Diez años más tarde, 50 millones de pacientes en el mundo habían sido tratados con el Largactil.
Además de Laborit, cuyo trabajo era el de mejorar la potencia de los agentes anestésicos y de Deniker, Curvoisier; Delay y Paraire por separado estudiaron su uso en psicosis; resultó tan efectivo, particularmente en el tratamiento de la manía y de la excitación psicomotora, que finalmente estas fueron las indicaciones primordiales para el Largactil. Los cocteles anestésicos que incluían drogas como la clorpromazina y el Fentanyl entre otras, se empezaron a ensayar por su poder sedante y analgésico.
Investigando los efectos analgésicos de las propiofenonas, el belga Paul Janssen produjo una butirofenona que resultó de añadir un grupo metileno a una propiofenona, y de allì salió el Haloperidol, sustancia con actividad neuroléptica prácticamente pura.
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Otras fenotiazinas han sido utilizadas para el insomnio, como antieméticos, antialèrgicos, en medicamentos para la tos, y de allí se han derivado los agentes procinèticos antidopaminèrgicos como la metoclopramida, muy usadas como antieméticos, en el manejo de la dispepsia no ulcerosa y en el síndrome de intestino irritable. Nuevos antipsicòticos han sido la olanzapina, clozapina, queitapina y risperidona
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La depresión ha sido descrita en viejos libros como la Biblia, que muestra una depresión clásica en la historia del rey Saúl, o el suicidio de Ajax narrado en La Ilìada.
Hipócrates, Celso, Galeno y Areteo entre otros hablaron de este cambio en el estado de ánimo, y el primero acuñó los términos de manía y de melancolía. Así como las feniotiazinas provinieron de los colorantes de anilina, los inhibidores de la MAO se originaron en un derivado de la isoniazida.
La molécula antidepresiva de los tricìclicos –el iminodibenzilo- venía de Thiele y Holzinger a finales del XIX. Cuarenta derivados que tenían propiedades antihistamínicas, sedantes, analgésicos y antiparkinsonianos fueron sintetizados por Häflinger y Schindler, uno de ellos la imipramina (Tofranil), molécula fenotiazìnica modificada.
Quien comprobó su utilidad como antidepresivo, pues era más bien un pobre antipsicòtico, fue Kuhn; fue él quien demostró por medio de estudios clínicos que los pacientes con depresión endógena caracterizados por su inactividad, pero en cambio los deprimidos ansiosos y agitados empeoraban con este compuesto; de allí se derivaron otros conocidos agentes tricìclicos entre los cuales queremos destacar a la amitriptilina (muy utilizado hoy para el dolor neuropático).
Conocimiento de los neurotransmisores y de sus receptores en el sistema nervioso
El mejor conocimiento de los neurotransmisores y de sus receptores en el sistema nervioso, y de las concentraciones de estos en líquido cefalorraquídeo u orina por ejemplo, dio lugar a la aparición de un nuevo grupo de inhibidores de la recaptaciòn de la serotonina (SSRI), amina biogénica que como sabemos es necesaria para mantener un buen estado de ánimo, mientras que la ingestión de drogas alucinógenas produce un lavado del cerebro con un aumento súbito y masivo de la concentración de dopamina.
Basado en las investigaciones de Arvid Carlsson, el bioquímico Ray Fuller sintetizó en 1972 la fluoxetina, que quince años más tarde se lanzaría con éxito rotundo.
La marca original de la fluoxetina se popularizó tanto (se calcula que 40 millones de pacientes reciben tratamiento con esta droga), que recientemente apareció un libro que defiende las posturas filosóficas de Platón para afrontar las penas de la vida en vez de la frecuente utilización del mencionado antidepresivo.
Otros SSRI han aparecido después, como sertralina, paroxetina, fluvoxamina, al igual que otros tipos de antidepresivos con más efecto sedante como la trazodona o que además bloquean la norepinefrina como la venlafaxina.
El manejo inicial de los casos de depresión leve a moderada ha caído dentro del campo de la medicina general. Otras entidades otrora de control insatisfactorio como el TOC, el GAD, los trastornos relacionados con la ingesta de alimentos por ejemplo, se pueden tratar de una manera más eficaz con estos nuevos compuestos.
Sin embargo algunos autores están en contra de los medicamentos psicotrópicos y dicen que la humanidad estaría mejor sin ellos.
Hitos en psiquiatría biológica
1869. Lanzamiento del hidrato de cloral para el tratamiento de la manía y de la melancolía; también como agente hipnótico y sedante.
1875. Freud propone que se use la cocaína como psicofármaco.
1882. Se introduce el paraldehìdo.
1892. Kraepelin inicia investigaciones en sujetos sanos con drogas como la morfina, alcohol, éter y paraldehido.
1903. Salen al mercado los barbitúricos: aparece el barbital, primer barbiturato, como agente hipnótico-sedante, seguido del fenobarbital, al que por casualidad se le encontró después su efecto antiepiléptico (1912) y el secobarbital, o Seconal, usado como hipnótico de acción rápida y en premedicación anestésica (1934).
1917. Julius Wagner-Jauregg, un experto en bocio endémico utiliza la piroterapia (inyección de plasmodios) para unos casos de psicosis por sífilis, por lo que recibió el premio Nóbel diez años más tarde.
1922. Se produce coma inducido por barbitúricos.
1927. Dos años después del descubrimiento de la insulina, Manfred Sakel la utiliza en el tratamiento de los esquizofrénicos, generando choques hipoglicèmicos.
1931. La reserpina, alcaloide de una planta utilizada folclóricamente en la India antigua, se introduce en occidente por Sen y Bose.
1934. Ladislas von Meduna produce convulsiones inducidas por el pentilenetetrazol.
1937. Antonio Caetano (De Abreu Freire) Egas-Monis, un neurocirujano, político y diplomático portugués, introdujo la leucotomía prefrontal para el tratamiento de enfermedades psiquiàtricas. Aunque a este discípulo de Cajal se debe el método de la arteriografía cerebral, se le dio en 1949 el Premio Nóbel por la psicocirugìa, procedimiento que cayó en desuso por sus catastróficos efectos sobre el psiquismo.
1938. La terapia electroconvulsiva, aún utilizada en depresión severa, se introduce en medicina por por los italianos Ugo Cerletti y Lucio Bini.
1943. La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) es sintetizada por Albert Hofmann.
1949. El psiquiatra australiano John Cade describió el tratamiento de la excitación maníaca con Eskalith, marca del carbonato de litio. Inicialmente había observado en animales que el Litio los aletargaba.
1952. Se lanza la clorpromazina. Dos años antes Charpentier la había sintetizado con el fin de conseguir un histaminèrgico que sirviera como potenciador anestésico. El cirujano francés Laborit mostró que producía una hibernación artificial. Pero su verdadero (y actual uso) en agitación y psicosis se debe a los grupos de Paraire y Sigwald, Delay y Deniker, Lehmann y Hanrahan. La clorpromazina -análogo de la prometazina antihistamínica- se presentó entonces como un agente antipsicótico. Le siguieron la perfenazina (1957), la trifluoperazina (1957), la metotrimeprazina (1957), la tioridazina (1958), la flufenazina (1959), la periciazina (1964) y la pipotiazina (1973).
1953. Nathan Kline confirma que la reserpina (Serpasol) puede utilizarse en el tratamiento de la esquizofrenia. Este mismo investigador fue uno de los primeros en informar en 1958 la utilidad de los IMAO en el tratamiento de la depresión. Sobre estos IMAO se comunicó que los pacientes tuberculosos tratados con el agente antituberculoso iproniazida – primer inhibidor de la MAO- experimentaban una gran sensación de bienestar. Como consecuencia se propuso su aplicación en psiquiatría y se informó (1957) de su buena actividad antidepresiva. En 1959 aparece la fenelzina, inhibidor de la MAO-A irreversible, como antidepresor; le siguió la tranilcipromina (1960). La popularidad de los inhibidores de la MAO decayó a principios de los años 1960 por sus importantes interacciones adversas con otros medicamentos y algunos alimentos.
1954. Berger descubre el meprobamato.
1955. Thomas Kuhn encuentra que la imipramina sirve para la depresión, mas no para la agitación. Este es un análogo estructural del antipsicótico promazina. Le siguieron la amitriptilina (1961), la trimipramina (1961), la desipramina (1962), la nortriptilina (1963), la carbamazepina (1963), la doxepina (1964), la clomipramina (1969), la dosulepina (1969), la butriptilina (1974), la amineptina (1976) y la amoxapina (1980).
1955. La casa Ciba-Geigy introdujo el metifenidato (Ritalina) paradiversos trastornos mentales, pero sólo hasta 1967 queda con su indicación actual, para el trastorno hipercinético y de déficit de atención (ADHD).
1957. Se señala la función de la serotonina como neurotransmisor. Los antidepresivos tricíclicos que bloquean la recaptación de noradrenalina y serotonina (5-HT) en las neuronas se convirtieron en los fármacos de primera elección para el tratamiento de las enfermedades depresivas a principios de los años 1960.
1959. Paul Janssen, quien luego tuvo su propio laboratorio farmacéutico, sintetizó el haloperidol, una butirofenona usada como agente antipsicótico. Le siguen el droperidol (1963) y el benperidol (1966). Este mismo año se observa la deficiencia de dopamina en el estriado de pacientes fallecidos con parkinsonismo o síntomas acinéticos e hipertónicos.
1960. Richard Sternbach, de Laboratorios Roche, inaugura la era de las benzodiazepinas al descubrir el clordiazepòxido (Librium) para el tratamiento de la ansiedad y trastornos afines, cinco años después de que se sintetizaran las primeras benzodiacepinas. Le siguieron más de veinte de estas moléculas, entre ellas el diazepam (1961), el clorazepato (1967), el lorazepam (1971), el bromazepam (1974), el clobazam (1975), el alprazolam (1983) y el metaclazepam (1987).Las benzodiacepinas han sido a menudo los fármacos de elección cuando se ha necesitado un efecto ansiolítico, sedante o hipnótico. En 1964 se introduce el diazepam parenterañ como fármaco antiepiléptico; le siguen en esta indicación el lorazepam inyectable (1971), el clonazepam (usado por vía oral) y el clobazam.
1962. Se postula la hipótesis de la dopamina en la esquizofrenia.Se selecciona el receptor D2 de la dopamina como objetivo de los fármacos antipsicóticos.Aparece el zuclopentixol, primer tioxanteno, como agente antipsicótico. Le siguió el flupentixol en 1966.
1970. Los anticonvulsivantes carbamazepina y ácido valproico resultan útiles en el trastorno bipolar tipo I.
1971. Se introduce la sulpirida, primera benzamida sustituida, como agente antipsicótico. Le siguieron la amisulprida (1986), la levosulpirida (1987) y la remoxiprida (1990). Se demuestra la eficacia de la levodopa en la enfermedad de Parkinson.
1972. Ray Fuller, basado en investigaciones previas de Arvid Carlsson, sintetiza la fluoxetina. Aparece la clozapina, neuroléptico con poca propensión a producir síntomas extrapiramidales. Aparece la combinación de levodopa más carbidopa, inhibidor de la dopa-descarboxilasa. Le siguió la levodopa más benserazida (1973).
1973. Nóbel por el estudio del comportamiento animal, hecho por los austriacos K. Ritter von Frisch y Konrad Lorenz, además del holandés Nikolaas Timbergen.
1982. Se demostró que la gravedad de los síntomas extrapiramidales de los neurolépticos convencionales se reducía con la coadministración de un antagonista de los receptores 5-HT2. El siguiente paso lógico fue el desarrollo de fármacos con las propiedades antagonistas de los receptores D2 y 5-HT2, que condujo a la aparición de la risperidona en 1993. Aparece también la zotepina, dibenzotiepina tricíclica.
1986. El ansiolítico no benzodiacepìnico Buspirona – una azapirona relacionada con el receptor serotoninérgico 5-HT1A- es aprobado por la FDA. Se introduce el carbonato de litio para el tratamiento de la manía y dieciocho años más tarde se comunica su actividad estabilizadora del ánimo.
1987. Aparece la fluvoxamina, un inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina (ISRS) para el tratamiento de la depresión. Le siguieron la fluoxetina, el citalopram (1989), la sertralina (1990) y la paroxetina (1991).
1989 Se comercializa el acamprosato, un agente GABAérgico, para el tratamiento del síndrome de abstinencia en el alcoholismo.
1991. Aparece la toloxatona, un inhibidor reversible selectivo de la MAO-A, en el tratamiento de la depresión. Le siguió la moclobemida (1990). Los inhibidores reversibles selectivos de la MAO-A presentan menos efectos sistémicos y un menor riesgo de interacciones farmacológicas y dietéticas que los inhibidores irreversibles de la MAO. Aparece el modafinilo para el tratamiento de la narcolepsia.
1992 Aparece la mirtazapina, un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina, en el tratamiento de la depresión. Aparece la nefazodona, antagonista serotoninérgico (5-HT2) e inhibidor de la recaptación de la serotonina, en el tratamiento de la depresión. Luego viene la venlafaxina, un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina y serotonina.
Aparece la risperidona, un antagonista dopaminérgico (D2) y serotoninérgico (5-HT2), para el tratamiento de la esquizofrenia. Le siguieron el sertindol (1996) y la olanzapina
1997 Se comercializa la amfebutamona (bupropión) la primera medicación por prescripción sin nicotina para el abandono del hábito tabáquico.
1998 Aparece la reboxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina, para el tratamiento de la depresión.
1999. Se comercializa el zaleplon, un agente hipnótico, sedativo, no benzodiacepínico, para el tratamiento del insomnio. Del mismo grupo son el zolpidem y la zopiclona. Pertenece a la categoría de medicamentos controlados.
2000. La industria se concentra en investigar drogas contra Alzheimer, Parkinson y anticuerpos monoclonales contra ciertas enfermedades neurológicas comunes.
