicos y genéticos.
Palabras clave: Virus Zika, Síndrome de Guillain-Barré, Autoinmunidad, Mielitis transversa, Encefalitis, Purpu- ra trombocitopenica autoinmune, Genética.
Autoinmune response in people infected with zika virus (Raiz)
Abstract
This article presents a review of the main results of the RAIZ project, acronym of “Autoimmune response in individuals infected with the Zika virus”, originated by two mutually related events: the association between an emerging virus on the continent, the Zika virus (vZika), and a neuromuscular disease not very prevalent in Colombia, the Guillain-Barré syndrome. After the arrival of the virus in the country it was observed that in the areas of outbreaks an increase of cases of Guillain-Barré syndrome and other neurological syndromes was documented, which generated a great interest in the understanding of the underlying mechanisms of the infection associated with neurological autoimmunity. By conducting the first case-control study on Zika, Guillain-Barré and other neurological syndromes in Colombia, the association was verified. Throughout the project, the main associated mechanisms were addressed through analyses of other infections, immunological analysis and the first genome-wide association study.
Keywords: Zika virus, Guillain-Barré síndrome, autoimmunity, transverse mielitis, encephalitis, autoimmune thrombocytopenic purpura, genetics.
“Ich probiere”
Paul Ehrlich
Introducción
En el año 2015 el mundo se vio enfrentado al renacer de una nueva epidemia por el virus del Zika (vZika), identificado inicialmente a mediados del siglo pasado en Uganda (1). El vZika pertenece al género Flavivirus, de la familia Flaviviridae, y transmitido por la picadura de mosquitos del género Aedes (los mismos que trasmiten la fiebre amarilla, el Dengue y el Chikungunya) (2). Pocos previeron lo que ocurriría durante el año siguiente.
La mayoría de las infecciones por el vZika son asintomáticas (75-80%) y aquellas con síntomas muestran una enfermedad leve después de un período de incubación de 3 a 12 días (3,4). Los síntomas incluyen principalmente fiebre, conjuntivitis, exantema, artralgia y mialgias (3) (Figura 1). Sin embargo, el aumento inesperado de alteraciones y malformaciones neurológicas en fetos de madres gestantes e infectadas, así como el incremento del número de pacientes con síndrome de Guillain-Barré (SGB) (5), una enfermedad autoinmune (EAI) de los nervios periféricos, condujo, en febrero de 2016, a la Organización Mundial de la Salud a declarar la epidemia como una “emergencia de salud pública de importancia internacional”. Dicha declaratoria terminó el 18 de noviembre de 2016.
1 MD, PhD, Centro de Estudio de Enfermedades Autoinmunes (CREA), Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad del Rosario. Miembro Correspondiente, Academia Nacional de Medicina, Bogotá, Colombia. 2 MD, Centro de Estudio de Enfermedades Autoinmunes (CREA), Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad del Rosario, Bogotá, Colombia. 3 MSc, PhD, Centro de Estudio de Enfermedades Autoinmunes (CREA), Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad del Rosario, Bogotá, Colombia. 4 MD, Unidad de Cuidado Intensivo, Méderi – Hospital Universitario Mayor, Bogotá, Colombia. 5 MD, Departamento de Neurologia, Méderi – Hospital Universitario Mayor, Bogotá, Colombia. 6 MSc, Centro de Estudio de Enfermedades Autoinmunes (CREA), Escuela de Medicina Ciencias de la Salud, Universidad del Rosario, Bogotá, Colombia.Además del SGB (6), se han documentado asociacio-nes entre el vZika y otras EAI, como la purpura trombocitopenica idiopática (PTI) (7), y síndromes neu- rológicos diferentes al SGB, entre ellos encefalitis, y mielitis transversa (MT) (6,8). Estos últimos asociados con disfunción autonómica (hipertensión paroxística, disfunción de la vejiga y el intestino y anomalías de su- doración) la cual suele ser incapacitante, requiriendo estrecha vigilancia y manejo (9). El aumento de los pacientes con SGB nos condujo a realizar un estudio multidisciplinario en Cúcuta, Norte de Santander, una de las ciudades más afectadas por todas las enfermedades que trasmiten los mosquitos Aedes, con el fin de evaluar la respuesta autoinmune en aquellos individuos infectados por el vZika (Proyecto RAIZ) (6), cuyos principales resultados son resumidos a continuación. Proyecto RAIZ – estado del arte Síndrome de Guillain Barré El SGB es una enfermedad neurológica descrita hace más de 100 años, caracterizada por debilidad en las extremidades, generalmente en las piernas y luego en los brazos. Esta debilidad se debe a una afectación de los nervios periféricos, mediada por el sistema inmune. Por eso se considera una enfermedad autoinmune, que cumple con las premisas de tautología autoinmu- ne (10). Muchos de los pacientes requieren estar hospitalizados en cuidados intensivos (11). La etiología y la patogénesis permanecen en gran medida enigmáticas. En términos de etiología, a pesar de que el SGB esté relacionado con una infección pre- via, principalmente por Campylobacter jejuni, menos del 0,1% de las infecciones resultan en el síndrome (12).
En términos de patogénesis, se observan macrófagos activados y células T y anticuerpos séricos contra gangliósidos, pero su significado no está claro. Esta es una condición heterogénea con numerosos subtipos. Datos recientes apuntan hacia el papel de los epítopos gangliósidos. En última instancia, el síndrome resulta de un fondo genético permisivo sobre el cual los factores ambientales, incluyendo las infecciones, entre otros, conducen a la enfermedad (13,14).
Características del SGB como EAI en el marco de la tautología autoinmune
Las EAI hacen parte del grupo de enfermedades crónicas no transmisibles. Las características clínicas de las EAI varían en función del órgano afectado. Sin embargo, los factores de riesgo (genéticos y medioambientales) son similares entre ellas, como lo son también los mecanismos mediante los cuales el sistema inmune genera daño al propio organismo. Esta teoría se conoce como la tautología autoinmune (15), de la cual hace parte el efecto que tiene el medioambiente en el desarrollo de las mismas (i.e., ecología autoinmune) (16).
Cerca del 35% de los pacientes con una EAI puede presentar una segunda y hasta una tercera EAI, fenómeno conocido como “poliautoinmunidad”; es decir, varias EAI pueden presentarse en un mismo paciente.
A pesar de que el SGB pueda ser desencadenado por una infección previa, evaluamos sus características autoinmunes a la luz de los postulados de autoinmunidad (Tabla 1) como de las premisas de la tautología (Tabla 2), confirmando dichos postulados tanto en pacientes con infección por el vZika como en aquellos sin evidencia de infección (10) (Tablas 1 y 2).
