Alfredo Jacome Roca, MD
Academia Nacional de Medicina
Terminales nerviosas
Las terminales nerviosas liberan en el espacio sináptico unas sustancias generalmente aminadas, que se forman a partir de substratos y por la acción de unas enzimas que se activan debido a los cambios generados por el transporte nervioso de electrones.
Estas sustancias son las responsables de la transmisión sináptica de mensajes interneuronales y han recibido diferentes nombres: autacoides (auto-remedios), hormonas locales, y más recientemente neurotransmisores.
Entre los más conocidos están la acetil-colina, epinefrina, norepinefrina y dopamina, histamina y serotonina, endorfinas, neuropèptidos y algunos más. El conocimiento de este novedoso campo empezó a ampliarse en el siglo XIX, con el aislamiento de los diferentes alcaloides contenidos en las plantas con efectos farmacológicos.
La nueva biología molecular estudia estos fenómenos, al igual que otros muchos como los del sistema inmunológico, observándose una relación estrecha entre este y otros como el endocrino y el neurológico.
Precisamente una parte de este último, el así llamado sistema nervioso autónomo o neurovegetativo:
Funciona basándose en neurotransmisores. En general podríamos decir que el parasimpático o vagal (ya que el neumogástrico o X par craneal regula buena parte de este sistema, controlando vísceras que contienen músculo liso o el miocardio), funciona basándose en la acetil-colina, por lo que se denomina “sistema colinèrgico”, inhibidor, para el descanso o la huída.
Por otro lado el simpático funciona con aminas presoras del tipo norepinefrina, epinefrina y dopamina, denominado “sistema adrenèrgico”, excitador, para el estado de alerta y para la lucha; lleva el nombre de adrenèrgico pues uno de los sitios más importantes donde se producen es la medula adrenal; la primera epinefrina usada en terapéutica se llamaba comercialmente “Adrenalina”, y esta marca se popularizó tanto que se usan indistintamente los términos adrenalina o epinefrina.
Fibras simpáticas que controlan las glándulas sudoríparas por otro lado, funcionan con acetil-colina y no con norepinefrina.
La neurona pre-ganglionar siempre funciona con el primer neurotransmisor, tanto para el sistema simpático como para el parasimpático. Igual ocurre con el control de los músculos voluntarios. Quiero citar algunos nombres de pioneros del concepto neurohumoral y del sistema neurovegetativo: Lewandowski, Langley, Elliott, Dixon, Hunt, Loewi (al que mencionamos mas adelante).
Se fueron encontrando entonces sustancias que tenían actividad colinèrgica (colinomimèticos) o anticolinèrgica (atropìnicos), adrenèrgica (simpático- miméticos) o antiadrenèrgicos (simpático-líticos); posteriormente se desarrollaron los conceptos de antagonistas y bloqueadores, o de moduladores, de los receptores de membrana o intracitosólicos, que se basaron en estudios pioneros de investigadores como Alquist o Black. Buena parte de las drogas que se utilizan actualmente en terapéutica pertenecen a estos grupos, o son inhibidores enzimáticos, así que la fisiología y la farmacología mejoraron notoriamente con el conocimiento de la bioquímica.
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El desarrollo de las ciencias neurológicas se fue logrando al tiempo que se conocía el metabolismo y función de los neurotransmisores:
Que intervienen en las enfermedades psicosomáticas y han influido en la creciente importancia de la psiquiatría biológica.
Muchos investigadores lograron sus premios Nóbel en este campo del conocimiento (ver Tabla), contribuyendo a un mejor conocimiento de la neurona, de su estructura histológica y de su fisiología, que incluyó el estudio del oído interno, de la visión y de los otros órganos sensoriales.
Entre los primeros científicos en obtener esta presea estuvo Henry Dale, británico que trabajó en universidades y en los Laboratorios Wellcome, y que estudió el cornezuelo de centeno, descubrió la histamina y la acetilcolina; otro colega, el alemán Otto Loewi en un elegante experimento pudo retardar la frecuencia cardiaca de las ranas por medio de estímulos nerviosos, logrando el mismo efecto bradicardizante al extraer líquido intersticial que le inyectó a una segunda rana.
El neurotransmisor que allí había era la acetilcolina de Dale, lo que lo llevó a un cuidadoso estudio de la transmisión química de los impulsos nerviosos que se hace cuando la distancia sináptica entre la terminal de la primera neurona y las dendritas de la segunda es grande, pues cuando es corta, el estímulo interneuronal es simplemente eléctrico.
Un oftalmólogo, el suizo Walter Hess, fue otro de los galardonados en Estocolmo, que a punta de estimular eléctricamente a los animales de experimentación, logró ubicar los centros nerviosos del sistema neurovegetativo, responsable de los comportamientos automáticos; base del cerebro, bulbo raquídeo e hipotálamo fueron los sitios anatómicos en que localizó dichos centros.
La historia de los antiepilépticos se inició con la información –en 1857- de la eficacia antiepiléptica del bromuro:
Que por cincuenta años fue el tratamiento principal para la epilepsia, hasta que lo sustituyó el fenobarbital. Luego se intentó buscar un derivado no sedante que inhibiera las convulsiones por electroshock en animales de experimentación, lo que dio lugar a la fenitonìa (difenilhidantoinato sódico), descubierto por Blitz en 1908 pero introducido en la práctica como anticonvulsivante por Merritt en 1938; dos años después Tracey Putnam da a conocer su experiencia con la fenitoìna, como un tratamiento antiepiléptico. El descubrimiento de otros neurotransmisores como el GABA (ácido gamma-aminobutírico) dio lugar a la aparición de nuevos y modernos antiepilépticos que permiten un mejor manejo de los diversos trastornos convulsivos, que en casos refractarios requieren manejo de polifarmacia. En 1963 se introduce la carbamazepina como antiepiléptico con amplio espectro de actividad.
Le siguió la oxcarbazepina (1990). El NIH estableció en 1975 el Programa para el Desarrollo de Anticonvulsivos para hallar fármacos anticonvulsivos más eficaces y más seguros, pero no se comercializó ninguno nuevo hasta la aparición en 1985 de la progabida, un agonista GABA. (Este ácido es segregado por las células gabaérgicas de la médula espinal –o interneuronas- y también por células del cerebelo, ganglios basales y corteza y su secreción produce inhibición de las convulsiones).
Al año siguiente se introduce el valproato sódico, que mejora la liberación de GABA y en 1988 la vigabatrina, un inhibidor reversible de la transaminasa del GABA (enzima implicada en su catabolismo) como fármaco antiepiléptico.Tres años después se comercializa la lamotrigina, un inhibidor de la liberación de ácido glutámico, como tratamiento coadyuvante antiepiléptico.
En 1993 aparece la gabapentina, un análogo del GABA, para el tratamiento de la epilepsia. Unos años después se comercializa la tiagabina, un inhibidor de la recaptación de GABA, como tratamiento coadyuvante en las convulsiones parciales epilépticas.
En 1975 se descubren déficit colinérgicos significativos en pacientes fallecidos de enfermedad de Alzheimer.
Veinte años después comenzaron los ensayos clínicos a gran escala con inhibidores de la acetilcolinesterasa.
En 1996 se comercializó la tacrina, el primer inhibidor de la acetilcolinesterasa y primer fármaco para tratar específicamente los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, que fue ventajosamente sustituído por la galantamina (1994), el donepezilo (1996) y la rivastigmina. Aparecen drogas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, como la dopa, la carbidopa, el antiviral amantadina y la selegilina, inhibidor selectivo de la MAO-B.
También la bromocriptina, agonista de los receptores de la dopamina, como terapia antiparkinsoniana y para la supresión de la lactación puerperal; le siguió la cabergolina (1993), la quinagolida y la tergurida.
Se comercializa el sumatriptán, el primer agonista del receptor 5-HT1 en el mercado, para el tratamiento de la migraña. Le siguieron el zolmitriptán (1997), el naratriptán y el rizatriptán. Aparece el interferón beta 1b, el primer tratamiento para la esclerosis múltiple.
En 1999 aparece el acetato de glatiramer, un copolímero sintético, como primer fármaco no esteroideo, no interferón, para disminuir la frecuencia de los ataques en pacientes con esclerosis múltiple en remisión con recaídas. También el riluzol, un inhibidor de la liberación de ácido glutámico, para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica.
