Cáncer de Páncreas, Colestasia y Prurito

Un paciente de sesenta y cuatro años consultó por descompensación diabética de varios meses de evolución, severa rasquiña y tinte amarillento de la piel de diez días de evolución. El enfermo era diabético desde hacía una década y venía siendo tratado con dieta, ejercicio, hipoglicemiantes del tipo glibenclamida y metformina, y –últimamente- en vista de su descompensación, se subieron las dosis de los fármacos al máximo, añadiéndose insulina NPH quince unidades subcutáneas en la noche, sin resultado alguno. Su glucometría el día de la consulta estaba en >500 mg/dL. Además del prurito intenso, el paciente presentaba anorexia –particularmente en ciertos momentos del día, orina colúrica y heces claras, casi acólicas, astenia pero sin fiebre ni escalofríos, alguna sensación de pesantez en hemiabdomen superior, pero sin dolor. No informó pérdida de peso significativa, pero sí náuseas ocasionales sin vómito, ni disfagia. El hábito intestinal era normal, no había historia de hematemesis, melenas, hematoquexia ni sangrado de otra naturaleza; presentaba visión borrosa. Entre los antecedentes patológicos están sarampión, varicela, rubéola, paperas, tos ferina en su niñez, una hepatitis aguda benigna en su juventud, neumonía adquirida en la comunidad hace dos años y como antecedentes quirúrgicos, una tonsilectomía. Los antecedentes familiares revelaron que el padre y una tía paterna fueron diabéticos, no había historia personal ni familiar de cáncer; en cuanto a los tóxicos, tomaba ocasionalmente pero fumaba entre diez y dieciocho cigarrillos diarios por los últimos cuarenta y cinco años. Recibió vacuna contra la viruela, hace unos años contra la hepatitis B y recientemente contra el neumococo y la influenza. No hay historia de transfusiones sanguíneas, es heterosexual, separado, vive solo, sus hijos viven en otra ciudad, no es drogadicto. El examen mostró un paciente alerta, orientado témporo espacialmente, con signos vitales normales, un índice de masa corporal de 25, severo tinte ictérico en piel y escleras –de color amarillo verdoso- con signos de rascado en la piel, sin presencia de hemangiomas en forma de araña en parte superior de tórax ni petequias, no habían signos de neuropatía o vasculopatía en miembros inferiores, no había temblor, reflejos osteotendinosos ++, y en general el examen neurológico era normal. Signos de deshidratación grado I, por lengua seca y saburral, sin pliegue cutáneo ni globos oculares hundidos. La palpación mostraba un abdomen blando, depresible, sin hepato ni esplenomegalia, no se palparon masas o vesícula biliar, signo de Murphy negativo, no se observaban venas dilatadas y los ruidos intestinales estaban disminuidos. No hay atrofia testicular. Los exámenes de laboratorio evidenciaron lo siguiente: El parcial de orina mostró una orina oscura, glicosuria ++++, proteinuria +, cuerpos cetónicos ++, pigmentos biliares ++++ y urobilinógeno normal. Densidad urinaria 1025. El cuadro hemático mostró una discreta anemia normocítica normocrómica, leucocitos y plaquetas normales, la creatinina estaba en 2.1 mg/dL, el colesterol total estaba en 412 mg/dL, triglicéridos en 393 mg/dL, la fosfatasa alcalina en 413 UI/L, GGT 120 UI/L, la bilirrubina total 10.8 mg/dL, directa 9.0 mg/dL, indirecta 1.8 mg/dL, transaminasas AST 125 UI/y ALT 138 UI/L, tiempo de protrombina 17 segundos (para un control de 11), INR 1.8, proteínas séricas normales; no había sangre oculta en las materias fecales. Pruebas inmunológicas: títulos bajos de anticuerpos IgG contra HAV, antígeno de superficie de HB (HBsAg) no detectable, anticuerpo contra este HBsAg positivo en bajos títulos, PSA, 4.0 mU/ml, la hemoglobina glicosilada en 10.5 g%, la ecografía abdominal mostró severa dilatación intra y extrahepática de la vía biliar, diámetro coledociano de 13 mms, vesícula biliar severamente dilatada y signos de íleo intestinal superior. El hígado y el bazo eran de apariencia y tamaño normales.

Se hizo un diagnóstico de ictericia obstructiva y diabetes descompensada. Se suspendieron los hipoglicemiantes orales, se aumento la insulina NPH a 25 unidades subcutáneas en la mañana y 15 en la noche, se formuló colestiramina un sobre tres veces al día y luego doblar la dosis, para manejar el prurito. Como las glicemias no descendieron, se añadió insulina cristalina, 8 unidades cada ocho horas –que hizo descender la glicemia a 300 mg/dL en ayunas; el prurito no se alivió con la colestiramina, por lo que se cambió por rifampicina 600 mg diarios en una sola dosis más hidroxicina tres veces al día. Con esto se obtuvo alivio moderado del prurito. Se solicitaron exámenes imagenológicos adicionales.

Diagnóstico diferencial

Este paciente presenta una ictericia obstructiva característica, con tinte intenso de la piel, prurito severo, acolia y coluria, hiperbilirrubinemia severa a expensas de la directa, elevación del colesterol sérico y de la fosfatasa alcalina, y leve a moderada elevación de las enzimas, con pruebas inmunológicas que sugieren ausencia de hepatitis agudas o crónicas virales A y B, pero que indican hepatitis A previa y vacunación contra la hepatitis B. La dilatación de las vías biliares es intra (colestasis) y extra (dilatación del colédoco y vesícula) hepáticas. Se trata de un proceso indoloro, que primero se manifestó meses antes con la descompensación diabética y más recientemente con la aparición de la ictericia y el prurito. No había sangre oculta en heces, lo que sería más característico de un carcinoma de la ampolla de Vater. El cuadro es muy sugestivo de una obstrucción debida a un adenocarcinoma de cabeza de páncreas. Como sabemos, las ictericias se clasifican en pre-hepáticas, hepáticas y post-hepáticas. Las primeras –de tipo hemolítico tienen una historia clara de transfusión, hemoparásitos, reacción medicamentosa, enfermedades autoinmunes o anemias congénitas, pues el cuadro puede ser más de anemia que de ictericia severa. La hiperbilirrubinemia es a expensa de la indirecta, la orina es de color normal y el urobilinógeno está aumentado. Las ictericias hepatocelulares son más comúnmente debidas a hepatitis virales o tóxicas, carcinomas hepatocelulares o cirrosis –las que a veces cursan con colestasis, pero hay presencia más frecuente de dolor en hipocondrio derecho, fiebre anorexia y presencia de enzimas extraordinariamente elevadas, hígado generalmente grande y factores de riesgo conocidos como drogadicción, personal de salud no vacunado, homosexualidad y otros. Entre las ictericias obstructivas más frecuentes están la coledocolitiasis (muy dolorosa, con dolor tipo cólico, ictericia y acolia intermitentes), además del cáncer de cabeza de páncreas, el carcinoma de la ampolla de Vater y el colangiocarcinoma; estos tres últimos son clínicamente indistinguibes, aunque el tumor pancreático constituye el 90% de los casos. El cáncer de cabeza de páncreas (75% de los casos de malignidades de este órgano retro-peritoneal) en sus inicios, es la causa más frecuente de ictericia indolora. El prurito intenso de este paciente se debe a la colestasis y también a la severa hiperglicemia. También se pueden ver pacientes que se descompensan en su diabetes y luego presentan dolores severos de espalda, pero sin ictericia.

Evolución

Se practicó una ultrasonografía endoscópica, observándose una masa en cabeza de páncreas con extensión al duodeno, que obstruía el colédoco y con metástasis linfática local; se practicó citología con aguja fina de la masa, que fue positiva para malignidad, por lo que se clasificó en estado III (T3, N1, M0), considerándose no resecable. Por colangio-pancreatografía retrógrada endoscópica, se le colocó con éxito un stent metálico para aliviar la obstrucción, la ictericia y el prurito. Se le ofreció quimioterapia, pero el paciente la rechazó y decidió irse a la casa con manejo dietético. El alivio del prurito fue dramático y el manejo de la diabetes se continuó con insulina, requiriendo hasta 60 unidades diarias de una combinación de NPH y cristalina. Tres meses después volvió a tener síntomas pruriginosos y aumento de la hiperbilirrubinemia–aunque sólo moderada- lo que se manejó con rifampicina; empezó a presentar dolor de espalda, recibiendo analgésicos. Posteriormente la diabetes se descompensó nuevamente y no fue posible controlarla, el paciente se deshidrató, se puso estuporoso, luego comatoso y falleció en su casa.

Factores de riesgo

Aproximadamente el 1% de los pacientes mayores de cincuenta años a quienes se les diagnostica diabetes, presentarán dentro de los tres años siguientes cáncer de páncreas; como la hiperglicemia podría considerarse un indicador temprano para la aparición de cáncer de páncreas, en los individuos en quienes se hace este diagnóstico, debería investigarse la presencia de esa neoplasia, aunque por la enorme frecuencia de la diabetes, esto no parecería costo-efectivo. Una reciente investigación finlandesa halló que los fumadores de sexo masculino con los niveles más altos de insulina en la sangre después del ayuno tienen el doble de riesgo de desarrollar tumores pancreáticos; de una muestra de veintinueve mil hombres mayores de cincuenta, los investigadores hallaron ciento sesenta y nueve casos de cáncer de páncreas que aparecieron luego del quinto año de seguimiento.

Sin duda, el mayor factor de riesgo es el tabaquismo: fumar cigarrillos causa casi uno de cada tres casos de cáncer de páncreas, de los treinta y dos mil norteamericanos que anualmente lo padecerán y en su gran mayoría morirán de dicho tumor, según la Asociación Americana de Cáncer.

El pronóstico es usualmente malo, pues este es un tumor maligno de crecimiento silencioso, que sólo se viene a diagnosticar en sus etapas tardías -los índices de supervivencia a cinco años van del 4% al 15%, dependiendo de qué tanto se haya diseminado la enfermedad para el momento del diagnóstico. Es relativamente común pues es el cuarto tipo de cáncer que más muertes causa en los Estados Unidos.

Los síntomas más comunes son la pérdida de peso, dolor abdominal, pérdida del apetito, ictericia, náuseas y vómitos, astenia, cansancio, diarrea, dispepsia, dolor lumbar, anemia, depresión, entre otros. El prurito puede ser un síntoma importante y desesperante, como en el caso que presentamos.
Herencia

El cáncer de páncreas es fundamentalmente una enfermedad de mutaciones tanto heredadas como adquiridas de los genes relacionados con el cáncer. Los genes –en este caso son:

* Genes supresores de tumors (p16/CDKN2A, TP53 and SMAD4)
* Oncogenes (KRAS, BRAF, AKT2, MYB, and AIB1)
* Genes de mantenimiento del genoma y otros genes relacionados con la anemia de Fanconi

Las mutaciones en el codón 12 del oncogene K-ras se observan entre el 70% y 100% de los casos. La inactivación de genes supresores tumorales en P16 del cromosoma 9, P53 del cromosoma 17 y DCP4 del cromosoma 18 se encuentran en el 95%, 50 a 70% y 50% de los cánceres pancreáticos respectivamente.

Todos los métodos imagenológicos (vías digestivas altas, TAC abdominal, ecografía abdominal transcutánea, la colangiografía trans-hepática percutánea (PTCA), la Colangiopancreatografía por resonancia magnética (MRCP) y la ultrasonografía endoscópica o EUS) se han utilizado en el proceso diagnóstico. Este último y el TAC con contraste, de última tecnología (espiral de doble fase) son los preferidos, pero depende mucho de la institución. La citología por aguja fina o la biopsia son también útiles para tratar de clasificar el paciente y pensar en la posibilidad de una resección amplia tipo Whipple. Los marcadores tumorales como el CA 19-9 y el CEA se reservan para monitorear los pacientes en el postoperatorio.

Tratamiento

En el momento del diagnóstico, únicamente el 20% de los tumores pancreáticos malignos se pueden extirpar por medio de una cirugía y el procedimiento estándar que se utiliza se llama pancreaticoduodenectomía (procedimiento de Whipple). Esta cirugía para cáncer pancreático se debe hacer en centros médicos que realicen este procedimiento con frecuencia -al menos nueve resecciones pancreáticas por año- pues tienen mayor éxito con este procedimiento. La supervivencia a largo plazo después de esta cirugía radical es de un 10 a 18%.

Cuando un tumor se encuentra limitado al área del páncreas pero no se puede extirpar, se recomienda una combinación de radioterapia y quimioterapia. La quimioterapia se utiliza usualmente sola cuando el tumor ha hecho metástasis, como por ejemplo al hígado. La quimioterapia estándar es con gemcitabina, que genera una mejoría clínica en un 25% de los pacientes, pero se usan otros como el 5-FU, de uso común en tumores sólidos. En estos casos la supervivencia promedio es inferior a un año.

Los que presentan obstrucción biliar –y a quienes no se les puede extirpar el tumor totalmente- necesitan la resolución de dicha obstrucción con cirugía derivativa o la colocación de un stent biliar (similar a los que se colocan en las coronarias), durante una colangiopancreatografía retrógada endoscópica (CPRE). La colocación de estos stents endoscópicos como tratamiento paliativo, a menudo se complica con la obstrucción del stent que posteriormente produce ictericia y/o colangitis. Esta puede estar causada por infección microbiológica y estasis biliar. Aunque se han utilizado antibióticos y coleréticos -como el ácido ursodesoxicólico- de acuerdo a una revisión del grupo Cochrane- no se puede recomendar sistemáticamente este tratamiento para prevenir la obstrucción de los stents biliares en pacientes con estenosis maligna del tracto biliar con base a los ensayos clínicos aleatorios existentes. El manejo del prurito por colestasis incluye la lubricación de la piel, evitar baños calientes, utilizar procedimientos derivativos quirúrgicos o la colocación endoscópica de stents, y el manejo médico se han usado las resinas –como la colestiramina y el colestipol- el ácido ursodeoxicólico, la rifampicina y los inhibidores de opioides –como la naltrexona- ya que se considera que en la etiología del prurito –además del incremento de las sales biliares- juegan un papel los opioides endógenos. El prurito intenso puede incluso ser una indicación de trasplante hepático. El manejo del dolor y de otros síntomas es una parte importante del tratamiento de un cáncer pancreático avanzado. Un hogar para pacientes terminales –o un grupo de apoyo- pueden ser muy útiles. Algunos pacientes con cáncer pancreático que se puede resecar, se curan, sin embargo las tasas de curación son inferiores al 50 %.

Chari S, Leibson C, Rabe K et al. Pancreatic cancer secondary to diabetes in patients older than fifty. Gastroenterology 2005; 129(2):504-511
Ácido ursodesoxicólico y/o antibióticos para la prevención de la oclusión del stent biliar Revisión Cochrane, Biblioteca Cochrane Plus, número 4, 2005. Oxford.
Ghaneh P, Sultana A, Shore S, Stocken D, Neoptolemos J. The case for adjuvant chemotherapy in pancreatic cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2006 Apr;20(2):383-401.
Garofalo M, Flannery T, Regine W. The case for adjuvant chemoradiation for pancreatic cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2006 Apr;20(2):403-16.
Lowenfels AB, Maisonneuve P. Epidemiology and risk factors for pancreatic cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2006 Apr;20(2):197-209.
Michl P, Pauls S, Gress TM. Evidence-based diagnosis and staging of pancreatic cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2006 Apr;20(2):227-51
Maitra A, Kern SE, Hruban RH. Molecular pathogenesis of pancreatic cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2006 Apr;20(2):211-226.
Stolzenberg-Solomon R. High insulin levels and pancreatic cancer, a positive correlation. JAMA 2005; Dec.14
Erickson RA. Pancreatic cancer. www.emedicine.com