Artículo de Revisión: Autoinmunidad Neurológica en los Tiempos del Zika

Yeny Acosta-Ampudia1, Diana M. Monsalve1, Yhojan Rodríguez2, María L. Gunturiz3, Carolina Ramirez-Santana1, Diana C. González-Bravo2, Mónica Rodríguez2, Adriana Rojas-Villarraga2, Pablo Chaparro4, Juan-Manuel Anaya5

Resumen

Desde el año 2015 el mundo se vio enfrentado al renacer de una nueva epidemia por el virus del Zika (vZIKA), cuyas complicaciones neurológicas hicieron que en Febrero de 2016 la Organización Mundial de la Salud declarara la epidemia como una “emergencia de salud pública de importancia internacional”.

En el presente artículo se revisan las características de este virus y su asociación con el síndrome de Guillain-Barré, a través de una posible respuesta autoinmune contra gangliósidos mediante mimetismo molecular, en el contexto de la ecología autoinmune.

Palabras clave: Zika, autoinmunidad, Síndrome de Guillain-Barré, gangliósidos, ecología autoinmune.

Autoimmunity Neurological in the Time of Zika

Abstract

Since 2015 the world is facing a new outbreak of Zika virus (ZIKAV). The sudden increase in neurological complications associated with ZIKV prompted the World Health Organization to de- clare in February 2016 this outbreak as a “public health emergency of international concern”.

This article revises the main characteristics of ZIKV and its association with Guillain-Barre síndrome, in the context of autoimmune ecology, through a possible molecular mimicry against gangliosides.

Key words: Zika virus, autoimmunity, Guillain-Barré syndrome, gangliosides, autoimmune ecology.

Introducción

En el año 2015 el mundo se vio enfrentado al renacer de una nueva epidemia por el virus del Zika (vZIKA) (1), virus del género Flavivirus, de la familia Flaviviridae, que se transmite por la picadura de mosquitos del género Aedes.

La infección puede ser asintomática o presentarse como una enfermedad leve y autolimitada, principalmente con erupción cutánea, fiebre, artralgias y conjuntivitis (2) Esto hizo considerar a las agencias de salud que la epidemia tendría un curso benigno.

Sin embargo, la incidencia aumentada de síndrome de Guillain–Barré (SGB) y de alteraciones y malformaciones neurológicas en fetos de madres gestantes e infectadas hizo que en Febrero de 2016 la Organización Mundial de la Salud (OMS) declarara la epidemia del vZIKA como una “emergencia de salud pública de importancia internacional” (3). Este tipo de advertencia es, en efecto, una emergencia sanitaria mundial. (Vea también: Virus Zika)

Los primeros casos por fuera del continente asiático y africano se observaron en la Isla de Pas-cua, en Febrero de 2014 (4)sporadic human infections were reported in Africa and Asia. In 2007, the first large documented ZIKV outbreak was reported from Yap State, Federated States of Micronesia [2].

No further transmission was identified in the Pacific until October 2013 when French Polynesia (FP. Esto fue seguido por los brotes de casos autóctonos de infección por vZIKA en mayo de 2015 en Brasil (5) several cases of patients presenting symptoms of mild fever, rash, conjunctivitis and arthralgia were reported in the northeastern Brazil.

Although all patients lived in a dengue endemic area, molecular and serological diagnosis for dengue resulted negative. Chikungunya virus infection was also discarded. Subsequently, Zika virus (ZIKV. Desde entonces, más de 30 países y territorios de las Américas han informado infección autóctona por vZIKA (3).

No obstante, reportes recientes han indicado que en Haití la infección fue manifiesta desde el 2014 (6)first isolated in Uganda in 1947, is currently spreading rapidly through South America and the Caribbean. In Brazil, infection has been linked with microcephaly and other serious complications, leading to declaration of a public health emergency of international concern; however, there currently are only limited data on the virus (and its possible sources and manifestations.

En Colombia, se confirmó por primera vez su presencia en septiembre de 2015. Desde entonces ha afectado a más de 98.000 individuos, con presencia confirmada en más de 500 municipios del territorio colombiano (7).

La rápida propagación de la epidemia ha dificultado la realización de estudios clínicos rigurosos. Sin embargo, la relación causal entre vZIKA y microcefalia ha sido documentada (8), y es muy probable que exista una relación causal entre la infección por vZIKA y otras complicaciones neu-rológicas mencionadas, con carácter autoinmune (SGB). Otras manifestaciones autoinmunes con prevalencia muy baja, han sido también reportadas (p.ej. trombocitopenia) (9).

La carga de la enfermedad de las múltiples complicaciones neurológicas asociadas al vZIKA tendrá un impacto importante sobre la economía de la salud en Colombia. Asimismo, se estima que más de 17,000 mujeres en estado de gestación han sufrido la infección por el vZIKA, con riesgo posible de desenlace de microcefalia (7).

Los costos sobre el sistema de salud provendrán de gastos en hospitalización y requerimiento de seguimiento en unidades de cuidado intensivo, uso de medicinas de alto costo, rehabilitación y la incapacidad medica temporal o permanente de los pacientes, entre otros.

La rápida difusión de vZIKA en América Latina, podría ser consecuencia de la alta densidad de los mosquitos Aedes, su adaptación a los entornos urbanos y la falta de inmunidad previa. A pesar de algunas similitudes observadas entre los virus chikungunya (vCHIK), el vZIKA y el dengue (vDEN), incluyendo las rutas migratorias adoptadas; existen diferencias significativas entre las presentaciones clínicas de la infección por vZIKA y estas otras enfermedades virales (10).

La expansión geográfica del vZIKA en los últimos dos años y su asociación con patologías neurológicas, ha planteado interrogantes con respecto a su evolución molecular. Algunas investigaciones se han enfocado en describir las relaciones filogenéticas del virus, los factores selectivos influyentes, eventos de recombinación, dinámica evolutiva, filogeografía y correlaciones con su hospedero (11).

Los estudios filogenéticos, en particular, han permitido diferenciar tres linajes o genotipos del ZIKV: este-africano, oeste-africano y asiático, siendo el genotipo asiático el responsable de las epidemias recientes, el cual ha divergido a su vez en dos subtipos que coinciden con las epidemias en la Micronesia y la Polinesia Francesa (12,13).

En este contexto, se ha postulado que la dinámica evolutiva de los genotipos del virus en estos últimos años pudo haber ocasionado cambios en la patogenicidad y virulencia que favorecieron el surgimiento de epidemias y complicaciones neurológicas (14).

Adicionalmente, es posible que la inmunidad preexistente contra el vDEN esté generando una mayor replicación del vZIKA en aquellas personas infectadas por éste y previamente infectadas por el vDEN, mediante el mecanismo de amplificación dependiente de anticuerpos, lo que podría, a su vez, crear un mayor riesgo de complicaciones después de la infección por vZIKA (15).

Ecología Autoinmune

Las enfermedades autoinmunes (EAI) representan un grupo heterogéneo de patologías que pueden afectar un solo órgano o varios. Estas condiciones, generadas por la perdida de la tole-rancia inmune debido a la interacción de factores hereditarios y medioambientales, comparten mecanismos fisiopatológicos comunes que explican las similitudes clínicas que tienen entre ellas, así como su agregación familiar (i.e., tautología autoinmune) (16).

Como parte de la tautología autoinmune, se ha observado que el efecto medioambiental es también común en varias EAI. La suma de estos factores medioambientales que influyen sobre el riesgo de desarrollar EAI se ha denominado ecología autoinmune (17), término muy afín al exposoma, es decir, las exposiciones (internas y externas) a lo largo de la vida que interactúan con factores hereditarios (genéticos y epigenéticos) para desarrollar una enfermedad (18).

En efecto, la interacción entre el medio ambiente y los factores hereditarios perfilan el comportamiento del sistema inmune. Múltiples factores medioambientales, en diversos periodos de la vida o en una secuencia temporal específica, pueden desencadenar perturbaciones inmunes que resultan en una o varias EAI (17).

Los factores medioambientales incluyen la suma de factores físicos y químicos (abióticos), y los demás organismos que comparten ese hábitat (factores bióticos como por ejemplo microorganismos e infecciones).

El medio ambiente incluye también los factores de estilo de vida (p.ej., dieta, ejercicio, estrés), los factores sociales (p.ej., el estrato socioeconómico, la familia, los servicios de salud, el empleo) y los factores psicológicos (p.ej., autoestima, auto-concepto, relaciones con la familia y amistades, estrés, creencias culturales, etc) (17).

Las infecciones pueden ser tanto factores de riesgo como desencadenantes de exacerbación de las EAI (17). La activación y posterior proliferación clonal de los linfocitos T y B autoreactivos es esencial y determinante para el desarrollo de una EAI, y las infecciones pueden participar en esta activación linfocitaria.

Adicionalmente, los pacientes con diagnóstico de EAI tienen un riesgo mayor de padecer, a su vez, alguna infección. La relación entre infección y EAI ha sido estudiada también desde la óptica de la “hipótesis de la higiene”, la cual asume que la incidencia de las EAI y alérgicas aumenta a medida que la presencia de enfermedades infecciosas disminuye (19). De otra parte, esta asociación puede depender de la población de estudio, dado el efecto evolutivo que ejercen algunos agentes infecciosos (20).

La asociación entre las EAI y las infecciones ha sido atribuida también al mimetismo molecular entre los antígenos derivados del patógeno, y los antígenos propios, o por activación inespecífica de la inmunidad innata que induce una pérdida de la tolerancia inmune y favorece el desarrollo de auto-antígenos específicos (21).

Dentro de las patologías neurológicas autoinmunes se destaca el SGB, una polirradiculoneuropatía aguda, inflamatoria, generalmente de evolución rápida, mediada inmunológicamente y en la cual es característica la presencia de autoanticuerpos anti-gangliósidos en algunos de los subfenotipos de la enfermedad (Revisado en 22).

Las manifestaciones clínicas del SGB pueden variar según el grado y severidad de compromiso neurológico periférico. Los síntomas pueden incrementar en intensidad hasta que el músculo falla completamente, lo cual puede llevar al paciente a una parálisis total o a una disfunción severa del sistema nervioso autónomo.

En estos casos, el SGB pone en peligro la vida y es considerado una emergencia médica. A pesar de que la mayoría de los pacientes con SGB se recuperan, otros continúan con cierto grado de debilidad e incapacidad. Este síndrome es considerado raro con una incidencia mundial estimada entre 0.6 a 4/100.000 personas/año (22).

Muy frecuentemente el SGB ocurre unos pocos días o semanas luego de la presentación de síntomas respiratorios o gastrointestinales infecciosos. Cerca de una ter¬cera parte de los casos del SGB son precedidos por infección por Campylobacter jejuni (23). Entre los virus asociados al SGB se destacan echovirus, coxsackie, varicela, mixovirus parotiditis, influenza y virus de la inmunodeficiencia humana.

Dentro de las infecciones bacterianas que preceden el SGB, se has descrito la Borrelia burgdorferi, Mycoplasma neumoniae y el ya mencionado C. jejuni (22). Ocasionalmente, esta patología se puede desencadenar luego de una cirugía o de vacunación (22).

En Colombia, el SGB afecta principalmente a varones menores de 50 años de edad (24). Una enfermedad infecciosa se ha registrado en el 31% de los casos (24). A pesar de que no hay suficientes estudios de electrodiagnóstico, los subfenotipos más comunes en Colombia corresponden a la polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (41,4%, de aquellos pacientes en quienes se practicaron electrodiagnóstico) y a la neuropatía axonal motora aguda (37%) (24). La tasa de mortalidad es alta (15%) (24). Llama la atención que según la notificación de síndrome neurológico relacionado con vZIKA, el grupo más afectado sea el de 65 y más años (7).

1 MSc, PhD, Centro de Estudio de Enfermedades Autoinmunes (CREA), Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad del Rosario, Bogotá, Colombia 2 MD, Centro de Estudio de Enfermedades Autoinmunes (CREA), Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad del Rosario, Bogotá, Colombia 3 BSc, PhD, Equipo Banco de Proyectos, Dirección de Investigación en Salud Pública, Instituto Nacional de Salud, Bogotá, Colombia 4 MD, PhD, Observatorio Nacional de Salud, Instituto Nacional de Salud, Bogotá, Colombia 5 MD, PhD, Centro de Estudio de Enfermedades Autoinmunes (CREA), Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad del Rosario. Miembro Correspondiente, Academia Nacional de Medicina, Bogotá, Colombia.