Las MMPs en el proceso de angiogénesis del crecimiento tumoral

Las células del tumor inducen angiogénesis en un proceso similar al de angiogénesis normal. El VEGF, Ang2, y FGF se encuentran implicados en la angiogénesis del tumor, pero en concentraciones más altas que en la angiogénesis de tejido normal.

También actúan otros factores que normalmente no están involucrados, como por ejemplo la interleu­quina-8 (IL-8), que es una citoquina proinflamatoria. La sobrexpresión de IL-8 en el tumor estimula la producción de metaloproteinasas de matriz 2 (MMP- 2), que degradan la membrana basal, remodelan la matriz extracelular y facilitan la angiogénesis del tumor.

La presencia en el torrente sanguíneo de precursores de la célula endotelial CD34+ y de monocitos en áreas de angiogénesis en heridas y tumores, sugiere la hipótesis de que estos precurso­res hematopoyéticos circulantes podrían contribuir en parte a la regulación de la angiogénesis (1).

En la Figura 4, se muestra cómo la matriz ex­tracelular es degrada por metaloproteinasas que, liberadas y activadas por el tumor, tienen como objetivo propiciar el crecimiento tumoral, haciendo que las células liberen VEGF y otros factores de crecimiento angiogénico para que migren a las células endoteliales de los vasos más cercanos y que se expresen proteínas necesarias para la formación de nuevos vasos.

Eso facilita que luego se regenere la matriz extracelular para nutrir y sostener a los vasos nuevos que permitirán hacer metástasis y aumentar la malignidad del tumor. (Lea también: Las respuestas de la matriz extracelular en el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos)

Figura 4. VEGF – en la angiogénesis tumoral.

Las MMPs representan las principales mediado­ras en las alteraciones observadas en el microam­biente tumoral durante la progresión del cáncer (54).

Durante el crecimiento tumoral, desempeñan un rol fundamental que consiste en la degradación del tejido conectivo y los componentes de la membrana basal, además de activar los factores de crecimien­to, los receptores de superficie para moléculas de adhesión y las quimiocinas (55).

Esta interacción con los componentes de la MEC altera la respuesta celular al microambiente, eso permite que las cé­lulas tumorales se tornen menos adherentes y, por lo tanto, expresan mayor probabilidad de migrar y producir metástasis (56).

Durante la carcinogénesis, las células tumorales interaccionan con factores de crecimiento, citoquinas y distintas células, como las células endoteliales, los fibroblastos, macrófagos, mastocitos y pericitos presentes en el microambiente tumoral (57).

La capacidad que tienen las células tumorales de migrar, invadir, metastatizar y formar sus propios vasos sanguíneos depende de estas interacciones (58).

La Figura 5 muestra los componentes de una típica cascada de señalización del VEGF. Los mecanismos de la angiogénesis en el tumor, re­quieren de vasos adicionales para nutrir y permitir la metástasis, con un aumento en la liberación de proteínas y factores de crecimiento endotelial.

Los factores de crecimiento pueden ser hormonas o proteínas específicas (VEGF y entre otros factores de crecimiento), que son recibidos por células es­ pecíficas que interpretan las señales, las cuales a su vez simulan la proliferación celular.

Las vías de señalización patológica de la angiogénesis requieren de un receptor para VEGF y la producción de VEGF aumentada (el tumor libera diversos factores de crecimiento vascular incluyendo VEGF).

Cuando la proteína de VEGF se une al receptor (VEGF – 1), activan la vía por medio del uso de la MAP Kinasa que permite la expresión a nivel nuclear de MMP, interleuquinas y factores de crecimiento (el factor de transcripción está conformado por proteínas que se unen al ADN y facilitan la expresión de las moléculas implicadas en la proliferación celular), para luego ser exportados a la matriz extracelular y desencadenar un procesos lítico con MMP.

Eso per­mite abrir el paso a los nuevos vasos y la migración de células precursoras endoteliales hasta el tumor, creando un aumento de intercambio de señales y sustancias para la conexión de los nuevos vasos.

Figura 5. Componentes de una típica cascada de señalización del VEGF

El VEGF controla la señalización y creación de las proteínas necesarias que deben liberar las células precursoras endoteliales al tumor para crear los nuevos vasos, aunque cabe recordar que el VEGF permite inhibir la acción de apoptosis en las células para no interrumpir la angiogénesis que requiere de tiempo y energía a nivel celular. Los nuevos vasos, cuando ya se han comunicado se integran al tumor y posibilitan la expansión tumoral (mitosis descontrolada).

Las MMPs pueden asumir distintos papeles durante la progresión del cáncer dependiendo del estadio del tumor. La Tabla 2 refleja los estadios tempranos, la proteólisis mediada por MMP-3 y -7 de las proteínas específicas que involucran los factores de crecimiento contribuye a la proliferación celular. Posteriormente, el clivaje de las moléculas de adhesión E-cadherina y CD44 activa la motilidad de las células tumorales y facilita las metástasis (58).

El MMP-8, en cambio, ejerce un efecto pro­tector disminuyendo el potencial metastásico de las células del cáncer de mama (59). La sobrexpresión de MMP-2 y -9 indica un pronóstico desfavorable al degradar el colágeno tipo IV localizado en las membranas basales e inducir la expresión de fac­tores angiogénicos (60,61).

Las MMPs cumplen un rol complejo en la angiogénesis, promoviendo la migración de células endoteliales, liberando VEGF y otros factores proangiogénicos de la MEC como FGF-2 y TGFβ, que también estimulan la prolife­ración y migración de células endoteliales (62).

En modelos animales, se ha demostrado que las MMPs regulan la formación y maduración de nuevos vasos sanguíneos, a través del control que ejercen sobre los factores de crecimiento y citoquinas que actúan en el reclutamiento de pericitos (63).

Sin embargo, algunas MMPs pueden tener un efecto inhibidor sobre la angiogénesis, por ejemplo, la hidrólisis del plasminógeno genera fragmentos de angiostatina (64) y la proteólisis del colágeno XVIII da origen a la endostatina (65).

Las MMPs no solo degradan la MEC y las membranas basales. Sus acciones son múltiples: modulan la angiogénesis, regulan el curso del proceso inflamatorio y facilitan el reclutamiento de células inflamatorias a través de su acción sobre quimiocinas y citoquinas (66).

Tabla 2. Las MMPs durante la progresión del cáncer.