Insulinomas: Casuística

Estos seis enfermos con hiperinsulinismo orgánico (seis con insulinoma) han sido diagnosticados y/o conocidos por el autor, operados en hospitales universitarios colombianos. Todos los pacientes presentaban adenomas únicos no asociados con adenomatosis endocrina múltiple.

Caso 1. Se trata de una paciente de sexo femenino, de veintisiete años de edad, natural y procedente de Bogotá, dedicada a las actividades hogareñas y quien fue traída por sus familiares al servicio de urgencias por presentar episodios de confusión mental, agitación y desorientación. Seis meses antes del ingreso presentó síntomas de aletargamiento, sudoración, palidez, confusión y finalmente pérdida de conocimiento por espacio de treinta minutos con recuperación total, seguida de cefalea intensa global. Estos episodios – semanales al principio- se fueron haciendo cada vez más frecuentes, hasta tornarse diarios. Cuatro meses antes del ingreso fue vista por un médico particular quien al encontrarle un electroencefalograma normal, la refirió al psiquiatra. En días anteriores al ingreso tenía también pérdida de la memoria, parestesias linguales y –cuarenta y ocho horas antes- signos de ataxia y apraxia. No había antecedentes familiares de importancia; era G4, P4 Ab0 y planificaba con anticonceptivos orales hasta dos meses antes del ingreso. Al examen se encontró una paciente con moderado sobrepeso, de estatura algo por debajo del promedio, hidratada y afebril; T.A.: 140/100 mm Hg; frecuencia cardiaca: 92/minuto. La exploración neurológica mostró un estado de estupor y agitación sin que respondiera adecuadamente a los estímulos. Presentaba un compromiso cambiante de la vía piramidal representado por un giro de la cabeza, hiperreflexia marcada y Babinsky positivo del mismo lado que luego aparecía en el lado contrario. Los reflejos de Hoffman y sucedáneos eran positivos. Se le hizo una glucometría, no encontrándose reacción, indicando que la glicemia estaba probablemente por debajo de 10 mg. Se le aplicó dextrosa al 30% en forma rápida por vía endovenosa y el cuadro neurológico desapareció en forma dramática, lo que configuró en ella la triada de Whipple. El cuadro hemático, así como una serie de exámenes de laboratorio (nitrogenados, electrolitos, calcemia, fosfatemia, parcial de orina) y radiológicos (placas simples de abdomen y cráneo) fueron normales. Un nuevo electroencefalograma mostró un trazado con brotes de actividad Theta, de ondas agudas paroxísticas predominante en la región temporal media del hemisferio izquierdo. Durante una prueba de ayuno esta paciente presentó sudoración y ausencia a las quince horas de ayuno, y una glicemia estuvo en 30 mg/dl. El cuadro revertió completamente tras la administración de dextrosa al 30%. En otra oportunidad durante la hospitalización presentó espontáneamente un cuadro similar, la glicemia se encontró en 10.2 mg/dl y la insulinemia en 37.0 mu/ml.

El cociente G/I estuvo en 0.27 y el I/G en 3.63. Se le administró entonces un gramo de tolbutamida por vía intravenosa y los resultados de la glicemia fueron como sigue: basal 50.0, 2 minutos 62.5, 5 minutos 18.7, 15 minutos 6.2, 30 y 60 minutos 18.7, 90 minutos 25, 120 minutos 31.2; al promediar la tercera hora la paciente presentó síntomas de neuro-glucopenia que fueron controlados con la administración de dextrosa hipertónica. Una arteriografía pancreática selectiva con la técnica de Seldinger fue negativa. Un muestreo venoso portal transhepático para demostrar un pico de insulinemia dio unas cifras de insulina de 43.0 uU/ml en hilio esplénico (cola) y de 13.5 uU/ml en cuerpo de páncreas. Una nueva arteriografía pancreática -previa producción de burbujas gástricas con una gaseosa- localizó el adenoma en el cuerpo del páncreas. Se llevó a cirugía practicándose enucleación sin presentarse complicaciones postoperatorias. Tuvo hiperglicemia transitoria que no requirió insulina y salió del hospital en excelentes condiciones. La patología fue compatible con apudoma del páncreas. Durante el seguimiento estuvo asintomática.

Caso 2. Mujer de treinta y nueve años, natural del Valle del Cauca y procedente de Bogotá, quien vino a consulta con historia de mareos contínuos de dos años de evolución. Dichos mareos que se acompañaban de empalidecimiento y sudoración fría y con parestesias linguales antes del almuerzo, se fueron haciendo más frecuentes y severos, asociándose con sensaciones de muerte inminente, angustia y hambre, diplopía y ataxia, irritabilidad y distorsión de la realidad, pérdida del conocimiento o hipotensión en algunas ocasiones. El ejercicio físico desencadenaba también estos episodios y en una de estas crisis unos meses antes del ingreso se le encontró una glicemia de 30 mg/dl; en otra oportunidad estaba en 48 mg/dl. Una curva de tolerancia a la glucosa fue de 92 en ayunas, 130 a la media hora, 154 a la hora, 175 a las dos horas, 167 a las tres horas, con glicosuria negativa, por lo que se le hizo un diagnóstico de diabetes mellitus. Una curva posterior mostró hiperglicemia a las 2 horas (164 mg/dL). Se le inició un tratamiento con dieta hipoglúcida, con lo que la paciente empeoró de sus síntomas. Un año antes del ingreso se le repitió la curva, encontrándose los siguientes valores: 50 mg/dL en ayunas, 69 a la media hora, 50 a la hora, 66 a las dos horas, 56 a las tres horas. Seis meses antes del ingreso había aumentado de peso por mayor ingesta y se le trataba con Tegretol®, Cynomel® y Effortil® sin mejoría alguna. Al examen de ingreso al Hospital se encontró una paciente ligeramente angustiada, fascies rubicunda, estatura 1.64 mt, peso de 63 kilos; T.A. 150/90 mmHg; pulso: 96/min. El resto del examen físico fue normal. Un primer electroencefalograma fue normal; tres glicemias se informaron en 58.38 y 66 mg/dL respectivamente. Se inició tratamiento con dieta hiperglúcida fraccionada con lo que la paciente se sintió mucho mejor. Un segundo electroencefalograma fue informado como sigue: “Este trazado presenta algunos brotes de actividad Theta con signos de lateralización hacia las regiones temporales del hemisferio derecho, y algunas ondas agudas de diana amplitud en las regiones temporal media y posterior izquierda. Estos hallazgos tienen un carácter inespecífico y su relación con su cuadro de hipoglicemia no es aparente”. Unas pruebas de función hepática fueron normales. Durante una prueba de ayuno esta paciente tuvo a las quince horas una glicemia de 58.6 mg/dL y la insulinemia en 6.5 uU/ml; a las 22 horas estuvo sudorosa y angustiada, con moderada hipotensión, estando la glicemia en 30.3 mg/dl y la insulinemia en 41 uU/ml; este episodio mejoró sin tratamiento y unos datos posteriores mostraron glicemia de 50.3 y 48.9, con insulinemias correspondientes de 14 y 20.5; los cocientes G/I estuvieron en 2.4 y 0.73 y los I/G en 0.42 y 1.37 respectivamente. Durante la prueba de tolbutamida endovenosa las glicemias (en mg/dL) y las insulinemias (en uU/ml) estuvieron como sigue: basal 66 y 16.5, 3 minutos 74 y 226, 10 minutos 64 y más de 240, 30 minutos 40 y 184, 50 minutos 20.5 y 42, 60 minutos 17.2 y 24, 90 minutos 29.4 y 19.5, 2 horas 29.9 y 29.5, terminándose aquí la prueba. La paciente presentó síntomas moderados de angustia, sudoración y taquicardia a partir de los 50 minutos. Una arteriografía realizada con la técnica de Seldinger demostró el adenoma en la cola del páncreas. Unas ecografías realizadas con dos aparatos de escala gris, uno modo B estático y otro tiempo real, mostraron también el adenoma en la parte posterior de la cola del páncreas, con un diámetro de 18 mm. Se llevó a cirugía y aunque inicialmente no se observaba el adenoma a simple vista, si se pudo palpar al liberar la cola del páncreas; se practicó resección distal con esplenectomía. Como complicaciones presentó bronconeumonía y absceso subfrénico que cedieron a antibióticos y lavados antisépticos locales a través del dren de Penrose; vasoespasmo arterial post-arteriografía que cedió espontáneamente después de varias semanas; e hiperglicemia que requirió inicialmente insulina y venía siendo luego manejada con dieta y bajas dosis de hipoglicemiante oral. La paciente perdió siete kilos en el primer mes postoperatorio y continuó bien. La patología fue compatible con apudoma de páncreas. Esta paciente ha sido controlada por varios años, y ha persistido su diabetes, aunque es fácilmente manejada con dieta.

Todos los datos de glicemia e insulinemia de estas dos pacientes se compararon con los datos encontrados en la casuística de la Clínica Mayo. El hiperinsulinismo quedó demostrado plenamente por los cocientes G/IRI menores de 2.5 (0.27 y 0.73) e IRI/G mayores de 0.3 (3.63 y 1.37) obtenidos durante hipoglicemias espontáneas o provocadas por el ayuno. También por la severa hipoglicemia provocada por la administración de tolbutamida intravenosa y la reacción de hiperinsulinismo concomitante que a los 3 y 10 minutos sobrepasó las 240 uU/ml en el segundo caso.

Caso 3. Paciente de 20 años, quien consultó por presentar desorientación prolongada e irritabilidad, dos veces durante los últimos días. Ocho meses antes empezó a sentir “desalientos” por lo que le ordenaron una curva de tolerancia a la glucosa que fue informada en mg/dL como de 48.8 en ayunas, 73 a la media hora, 118 a la hora, 102 a las dos horas, 81 a las tres horas. Posteriormente continuó presentando astenia y cefalea sin síntomas adrenérgicos por lo que le repitieron la curva. Esta fue (en mg/dL) de 32.2 en ayunas, 68 a la media hora, 54 a la hora, 79 a las 2 horas y 93.5 a las 3 horas. El paciente, quien era un estudiante universitario, presentaba dificultad para el estudio y en las dos ocasiones en que se desorientó actuó automáticamente como sonámbulo, siendo observado una vez por un compañero y habiéndose extraviado en la otra oportunidad; presentaba amnesia parcial de lo ocurrido. Al examen se encontró un paciente en buenas condiciones, cooperador, con una estatura de 1.80 mt., un peso de 64 kilos, una T.A. de 110/70 mmHg, una frecuencia cardíaca de 80 pulsaciones por minuto, afebril. El examen físico mostró un fondo de ojo normal, un desdoblamiento fijo del segundo ruido pulmonar e hiperreflexia patelar derecha. El resto del examen era normal. Dos electroencefalogramas practicados en los meses anteriores habían sido informados como normales. Se le ordenaron glicemias en ayunas que fueron informadas como 13.5, 16.0 y 12.5 mg/dL. Los índices insulina/glucosa (positivos para insulinoma si son mayores de 0.3) fueron 0.31, 0.4 y 0.28 respectivamente; índices glucosa/insulina (positivos cuando son menores de 2.5) dieron 3.2, 2.5 y 3.4 respectivamente; los “radios corregidos” (que en insulinoma son >50) dieron 96.4, 160.0 y 96.2 respectivamente. Con un diagnóstico de impresión de insulinoma se hospitalizó para estudio: las glicemias, insulinemias e índices durante la prueba de ayuno fueron así: a las 14 horas, glicemia: 50.2 mg/dL; insulinemia 200 uU/ml; G/I (normal < 2.5): 2.5; I/G (normal: >0.3) 0.4; a las 23 horas, glicemia 23.7 mg/dL, insulinemia 26 uU/ml; índices de G/I: 0.9; I/G: 1.10; a las 26 horas, glicemia únicamente que fue de 41 mg/dL; a las 28 horas se sometió a ejercicio, observándose sólo hiperreflexia generalizada sin ningún otro síntoma. Se suspendió entonces la prueba, considerándose positivos los índices en particular a las 23 horas de ayuno. Desde el punto de vista sintomático sin embargo, el paciente llevó bien la prueba después de haber comido esa noche; al día siguiente la glicemia se encontró en: 65 mg/dL, la insulinemia en 27 uU/ml y los índices G/I e I/G en 2.4 y 0.4 respectivamente, también positivos. Se sometió a prueba de tolbutamida intravenosa que dio los siguientes resultados de glicemia en mg/ dL y de insulinemia (entre paréntesis) en uU/ml basal: 62 (25), con índices G/I de 2.5 y de I/G de 0.4, 5 minutos, 61 (>262); -5 minutos: 27.9 (89), 30 minutos: 18.4 (103); 1 hora: 28 (63); hora y media: 33.9 (34), 2 horas: 43.8 (41); 2 horas y media: 41.2 (37), 3 horas: 33.7 (41); a los 150 minutos se aplicó un nuevo índice (normal: < 43) que dio 32.7. Hacia la mitad de la prueba y durante un tiempo, el paciente presentó desorientación temporal y sudoración con signos vitales normales, pero no se suspendió el procedimiento.

Esta prueba se consideró francamente positiva: 1) por la rápida, marcada y prolongada hipoglicemia (que sin embargo el paciente toleró bastante bien); 2) por el pico de insulinemia alcanzado a los 5 minutos (>262 uU/ml), que no se ve en ningún control normal; 3) por la prolongada hiperinsulinemia, en especial entre las 2 y 3 horas, que sobrepasó el máximo de 20 que podría verse en un normal; 4) el índice discriminatorio de los 150 minutos fue francamente positivo. Un ecotomograma transverso sugirió pequeña imagen hipoecogénica de 6 mm de diámetro entre el cuerpo y la cola pero no se consideró concluyente. Una arteriografía abdominal selectiva pancreática (que mostró dos troncos celíacos, variante anatómica normal pero que implicó doble cateterización) fue completamente normal, no pudiéndose encontrar masa vascular. Se decidió postergar una posible intervención quirúrgica y dar tratamiento médico a base de dieta hiperglúcida y diazóxido (Proglycem) ® en dosis de 200 mg, diarios por lo que el paciente mejoró. Cinco meses más tarde se le acabó la existencia de (Proglycem) ® y coincidencialmente fue visto en otro hospital de la ciudad, donde le cambiaron la dieta por una hipoglúcida. Tuvo entonces varias crisis hipoglicémicas que se manifestaron así: 1) pérdida del conocimiento durante la cual se tomó muestra de sangre que dio una glicemia de 39 mg/dL; 2) pérdida del conocimiento que respondió a la administración de glucosa hipertónica I.V.; 3) en otra oportunidad se perdió y fue atracado. Se le recomendó dieta hiperglúcida y (Proglycem) ® y el paciente mejoró, quejándose sólo de alguna somnolencia. Un mes después tenía una glicemia de 62.0 mg/dL. Siete meses después de esta última cita y debido a que se encontraba por unos pocos días sin droga se le tomaron glicemia e insulinemia que fueron informados en 60 mg/dL y 46 uU/ml respectivamente. Índice I/G: 0.77 (positivo > 0.3) y G/I: 1.30 (positivo cuando es < 2.5), con “radio corregido” de 153.3 (positivo si es > 50), que confirmaron el hiperinsulinismo autónomo del paciente, en particular tratándose de un paciente delgado, con 1.80 de estatura y 67 kilos de peso. Unos meses después fue intervenido, encontrándosele un insulinoma único que fue removido. Posteriormente el paciente quedó asintomático.

Caso 4. Un hombre de cincuenta y nueve años presentaba desde año y medio antes convulsiones generalizadas, con pérdida de la conciencia y sudoración profusa precedidos de visión borrosa y en ocasiones, con relajación de esfínteres y mordedura de su lengua. La inconciencia se prolongaba a veces por una hora, eran principalmente a la madrugada y cada vez más frecuentes. Recibió fenobarbital sin mejoría, aunque si notó alivio con la ingestión de azúcar. En una oportunidad la crisis se asoció con pérdida de la sensibilidad y hemiparesia en miembro inferior derecho, de breve duración. La glicemia de ingreso fue d e 39 mg/dL, y el cuadro mejoró con la administración de glucosa intravenosa. Tenía antecedentes de diabetes en padre y abuelo, sin historia familiar de epilepsia. Se trataba de un paciente en regular estado general, con signos vitales normales. Una curva de glicemia de tres horas estuvo en sucesivamente en 32, 64, 48 y 32 mg/dL. Un EEG mostró alteraciones convulsivógenas con predominio en región centro-temporal media izquierda. Una prueba de ayuno mostró glicemias de 51 a las veinte horas, luego 61 y finalmente 52 mg/dL a las treinta dos horas, cuando se suspendió la prueba pues el paciente se puso sintomático. Una prueba de tolbutamida intravenosa mostró una glicemia basal de 48 mg/dL y de 51 mg/dL a los quince minutos, cuando se suspendió la prueba pues el paciente convulsionó. Se operó con la sospecha de insulinoma y se enucleó un tumor localizado en la cara anterior de la cabeza de páncreas, esférico, de unos 15 mm. La patología mostró una tumoración de color rojo cereza, nodular, de superficie bien definida la cual al corte mostró una superficie roja, friable, aparentemente bien diferenciada. Esta superficie al corte revelaba un aspecto lobulado. Al microscopio se veía un neoplasma epitelial constituido por células de tamaño uniforme semejantes a las células de los islotes de Langerhans, provistas de núcleos redondos, nucleoladas, con la cromatina dispersa en finos gránulos. Estas células se disponían en cordones entrelazados y separados entre sí por estroma completamente hialinizado. Rodeando el plasma se veía el páncreas exocrino sin límite neto entre los dos. Este aspecto histopatológico fue compatible con el diagnóstico de insulinoma.

Caso 5. Mujer de cincuenta y cinco años, presentaba hipoglicemias matinales documentadas desde un año antes del ingreso. Los familiares la encontraban en las mañanas sumida en sueño profundo, difícil de despertarla, o se despertaba parcialmente, con marcada incoordinación psico-motora. Una vez se lograba –aunque con dificultad- de que la paciente ingiriera algunos alimentos, mejoraba notoriamente. Estos episodios también se presentaban a veces durante el día, y mejoraban con la ingesta. Había cambios de la personalidad, indiferencia, pérdida de la memoria, dificultad en la ideación, prolijidad, perseveración. Tenía antecedentes de gastrectomía subtotal por úlcera gástrica. Al examen se observaba una mujer envejecida, ligeramente incoherente y somonolienta. El examen neurológico fue normal. Las glicemias seriadas fueron de 37, 70 y 42 mg/dL. Se realizó laparotomía y se encontró fácilmente en la cara anterior de la cabeza del páncreas una tumoración redonda de 1.5 X 2 cms que fue fácilmente enucleada. El reporte de patología informó lo siguiente: al corte se aprecia un neoplasma aparentemente bien circunscrito pero no encapsulado, constituido por células de forma piramidal y poliédrica con citoplasma ligeramente basófilo y núcleos redondeados a veces bien teñidos y otras con cromatina pulverulenta dispersa. Estas células son semejantes a la de los islotes de Langerhans normales, se disponen formando cordones y columnas separadas por bandas de estroma fibroso y son penetradas por numerosos capilares; no se observan mitosis atípicas ni penetración de vasos sanguíneos por células tumorales. En la periferia del neoplasma se observa páncreas exocrino colapsado por la expansión del neoplasma. Diagnóstico: tumor funcionante de células de los islotes de Langerhans. La paciente egresó en buenas condiciones.

Caso 6. Hombre de treinta y siete años, con una historia de cinco años de evolución de manifestaciones neuroglucopénicas. El primer síntoma fue la pérdida de conocimiento súbita en una mañana, por espacio de diez minutos y sin convulsiones. Una glicemia hecha días después fue normal. Posteriormente estuvo consultando con frecuencia por cefaleas, y un y o antes del ingreso tuvo pérdida del conocimiento de treinta segundo, cefalea, sudoración y palpitaciones. En esa oportunidad anotó que en realidad esas crisis le habían ocurrido unas diez veces en los últimos ocho años, particularmente después de hacer ejercicio. Dos glicemias en ayunas fueron de 99 y 30 mg/dL, pero se hizo diagnóstico de epilepsia y se prescribió fenitoína. Unos meses después tuvo convulsiones con pérdida del conocimiento y un EEG mostró lentificación de los ritmos de base y alteraciones lentas en regiones fronto-temporales con cierto predominio izquierdo. Siguió con antiepilépticos a pesar de que también fue visto por psiquiatría y neurología, pues seguía con crisis parecidas, además de agresividad e incoherencia. Fue hospitalizado en un nosocomio psiquiátrico porque gritaba, se mordía las manos y salía corriendo. Posteriormente se le hicieron glicemias en ayunas seriadas que fueron informadas como 37, 10 y 30 mg/dL respectivamente. El manejo continuó siendo realizado por psiquiatras, a pesar de nuevas crisis; vista luego por endocrinólogo, este documento la hipoglicemia sintomática en ayunas que cedía a la glucosa hipertónica. La curva fue compatible con intolerancia a la glucosa y una prueba de tolbutamida mostró glicemias de 38 mg/dL a la hora y de 44 mg/dL a las dos horas. Se intervino con el diagnóstico de impresión de insulinoma encontrándose rápidamente en la cabeza del páncreas una tumoración redonda de aproximadamente 1 cm de diámetro, de consistencia firme que fue fácilmente enucleada. El examen histopatológico fue reportado así: descripción macroscópica. Se recibe para estudio un nódulo de color pardo rojizo, discoide, que mide 0.8 cms de diámetro por 0.6 de espesor; se emplea todo para su estudio”. “Al microscopio se ve un neoplasma constituido por células poliédricas y columnares provistas de citoplasma claro, acidófilo y núcleo redondo bien teñido. Estas células se disponen en acúmulos o cordones redondeados por delicadas trabéculas; en la periferia del neoplasma se ven lobulillos exocrinos constituidos por acinos serosos normales. El tumor es circunscrito pero no encapsulado y se halla incompletamente separado del tejido acinoso por bandas de tejidos conectivos fibrosos. El diagnóstico patológico fue de insulinoma.

Otro caso –anecdótico- de una mujer con hipoglicemia y problemas psiquiátricos fue visto en la ciudad de Bucaramanga. Infortundamente no pudo ser estudiada ni intervenida, murió y a la autopsia se encontró un insulinoma.

Las manifestaciones clínicas en estos seis pacientes fueron (en términos aproximados), sudoración (80%), pérdida del conocimiento (60%), ataxia, desorientación, irritabilidad, cefalea, palpitaciones, angustia, (40%), sensación de hambre, empalidecimiento, somnolencia y estupor, trastornos visuales, amnesia, agitación, parestesias linguales, hemiplejia transitoria, convulsiones tónico-clónicas, crisis post-ejercicio (25%), temblor, Babinsky positivo, dificultad en la ideación, apraxia (15%). Esto corresponde con lo que se encuentra en la literatura. Los síntomas adrenérgicos no son específicos, ya que pueden verse en cualquier situación de hipoglicemia, en crisis paroxísticas de feocromocitomas o en simples distonías neurovegetativas. En cuanto a los síntomas neuroglicopénicos.

Es importante demostrar la triada de Whipple o asociación de síntomas de hipoglicemia con una glucosa circulante baja y alivio de los síntomas después de la administración de la glucosa. Debido a que el cerebro depende casi exclusivamente de la oxidación de la glucosa para proveer sus necesidades energéticas, las hipoglicemias producen disfunción cerebral. La respuesta adrenérgica, con sus síntomas correspondientes es parte de la respuesta rápida en defensa de la hemostasis. Es frecuente que estos pacientes sean considerados neuróticos, histéricos, epilépticos o simples hiperadrenérgicos. Un interesante caso publicado en la reunión de conferencias clínico patológicas del Massachussets General Hospital nos lo demuestra. Se trataba de una mujer de 37 años, seguida durante 13 años como esquizofrénica crónica, con tendencias suicidas, ideas paranoides y alcoholismo. Tres y medio años antes de la admisión presentó una cifra de glicemia de 39 mg/dL, por lo que se repitió la glicemia en ayunas con insulinemia pero estos fueron informados en 59 mg/dL, y 3 uU/ml respectivamente por lo que siguió en tratamiento psiquiátrico. Sólo unos años después, cuando la madre notó que parecía borracha sin estarlo y que se mejoraba con jugo de naranja, volvió a ser estudiada, esta vez para demostrarle hiperinsulinismo con una prueba de ayuno, con síntomas y triada de Whipple positiva; a pesar de una angiografía negativa, fue operada encontrándosele un adenoma en la cola del páncreas, correspondiente a un insulinoma. Después de la resección la paciente permaneció asintomática.

Jácome Roca A, Arango-Restrepo G: Insulinoma, análisis de cinco casos. Rev Soc Col Endocrinol 13:106-118, 1982
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